趙有利，沈波，楊曉輝，張丹，張國(guó)英

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210014)

動(dòng)脈硬化性閉塞癥(Arteriosclerosis obliterans，ASO) 是一種常見的中老年血管疾病，多發(fā)生于肢體遠(yuǎn)端，尤其以下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥為主。膝下動(dòng)脈硬化閉塞性病變由于血管管腔狹窄變細(xì)甚或閉塞，對(duì)腔內(nèi)血管介入治療非常棘手，球囊擴(kuò)張、支架植入能有效改善暫時(shí)缺血、預(yù)防再堵及遠(yuǎn)期效果也有待于評(píng)估。ASO常伴有冠心病、高血壓、糖尿病、高脂血癥、腦梗塞、慢性腎病等，隨著人群老齡化和生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)不盡合理，其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，尤其糖尿病患者約占90%[1]。本病發(fā)病率、致死率均在周圍血管病的首位，因此，本課題組從中西醫(yī)結(jié)合入手以痰瘀毒論治ASO，臨床初步實(shí)驗(yàn)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月—2019年11月于我院脈管病科門診收治下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥(ASO)患者共60例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。其中治療組31例，對(duì)照組29例。治療組中男性23例，女性8例；年齡(68.48±8.92)歲；病程(15.23±6.45)年。對(duì)照組中男性23例，女性6例；年齡(68.67±8.57)歲；病程(15.24±6.57)年。兩組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)周圍血管病專業(yè)委員會(huì)2016年關(guān)于動(dòng)脈硬化閉塞癥診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)的修訂稿[2]。1)發(fā)病年齡一般在40歲以上；2)有慢性肢體動(dòng)脈缺血表現(xiàn)：怕冷、發(fā)涼、麻木、間歇性跛行、疼痛，皮膚蒼白、紫黯、營(yíng)養(yǎng)障礙、潰瘍或壞疽，肢體動(dòng)脈搏動(dòng)減弱或消失；3)常伴有高血壓病、冠心病、高脂血癥等疾?。?)彩色超聲多普勒、CT血管造影(CTA)、磁共振血管造影( MRA)、數(shù)字減影血管造影(DSA)、光電容積血流、踝/肱比(ABI)、經(jīng)皮氧分壓等檢查有肢體動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊形成、狹窄或閉塞。

中醫(yī)辨證屬于痰瘀阻絡(luò)證(痰毒瘀阻證)。證見：皮膚發(fā)涼干燥，肌肉萎縮，趾(指)痠脹疼痛加重，紫暗或色黑，下垂更甚，皮膚破潰，瘡口時(shí)流濃水，腐肉不鮮，痛如火灼，步履艱難，夜間痛甚，難以入寐，常抱膝而臥，重者腐爛蔓延五趾(指)相傳，趾節(jié)壞死，趺陽(yáng)脈搏動(dòng)消失；舌暗紅或有瘀斑，苔薄白，脈弦澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的ASO；2)年齡在40～85歲，且能夠配合并簽署知情同意書的患者；3)ABI<0.9；4)空腹血糖控制在8 mmol/L以內(nèi)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)任何一項(xiàng)；2)排除與此相關(guān)的疾病，如血栓閉塞性脈管炎、多發(fā)性大動(dòng)脈炎、雷諾綜合征、急性動(dòng)脈栓塞；3)體溫>39 ℃，血常規(guī)白細(xì)胞(WBC)指數(shù)異常明顯者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

1)患者依從性差者；2)糖尿病酸中毒等代謝紊亂及合并感染者；3)觀察期間病情持續(xù)惡化采取腔內(nèi)血管介入、截肢手術(shù)等治療者；4)妊娠、哺乳期婦女；5)合并有心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病、精神障礙、遺傳性疾病者。

1.6 治療方法

兩組均針對(duì)病因口服降壓、降糖，降脂、抗血小板等藥物進(jìn)行基礎(chǔ)治療，治療組口服自擬“丹青通脈飲”(黃芪30 g，丹參20 g，毛冬青20 g，水蛭9 g，地龍15 g，蜈蚣2 g，川牛膝30 g)每日2次，每次1袋(100 mL)，早晚飯后口服；對(duì)照組口服院內(nèi)制劑脈管炎片(人參、黃芪、紅花、乳香、沒(méi)藥)，規(guī)格：0.1 g×100片，每次0.8 g，每日2次。連服8周。

詳細(xì)記錄所有受試對(duì)象的臨床資料，包括：性別、年齡、身高、體質(zhì)量、病史、血壓、血尿糞常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、同型半胱氨酸(Hcy)、血液流變學(xué)、肝腎功能和血凝五項(xiàng)。以及局部及全身癥狀，間歇性跛行時(shí)間、距離，局部皮膚溫度、膚色，疼痛評(píng)分等，查ABI指數(shù)、血管B超、血管造影DSA、CTA、MRA等指標(biāo)并做好記錄。

1.7 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)周圍血管病專業(yè)委員會(huì)2016年制定動(dòng)脈硬化閉塞癥診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)修訂稿制定[2]。痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少率≥90%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，70% ≤證候積分減少率 <90%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，30% ≤證候積分減少率 <70%；無(wú)效：臨床癥狀、體征無(wú)明顯改善，甚或加重，證候積分減少率<30%。

ABI與跛行癥狀評(píng)分細(xì)則：步行速度以60～80步/min，分別能持續(xù)步行≥1 000 m、≥800 m、≥500 m、≥200 m、≥100 m、<100 m由低到高分記錄權(quán)重；間歇性跛行緩解時(shí)間分別以<1 min、≥1 min、≥2 min、≥3 min、≥4 min、≥5 min由低到高分記錄權(quán)重；ABI指數(shù)分別以≥1.0、≥0.8、≥0.6、≥0.4、≥0.2、<0.2由低到高分記錄權(quán)重。

參照尼莫地平法進(jìn)行計(jì)算。

證候積分減少率(%)=[(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分]×100%

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

結(jié)果顯示，治療組總有效率90.32%高于對(duì)照組總有效率72.41%，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，證明治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后ABI及中醫(yī)證候積分比較

結(jié)果顯示，治療組與對(duì)照組在治療前后ABI積分、中醫(yī)證候積分和總積分差異顯著(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后ABI及中醫(yī)中醫(yī)證候積分比較分)

2.3 兩組患者治療前后血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)的比較

治療組與對(duì)照組血液流變學(xué)指標(biāo)：血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度與血沉值隨時(shí)間變化均呈減低趨勢(shì)。治療組治療8周后與治療前相比可見：治療組血液流變學(xué)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化幅度均高于對(duì)照組各項(xiàng)指標(biāo),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)的比較

2.4 兩組患者治療前后Hcy、D-二聚體、TG、TC、HDL、LDL比較

兩組治療后比較,治療組Hcy、D-二聚體、TG、TC、 HDL、LDL明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后Hcy、D-二聚體及血脂四項(xiàng)的比較

2.5 不良反應(yīng)

兩組治療后肝、腎功能未見異常，脫疽創(chuàng)面采取拔毒生肌散并普朗特凝膠外用治療，治療組治療后血汞、尿汞各指標(biāo)均未見異常。

3 討論

ASO可歸屬“脫疽”“脈痹”范疇，臨床上分痰瘀阻絡(luò)、熱毒傷陰、脾腎陽(yáng)虛等證。中醫(yī)學(xué)以活血化瘀為主要治則。本次實(shí)驗(yàn)對(duì)照組應(yīng)用院內(nèi)制劑脈管炎片具有活血化瘀功效。其組方中人參、黃芪大補(bǔ)元?dú)?、托瘡生?當(dāng)歸補(bǔ)血和血，抗血小板、抗凝;紅花活血通絡(luò)，祛瘀止痛，改善微循環(huán)，調(diào)節(jié)血壓，抗炎;乳香、沒(méi)藥活血止痛、消腫祛瘀、降脂。全方具有活血化瘀、理氣止痛、通脈作用。該制劑在我院脈管病科自1999年運(yùn)用以來(lái)，治療ASO臨床療效可靠、無(wú)毒副作用,具有提高血管內(nèi)皮纖溶活性，抑制血栓形成和血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用。

臨床上僅以瘀立論治療ASO作用局限。奚九一教授提出ASO痰瘀發(fā)病學(xué)說(shuō)。認(rèn)為瘀血和痰濁是引起本病的兩大因素。針對(duì)ASO痰瘀阻絡(luò)證，本課題組提出以痰瘀毒論治。對(duì)此，治療組應(yīng)用自擬“丹青通脈飲”進(jìn)行對(duì)比研究，方中黃芪托毒排膿、補(bǔ)氣養(yǎng)血，氣行則血行為主藥；丹參一味功同四物，既能生血活血，又祛瘀生新。配伍地龍、水蛭增強(qiáng)破血祛瘀作用相須為用共為輔藥，毛冬青、蜈蚣化痰解毒、解痙止痛為佐藥，牛膝活血、引藥下行直達(dá)病所為佐使之藥。ASO虛為本，故重用黃芪，“主治癰疽，久敗瘡，排膿止痛……補(bǔ)虛”(《神農(nóng)本草經(jīng)》)。現(xiàn)代藥理證明黃芪能擴(kuò)張外周血管，降低血壓，降低血小板黏附力，減少血栓形成，還有降血脂作用。丹參能提高耐缺氧能力，促進(jìn)血流速度，能擴(kuò)張血管，降低血壓，改善血液流變性，降低血液黏度，抑制血小板聚集，對(duì)抗血小板形成，能調(diào)節(jié)血脂，抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成[3],其有效成分丹參酮ⅡA和絡(luò)合物丹參酮ⅡA 磺酸鈉等還可抑制多種原因?qū)е碌腣SMC增殖。牛膝對(duì)心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)以及在抗腫瘤、抗病毒、抗炎、鎮(zhèn)痛、骨質(zhì)疏松、糖尿病、神經(jīng)生長(zhǎng)等方面的均有積極影響[4]。毛冬青可祛痰濁,現(xiàn)代藥理分析毛冬青擴(kuò)血管作用與受體操縱性鈣通道，介導(dǎo)內(nèi)皮合成、釋放一氧化氮(NO)、拮抗血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、抑制內(nèi)鈣釋放和外鈣內(nèi)流有關(guān)，具有一定的內(nèi)皮依賴性。地龍的提取物有纖溶和抗凝作用[3]。蜈蚣搜風(fēng)解痙，具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能,王鑫國(guó)等[5]觀察蜈蚣水提物抗動(dòng)脈粥樣硬化作用,結(jié)果表明,蜈蚣可升高血清NO水平，降低內(nèi)皮素水并抑制平滑肌細(xì)胞分裂、增殖,從而起到抑制動(dòng)脈粥樣硬化的作用;陳少鵬等[6]研究表明蜈蚣纖溶酶具有抗血栓作用。水蛭水煎劑有較強(qiáng)抗凝血作用，能改善血液流變學(xué)，降血脂，消退動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，水蛭提取物——水蛭素具有明顯抑制血小板聚集的作用。故全方共奏化痰解毒、祛瘀通脈之功。

目前公認(rèn)ASO的高風(fēng)險(xiǎn)因素與高脂、高膽固醇血癥相關(guān)。HDL水平和ASO的形成呈負(fù)相關(guān)，LDL則促成ASO的形成。本實(shí)驗(yàn)血脂五項(xiàng)顯示：丹青通脈飲能夠使原有TG、TC、LDL值降低，HDL值升高說(shuō)明具有抗動(dòng)脈硬化的脂蛋白及保護(hù)因子在增加。血液流變學(xué)顯示：血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度與血沉值隨時(shí)間變化均呈減低趨勢(shì)。說(shuō)明丹青通脈飲能夠通過(guò)改善血液流變指標(biāo)水平。

同樣已經(jīng)被證實(shí)了的ASO的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素是同型半胱氨酸(Hcy)。2007版泛大西洋介入學(xué)會(huì)協(xié)議(TASCⅡ)特別指出Hcy和ASO的關(guān)系可能比冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(CAD)的關(guān)系更為密切。目前，在諸多ASO存在的風(fēng)險(xiǎn)因素中Hcy已成為血管性疾患的重要危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)指標(biāo)，參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展，也通過(guò)參與糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病從而促進(jìn)足潰瘍的發(fā)生和惡化[7-10]。本研究結(jié)果顯示，治療組的Hcy水平下降明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明丹青通脈飲可能對(duì)降低Hcy有效。此外，D-二聚體含量升高明顯增加血栓風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)治療組治療后明顯低于0.5 mg/L時(shí)，血栓形成可能性小。說(shuō)明丹青通脈飲可能對(duì)降低D-二聚體亦有效。

可見，運(yùn)用丹青通脈飲通過(guò)解毒化痰、祛瘀通脈法治療ASO痰瘀阻絡(luò)證能提高療效，改善臨床癥狀，并對(duì)血液流變學(xué)、Hcy、D-二聚體、TG、TCHOL、HDL-C及LDL-C水平干預(yù)有效。

由于本次實(shí)驗(yàn)樣本量較少，并口服對(duì)因西藥為基礎(chǔ)治療，為明確丹青通脈飲治療ASO的作用機(jī)理，進(jìn)一步探討運(yùn)用解毒化痰、祛瘀通脈法治療痰瘀阻絡(luò)型ASO發(fā)病機(jī)制中的作用還需進(jìn)一步長(zhǎng)期大樣本觀察，如探討解毒化痰、祛瘀通脈法干預(yù)VEC可分泌多種細(xì)胞因子、內(nèi)皮細(xì)胞收縮因子(EDCF)如何發(fā)揮作用等是進(jìn)一步研究的課題。