劉國(guó)文，李 炎

1.廣東省梅州市興寧鴻惠醫(yī)院新生兒科(梅州 514500)；2.廣東省梅州市人民醫(yī)院新生兒科(梅州 514031)

遺傳性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(Glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD)缺乏癥俗稱(chēng)蠶豆病，為臨床最常見(jiàn)的一種遺傳性紅細(xì)胞酶缺乏病。全球約有4億患病者，我國(guó)華南地區(qū)為本病高發(fā)區(qū)之一，我省發(fā)病率為5.8%～6.3%，我市發(fā)病率達(dá)10%左右[1]。G6PD缺乏癥是由于調(diào)控G6PD的基因發(fā)生突變，導(dǎo)致G6PD活性降低，紅細(xì)胞不能抵抗氧化損傷而遭受破壞，引起溶血性黃疸和貧血。新生兒期主要表現(xiàn)為高膽紅素血癥。若患兒病情較為嚴(yán)重，膽紅素可進(jìn)入新生兒大腦，進(jìn)而導(dǎo)致膽紅素腦病，對(duì)新生兒的生命安全造成威脅[2]。藍(lán)光治療具有傷害小、安全性高的優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)已成為本病臨床首選治療方式。但長(zhǎng)時(shí)間藍(lán)光治療可引起患兒發(fā)熱、皮膚過(guò)敏等不良反應(yīng)，影響其治療效果[3]。為探討循環(huán)式單面光療與間斷式單面光療對(duì)該病的臨床療效及安全性，本研究選取G6PD缺乏癥所致高膽紅素血癥的新生兒150例進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取2017年9月至2019年8月我院收治的采用《實(shí)用新生兒學(xué)》[4]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診的G6PD缺乏癥所致高膽紅素血癥的新生兒150例，按照隨機(jī)雙盲法分為循環(huán)組(75例)和間斷組(75例)。循環(huán)組男性患兒45例，女性患兒30例；胎齡38～41周，平均胎齡(39.58±1.23)周；日齡2～7 d，平均日齡(3.55±1.33)d；出生體質(zhì)量2.0～4.1 kg，平均體質(zhì)量(3.11±1.70)kg；黃疸出現(xiàn)時(shí)間為出生后2～4 d，平均時(shí)間(2.86±0.70)d。間斷組男性患兒46例，女性患兒29例；胎齡37～41周，平均胎齡(38.53±1.33)周；日齡2～7 d，平均日齡(3.56±1.32)d；出生體質(zhì)量2.3～4.0 kg，平均體質(zhì)量(3.08±1.44)kg；黃疸出現(xiàn)時(shí)間為出生后2～4 d，平均時(shí)間(2.76±0.49)d。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次住院；②未接受相關(guān)治療；③日齡≤7 d的足月兒；④血清總膽紅素(Serum total bilirubin，STB)≥光療標(biāo)準(zhǔn)[24 h內(nèi)，STB≥153.9 μmol/L；25～48 h，STB≥205.2 μmol/L；49～72 h，STB≥256.5 μmol/L；72 h后， STB≥290.7 μmol/L]；⑤G6PD與6-磷酸葡糖酸脫氫酶(6-phosphogluconate dehydrogenase，6PGD)比值<1(定量法測(cè)定紅細(xì)胞G6PD/6PGD比值)，診斷G6PD缺乏癥高膽紅素血癥；⑥患兒家屬知情同意且簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①新生兒 ABO、RH溶血癥；②合并有核黃疸表現(xiàn)；③合并有其他嚴(yán)重并發(fā)癥。兩組患兒一般臨床資料如日齡、性別、胎齡、體質(zhì)量等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

2 治療方法 兩組患兒均給予臨床常規(guī)治療和護(hù)理干預(yù)，并完成相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)。循環(huán)組患兒給予循環(huán)式單面藍(lán)光治療，藍(lán)光照射治療8 h，暫停8 h，持續(xù)治療72 h。間斷組患兒給予間斷式單面藍(lán)光治療，持續(xù)藍(lán)光照射治療16 h，暫停8 h，持續(xù)治療72 h。藍(lán)光照射參數(shù)：光療箱波長(zhǎng)為420～480 nm，藍(lán)色單面光療燈管(20 W)5～6支，燈管距患兒皮膚30～50 cm，光照強(qiáng)度60～140 μw/cm2。照射過(guò)程中盡量增加患兒皮膚暴露面積，但需用黑布遮蓋患兒雙眼。

3 觀察指標(biāo) 對(duì)比兩組患兒臨床療效；藍(lán)光治療0 h、24 h、72 h采血檢測(cè)患兒血清膽紅素水平，記錄黃疸消退時(shí)間、住院時(shí)間和不良反應(yīng)發(fā)生情況；在治療48 h后測(cè)定兩組患兒血紅蛋白(Hb)和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)；隨訪(fǎng)6個(gè)月，兩組患兒于治療后3 d、3個(gè)月及6個(gè)月實(shí)施聽(tīng)性腦干反應(yīng)(Auditory brainstem response，ABR)測(cè)試。

4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 藍(lán)光治療療效分為顯效、有效和無(wú)效。①顯效：患兒藍(lán)光治療后48 h內(nèi)皮膚黃染癥狀消失，STB≤153.9 μmol/L。②有效：治療后48 h內(nèi)皮膚黃染癥狀有所緩解，153.9 μmol/L205.2 μmol/L?？傆行?[(顯效+有效)/總例數(shù)]×100%。

結(jié) 果

1 兩組患兒臨床療效對(duì)比 見(jiàn)表1。經(jīng)不同藍(lán)光治療后，循環(huán)組患兒治療有效率為96.00%，間斷組患兒治療有效率為93.33%，對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

表1 兩組患兒臨床療效對(duì)比[例(%)]

2 兩組患兒治療0 h、24 h、72 h STB水平對(duì)比 見(jiàn)表2。兩組患兒經(jīng)治療后STB水平不斷降低，組內(nèi)不同時(shí)間段對(duì)比，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。組間24 h、72 h對(duì)比，循環(huán)組STB水平均低于間斷組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

表2 兩組患兒治療0 h、24 h、72 h STB水平對(duì)比(mg/L)

3 兩組患兒治療48 h后Hb和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)比 見(jiàn)表3。治療48 h后，循環(huán)組患兒Hb水平和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)均低于間斷組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

表3 兩組患兒治療48 h后Hb和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)比

4 兩組患兒不良反應(yīng)、黃疸消退時(shí)間及住院時(shí)間對(duì)比 見(jiàn)表4。循環(huán)組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率6.67%，低于間斷組的28.00%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。循環(huán)組患兒黃疸消退時(shí)間、住院時(shí)間均短于間斷組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組患兒不良反應(yīng)、黃疸消退時(shí)間及住院時(shí)間對(duì)比

5 兩組患兒ABR異常對(duì)比 見(jiàn)表5。治療后3 d和3個(gè)月循環(huán)組患兒ABR異常率低于間斷組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后6個(gè)月兩組患兒均不存在ABR異常。

表5 兩組患兒ABR異常對(duì)比[例(%)]

討 論

目前，新生兒高膽紅素血癥臨床治療主要以預(yù)防膽紅素腦病為目的，首選方式為光療[5]。陳繼昌等[6]研究表明，新生兒黃疸適當(dāng)接受陽(yáng)光照射，可降低STB水平。莊嚴(yán)等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在各種治療光源中425～475 nm處的藍(lán)光治療效果最好。因此，目前臨床對(duì)于該病的治療主要采用藍(lán)光照射治療。藍(lán)光照射治療的作用機(jī)制為：游離膽紅素經(jīng)光照治療后可轉(zhuǎn)化為三種化學(xué)物質(zhì)，即光氧化產(chǎn)物、結(jié)構(gòu)異構(gòu)體和構(gòu)型異構(gòu)體[8]。上述三種物質(zhì)中又以結(jié)構(gòu)異構(gòu)體的形成最為重要，該物質(zhì)又被稱(chēng)為光紅素，可經(jīng)過(guò)膽汁或尿液快速排出體外，且無(wú)需經(jīng)肝臟代謝轉(zhuǎn)化，為光療中降低STB的重要途徑[9]。Rashedy等[10]研究發(fā)現(xiàn)，光療效果受光照時(shí)間、光照強(qiáng)度等因素影響，且當(dāng)皮膚中游離膽紅素轉(zhuǎn)化到一定程度時(shí)可能導(dǎo)致患兒出現(xiàn)遺傳物質(zhì)損傷及脂質(zhì)過(guò)氧化等。在光療過(guò)程中，皮膚淺層膽紅素在光線(xiàn)作用下轉(zhuǎn)化為水溶性光紅素，而皮膚深層膽紅素則需通過(guò)循環(huán)運(yùn)送至皮膚淺層從而發(fā)生轉(zhuǎn)化[11-12]。因此，當(dāng)皮膚淺層膽紅素含量明顯降低時(shí)，則會(huì)導(dǎo)致膽紅素轉(zhuǎn)化速率降低。本研究結(jié)果表明，循環(huán)組與間斷組臨床療效對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，但循環(huán)組患兒光療后不良反應(yīng)發(fā)生率低于間斷組(P<0.05)。由此說(shuō)明，循環(huán)式單面光療在G6PD缺乏癥所致高膽紅素血癥患兒治療中具有更高的安全性。此結(jié)果與華旭丹[13]研究結(jié)果相反，其原因可能為本研究中采用單面藍(lán)光照射，所照射皮膚面積較常規(guī)持續(xù)性照射小。Can等[14]研究發(fā)現(xiàn)，光療治療時(shí)的發(fā)熱主要由光線(xiàn)中的廣譜紅外線(xiàn)產(chǎn)熱所引起，從而導(dǎo)致患兒機(jī)體溫度升高；皮疹則主要受患兒光過(guò)敏的影響。除此之外，藍(lán)光治療時(shí)可促進(jìn)患兒體內(nèi)核黃素的分解，但若長(zhǎng)時(shí)間照射藍(lán)光，可引起紅細(xì)胞谷胱甘肽還原酶活性降低，從而導(dǎo)致患兒溶血癥狀的出現(xiàn)。李崢等[15]研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性2～3 d藍(lán)光治療可導(dǎo)致患兒血清非脂化脂肪酸含量降低，其中還包含新生兒腦部發(fā)育的必需氨基酸，因此可能對(duì)新生兒神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育造成一定影響。本研究對(duì)光療后3 d、3個(gè)月及6個(gè)月ABR進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，治療后3 d和3個(gè)月循環(huán)組患兒ABR異常率低于間斷組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后6個(gè)月兩組患兒均不存在ABR異常。說(shuō)明循環(huán)式單面光療與間斷式單面光療在G6PD缺乏癥所致高膽紅素血癥患兒治療中均具有較高價(jià)值，而在治療后3 d和3個(gè)月循環(huán)組患兒ABR異常率低于間斷組，與上述研究相反，可能與單面藍(lán)光照射皮膚面積較少，所導(dǎo)致的血清非脂化脂肪酸降低影響較小有關(guān)。因此，在對(duì)G6PD缺乏癥所致高膽紅素血癥患兒光療中實(shí)施循環(huán)式單面光療可降低患兒上述不良反應(yīng)發(fā)生率，且對(duì)臨床療效無(wú)影響。

本研究結(jié)果顯示，治療48 h后循環(huán)組患兒Hb水平和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)均低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明藍(lán)光治療可能存在加重G6PD缺乏癥患兒所引起的溶血反應(yīng)。G6PD缺乏癥患兒體內(nèi)溶血的機(jī)制是：由于還原型輔酶Ⅱ生成量降低，無(wú)法維持生理需求的還原型谷胱甘肽(Reduced glutathione hormone，GSH)，在內(nèi)、外源性氧化應(yīng)激作用下，對(duì)紅細(xì)胞膜、Hb及其他酶可造成氧化損傷，Hb肽鏈的巰基與GSH間發(fā)生氧化反應(yīng)形成混合雙硫鍵，隨后裂解為亞單位，進(jìn)一步發(fā)生氧化、沉淀，形成Heinz小體，附著于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，破壞細(xì)胞膜完整性，促進(jìn)紅細(xì)胞膜磷脂氧化，導(dǎo)致紅細(xì)胞膜流動(dòng)性降低，減少紅細(xì)胞壽命，從而引起溶血反應(yīng)。藍(lán)光治療可能加重G6PD缺乏癥患兒溶血反應(yīng)的作用機(jī)制為：①藍(lán)光照射治療可降低紅細(xì)胞抗氧化能力。由于藍(lán)光波長(zhǎng)與核黃素峰值吸收波長(zhǎng)相同，因此藍(lán)光治療可引起膽紅素與核黃素同時(shí)分解，導(dǎo)致核黃素含量降低，抑制黃素腺嘌呤二核苷酸(Flavine-adenine dinucleotide，F(xiàn)AD)合成，引起紅細(xì)胞谷胱甘肽還原酶(Glutathione reductase，GR)活性下降，進(jìn)一步導(dǎo)致患兒抗氧化能力降低，加速患兒溶血的發(fā)生[16]。②患兒藍(lán)光治療后也可能激活機(jī)體氧自由基，造成體內(nèi)氧自由基代謝穩(wěn)態(tài)被破壞，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，引起更加嚴(yán)重的紅細(xì)胞破壞。

綜上所述，G6PD缺乏癥所致高膽紅素血癥患兒在臨床治療時(shí)給予循環(huán)式單面光療和間斷式單面光療的臨床效果相同，均可降低患兒STB，但循環(huán)式單面光療起效時(shí)間短，患兒黃疸消失耗時(shí)較短，不良反應(yīng)發(fā)生率較低。