魏軍水，孫 鑫，徐金標(biāo)，陳逸達(dá)

(臺(tái)州市第一人民醫(yī)院 口腔科，浙江 臺(tái)州 318020)

口腔頜面部惡性腫瘤(oral and maxillofacial malignant tumor,OMMT)是指發(fā)生于口腔、頜面部惡性腫瘤的統(tǒng)稱，占全身腫瘤發(fā)生的6%～10%，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增高趨勢(shì)[1]。目前對(duì)于其發(fā)生機(jī)制尚不明確，但由于其臨床預(yù)后較差，常影響面部外觀及正常呼吸、吞咽等功能，因此如何安全地控制腫瘤進(jìn)展是目前的研究重點(diǎn)[2]。近年來(lái)，西妥昔單抗(Cetuximab)作為一種可特異性結(jié)合細(xì)胞表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的分子靶向藥物，已在多項(xiàng)臨床研究中體現(xiàn)出較好的腫瘤定向殺傷作用[3]。本研究擬探討Cetuximab聯(lián)合局部放療在OMMT治療中的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月—2018年12月在臺(tái)州市第一人民醫(yī)院口腔科接受治療的OMMT患者62例，入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)CT掃描影像結(jié)果、病史分析及臨床體征、組織病理學(xué)改變證實(shí)為OMMT；②組織免疫組化提示存在EGFR表達(dá)陽(yáng)性；③患者無(wú)局部感染癥狀、心肺功能障礙及高血壓、糖尿病等慢性病史；④未接受放、化療治療者。剔除患者一般情況較差、自身免疫功能受損或存在凝血功能障礙者，近3個(gè)月內(nèi)接受腫瘤治療者，存在類似藥物過(guò)敏史者，預(yù)計(jì)生存期小于3個(gè)月者。根據(jù)腫瘤位置及病情嚴(yán)重程度分為觀察組和對(duì)照組。其中觀察組37例，男22例、女15例，年齡24～77歲、平均(49.8±11.3)歲，入院前腫瘤平均體積為(7.14±3.51)cm3，唾液中腫瘤標(biāo)志物CEA水平平均為(70.41±21.28)ng/mL；對(duì)照組25例，男14例、女11例，年齡26～72歲、平均(43.1±17.6)歲，腫瘤平均體積為(8.36±4.27)cm3，唾液中CEA平均水平為(86.17±29.35)ng/mL。2組患者以上資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究?jī)?nèi)容經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并通過(guò)(HT20152846)，所有患者及其家屬均對(duì)治療方案詳細(xì)了解并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療 觀察組采用西妥昔單抗聯(lián)合定位放療對(duì)腫瘤進(jìn)行處理：在放療前1周靜脈滴注西妥昔單抗(德國(guó)默克公司，批準(zhǔn)文號(hào)：S20171039，規(guī)格20 mL/瓶)，起始負(fù)荷劑量為400 mg/m2，隨后每周輸注1次，維持劑量為250 mg/m2，持續(xù)治療7周。在西妥昔單抗治療開(kāi)始后1周接受放療(直線加速器，瑞典醫(yī)科達(dá)公司，型號(hào)：Versa-HD)，放射源距離腫瘤100 cm處進(jìn)行局部外照射，X射線劑量值為6 MV，吸收劑量率值為442.89 Gy/min，每次照射劑量為1.5 Gy，照射頻率為5次/周，照射總劑量為50 Gy[4]。對(duì)照組患者僅采用單純局部放射治療方案對(duì)腫瘤靶區(qū)進(jìn)行處理，放療方案同觀察組。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 相關(guān)并發(fā)癥 觀察患者在治療期間(包括西妥昔單抗靜脈滴注階段和放療照射階段)出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)情況。

1.3.2 腫瘤標(biāo)志物CEA水平 收集患者治療前及治療后7、14、30、60、90d的唾液，在收集前2 h內(nèi)禁食水、清潔口腔。囑患者取坐位，張口在無(wú)刺激的情況下自然分泌唾液，無(wú)菌移液管吸取2～3 mL至清潔試管中，酶聯(lián)免疫法檢測(cè)唾液中癌胚抗原(CEA)水平[4]。CEA檢測(cè)試劑盒為上?？道剩吞?hào)規(guī)格：96T/Kit。

1.3.3 疼痛 采用痛覺(jué)可視化評(píng)分(visual analogue score,VAS)，監(jiān)測(cè)患者治療前及治療后60 d的疼痛等級(jí)水平[5]。臨床評(píng)定中以“0～2”為優(yōu)，“3～5”為良，“6～8”為可，“9～10”為差。通過(guò)疼痛等級(jí)，計(jì)算疼痛緩解率=緩解例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.4 腫瘤體積指標(biāo) CT觀測(cè)患者治療前及治療后60 d的腫瘤病灶，計(jì)算腫瘤體積V=πab2/6(a為腫瘤長(zhǎng)徑，b為短徑)，結(jié)合實(shí)體腫瘤治療臨床評(píng)定指南[6]進(jìn)行分析，并計(jì)算治療后腫瘤緩解率=(徹底緩解+部分改善)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，不同監(jiān)測(cè)時(shí)刻CEA水平比較采用One-way ANOVA分析；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 并發(fā)癥情況 治療過(guò)程中，觀察組有11例患者(29.7%)存在腹瀉；14例(37.8%)主訴為惡心、嘔吐等腹部不適體征；13例(35.1%)出現(xiàn)體溫升高現(xiàn)象，但體溫均未超過(guò)38.5℃；7例(18.9%)表現(xiàn)為白細(xì)胞減低等免疫抑制，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)。對(duì)照組患者不良反應(yīng)表現(xiàn)為惡心、嘔吐(15例)、輕度發(fā)熱(8例)和白細(xì)胞減低(6例)，僅1例患者出現(xiàn)腹瀉癥狀。2組間腹瀉情況比較差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.328，P=0.012)，其余不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 腫瘤標(biāo)志物CEA水平 治療前，2組患者CEA水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后14、30、60、90 d，觀察組CEA水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 治療前后患者唾液CEA 水平含量

2.3 疼痛情況 治療前， 2組VAS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后60 d，2組VAS評(píng)分均下降，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。治療后60 d，觀察組疼痛緩解總例數(shù)為26例，有效鎮(zhèn)痛率為70.3%；對(duì)照組中緩解9例，鎮(zhèn)痛率為36.0%，2組間鎮(zhèn)痛效果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.749，P=0.021)。

2.4 腫瘤體積改變 治療前，2組患者腫瘤體積差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后60 d，觀察組水平為(4.26±2.83)cm3，對(duì)照組為(6.78±1.32)cm3，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-1.271，P=0.022)。2組患者治療后60 d腫瘤體積水平分別與治療前比較，差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.193、-0.215，P=0.018、0.032)，見(jiàn)圖1。觀察組腫瘤緩解率(85.2%)高于對(duì)照組(56.0%)，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.536，P=0.021)。

表2 治療前后患者VAS評(píng)分(分)

注：* P<0.05。圖1 治療前及治療后60 d患者腫瘤體積變化情況

3 討論

OMMT作為一種口腔常見(jiàn)癌癥，每年新發(fā)病例數(shù)超過(guò)600 000人，約85%的病例表現(xiàn)為鱗狀細(xì)胞癌，5年生存率低于50%[7]。通常早期疾病可以選擇單一形式治療，而晚期階段則需多學(xué)科方法聯(lián)合處理。

本研究通過(guò)對(duì)OMMT患者采用Cetuximab聯(lián)合放療處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療下CEA降低程度較單純放療明顯。Cetuximab作為一種嵌合的人/鼠IgG1單克隆抗體，可特異性阻斷細(xì)胞外EGFR受體，通過(guò)表達(dá)細(xì)胞周期中p27kip抑制細(xì)胞增殖，增加Bax蛋白水平抑制bcl-2基因表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。2006年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)其為首個(gè)可應(yīng)用于臨床的分子靶向藥物。CEA是一種胚胎源性的癌抗原，其水平變化與腫瘤分化程度及復(fù)發(fā)狀態(tài)有顯著相關(guān)性，CEA對(duì)于OMMT的檢測(cè)特異度高[8]，對(duì)早期診斷和療效判定具有指導(dǎo)意義。本研究中CEA水平變化表明聯(lián)合方法可延緩腫瘤的局部進(jìn)展，這與Pefister等[9]研究結(jié)果相一致。本研究還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療后患者的疼痛等級(jí)水平較治療前和單純放療組均出現(xiàn)降低，揭示Cetuximab結(jié)合局部放射療法在改善患者生存質(zhì)量方面具有一定的臨床效果。同時(shí)，治療后85.2%的腫瘤病灶在臨床評(píng)定中可局部緩解，與Concu等[10]研究結(jié)果類似。

通過(guò)對(duì)治療中的不良反應(yīng)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在局部放療過(guò)程中主要為惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)反應(yīng)以及白細(xì)胞數(shù)量下降等免疫抑制癥狀；Cetuximab應(yīng)用后的特異性表現(xiàn)為腹瀉癥狀，給予止瀉藥物后癥狀可緩解，但對(duì)于發(fā)生機(jī)制目前仍不清楚，需行進(jìn)一步研究予以證實(shí)。雖然Cetuximab的臨床不良反應(yīng)還表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹、皮炎和黏膜炎等皮膚黏膜毒性反應(yīng)[11]，但本研究未觀測(cè)到類似癥狀。與眾多研究結(jié)果相一致的是治療過(guò)程中均無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)，表明患者對(duì)于Cetuximab的耐受程度及臨床應(yīng)用安全性相對(duì)較好。

綜上，Cetuximab聯(lián)合應(yīng)用放療在緩解OMMT患者疼痛癥狀，有效縮小腫瘤體積，延緩腫瘤病灶局部進(jìn)展趨勢(shì)，可為OMMT提供一種新的治療思路。