王金湖 蔡嘉斌 李民駒 舒 強

腎母細胞瘤(Wilms tumor,WT)也稱腎胚瘤(nephroblastoma),是兒童最常見的腎臟惡性腫瘤，發(fā)病率在兒童原發(fā)性腹腔惡性腫瘤中居第二位，僅次于神經(jīng)母細胞瘤。1899年Max Wilms首次詳細描述了該病的病因、組織學結(jié)構(gòu)和分類，因此國際上將此腫瘤稱為Wilms瘤。約75%的腎母細胞瘤發(fā)生在5歲以前，2～3歲是發(fā)病高峰年齡。男女發(fā)病率相當，但女童發(fā)病年齡偏大[1]。過去，腎母細胞瘤患者的遠期生存率低于30%，現(xiàn)已超過90%。COG(Children’s Oncology Group，兒童腫瘤協(xié)作組)和SIOP(International Society of Paediatric Oncology,國際兒童腫瘤學會)兩大兒童腫瘤研究的國際協(xié)作組織分別有各自的診療方案。本文將重點介紹COG方案和SIOP方案的異同，進一步解讀中國兒童腎母細胞瘤診療共識，分析中國的診療現(xiàn)狀，供廣大臨床醫(yī)師參考和借鑒。

一、腎母細胞瘤的臨床表現(xiàn)及診斷

(一)臨床表現(xiàn)及診斷

大多數(shù)腎母細胞瘤患兒表現(xiàn)為無癥狀的腹部腫塊。約40%表現(xiàn)為腹痛，約18%出現(xiàn)肉眼血尿，約24%出現(xiàn)鏡下血尿。20%～25%的患兒會出現(xiàn)高血壓，這是由于腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活所致。約10%出現(xiàn)厭食和體重下降，約15%出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。少數(shù)病例可有尿道下裂、無虹膜癥、發(fā)育遲緩、隱睪、假兩性畸形等相關(guān)綜合征癥狀。

腎母細胞瘤和其他兒童腎腫瘤的診斷與檢查內(nèi)容包括體檢結(jié)果及病史、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、腹部超聲、腹部增強CT或磁共振、胸部X線片或CT掃描。胸部CT掃描是診斷轉(zhuǎn)移性肺結(jié)節(jié)最靈敏的方法。必要時可行全身正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)檢查，可顯示腫瘤和轉(zhuǎn)移灶18F-FDG高攝取。

(二)腎母細胞瘤的基因組學及相關(guān)綜合征

大多數(shù)腎母細胞瘤為散發(fā)性。約5%的腎母細胞瘤患者存在位于染色體11p13的WT1基因突變或染色體11p15的WT2基因表觀遺傳缺陷[2]。

1.WT1相關(guān)綜合征

(1) WAGR綜合征。WAGR綜合征以腎母細胞瘤、無虹膜癥、泌尿生殖系統(tǒng)異常和智力低下為特征，在單側(cè)腎母細胞瘤患兒中發(fā)生率約為0.4%，雙側(cè)腎母細胞瘤中發(fā)生率約為15%。

(2) Denys-Drash綜合征和Frasier綜合征。Denys-Drash綜合征包括假兩性畸形和(或)腎病(腎小球腎炎或腎病綜合癥)以及腎母細胞瘤傾向。Frasier綜合征包括男性假兩性畸形、原發(fā)性閉經(jīng)、慢性腎功能衰竭及其他異常。這兩個綜合征均與WT1基因突變有關(guān)。

2.WT2相關(guān)綜合征

Beckwith-Wiedemann綜合征，包括巨舌癥、巨體癥(出生體重和長度大于第90百分位)、中線腹壁缺損(臍膨出、臍疝、腹直肌分離)、耳痕以及新生兒低血糖?？砂榘l(fā)雙側(cè)腎母細胞瘤，橫紋肌肉瘤或肝母細胞瘤。該綜合征是由于WT2基因的印記缺失或雜合性缺失所致[3]。

3. 其他基因和染色體的改變

與腎母細胞瘤發(fā)病和生物學相關(guān)的其他基因和染色體改變包括：

(1)1q。染色體1q的擴增與預(yù)后不良有關(guān)，是最有力的預(yù)后預(yù)測因子。約30%的腫瘤存在1q染色體的擴增。有1q擴增的患者生存率明顯低于無1q擴增的患者[4]。

(2)1p和16q。染色體1p和16q的雜合性缺失在腎母細胞瘤病例中分別占17%和11%。這些基因位點特異性缺失的患者無事件生存率和總生存率明顯較低。在當前COG研究中，對16q和1p聯(lián)合缺失的FH型Wilms瘤患者進行了更積極的治療[5]。

(3)TP53。TP53抑癌基因突變是一種不良的預(yù)后標志。間變型腎母細胞瘤患者大多存在TP53突變[6]。

二、腎母細胞瘤的組織學分類、臨床分期和危險度分組

典型的腎母細胞瘤表現(xiàn)為上皮細胞、間葉組織和胚芽組織成分的三相性。每個腫瘤的上皮細胞、間葉組織和胚芽成分的相對比例可能相差很大，其中一種成分可能占主導地位。

腎源性殘留(nephrogenic rests)是殘留的腎胚胎細胞簇，被認為是Wilms瘤的前體。腎源性殘留見于35%～40%的單側(cè)Wilms瘤和90%的雙側(cè)Wilms瘤患者。腎源性殘留常與多種綜合征或先天異常有關(guān)，如生長過度綜合征(偏側(cè)肥大和Beckwith-Wiedemann綜合征)、Denys-Drash綜合征和WAG綜合征。腎源性殘留的兩種主要類型是葉周型和葉內(nèi)型。多灶性或彌漫性腎源性殘留被稱為腎母細胞瘤病(nephroblastomatosis)。腎源性殘留完全替代腎葉或腎皮質(zhì)稱為全葉性腎母細胞瘤病，是腎母細胞瘤發(fā)生的高危因素[7]。

(一)COG的腎母細胞瘤組織學分類、臨床分期和危險度分組

COG按照有無間變將腎母細胞瘤的組織學類型分為兩大類，即預(yù)后良好型組織學(favorable histology,FH)；預(yù)后不良型組織學(unfavorable histology,UH)，也稱間變型(anaplastic histology,AH)[8]。間變是指細胞明顯異常,三極或多極有絲分裂,核嗜鉻和核擴大，細胞核直徑至少是相鄰非間變細胞核的3倍。間變型在腎母細胞瘤病例中約占10%。年齡較大患者間變型發(fā)生率較高。間變型又可分為局灶間變型與彌漫間變型。局灶間變型是指原發(fā)腫瘤內(nèi)有一個或幾個界限清楚的局灶性間變區(qū)域，但大部分腫瘤無明顯的核異型性。彌漫間變型則是指多個區(qū)域的間變。間變型對化療的應(yīng)答較差，具有重要的臨床意義。局灶性間變型的預(yù)后介于良好組織學和彌漫性間變型之間。

COG根據(jù)初期手術(shù)時(化療前)的臨床、手術(shù)和病理信息以及影像學上有無遠處轉(zhuǎn)移，將腎母細胞瘤分為Ⅰ～Ⅴ期(表1)[8,9]。腫瘤組織學指標是最重要的預(yù)后評估指標，高危腎腫瘤包括間變型腎母細胞瘤。臨床分期則是第二重要的因素，風險分組的其他因素包括患者年齡、腫瘤重量、1p和16q雜合性缺失?；谶@些因素，COG將包括腎母細胞瘤的兒童腎惡性腫瘤分為5個風險組：極低危組、低危組、中危組、較高危組織學良好組和高危組(表2)[10]。

(二)SIOP的腎母細胞瘤組織學分類、臨床分期和危險度分組

SIOP分期是根據(jù)經(jīng)術(shù)前化療后的手術(shù)標本病理信息、術(shù)前化療(新輔助化療)前影像學檢查有無轉(zhuǎn)移而決定的，其優(yōu)點是可評估對術(shù)前化療的組織學應(yīng)答(包括識別胚芽型腎母細胞瘤的高危組)[11]。SIOP也將腎母細胞瘤分為Ⅰ～Ⅴ期，表1系統(tǒng)對比了當前COG與SIOP腎母細胞瘤分期系統(tǒng)的異同。在COG分類系統(tǒng)，如果進行術(shù)前活檢，則無論是細針抽吸活檢、芯針活檢或開放活檢者均判定為Ⅲ期。而SIOP系統(tǒng)中，細針抽吸活檢或芯針活檢并不作為腫瘤升期的標準，只有手術(shù)活檢(楔形切除活檢)者才升為Ⅲ期。

SIOP根據(jù)初期化療后手術(shù)所取的腫瘤標本進行組織學分類，可反映術(shù)前化療引起的變化，包括退行性變與細胞分化。將腎母細胞瘤的組織學分類分為三個風險組： ①低危組(完全壞死的腎母細胞瘤或囊性部分分化的腎母細胞瘤)； ②中危組(退化型、上皮型、間葉型、混合型或局灶間變型腎母細胞瘤)； ③高危組(胚芽型或彌漫間變型腎母細胞瘤)[11]。詳見表3。

表1 COG和SIOP的腎母細胞瘤分期系統(tǒng)[9,11]Table 1 COG and SIOP staging systems for Wilms tumorCOG分期系統(tǒng)SIOP分期系統(tǒng)Ⅰ期①腫瘤局限于腎內(nèi),完整切除腎包膜完整②腫瘤切除前未破裂或活檢③未侵入腎竇系統(tǒng)④切緣無腫瘤①腫瘤局限于腎,或突出腎外但有假包膜包繞。腎包膜或假包膜可能被腫瘤侵入,但未達到其外面,并被完全切除(切緣陰性)②腫瘤侵入腎竇或輸尿管,但未侵入其管壁③腎竇血管未受侵,但腎內(nèi)血管可能受侵④細針抽吸活檢或芯針活檢不作為腫瘤升期。腎竇脂肪或腎周脂肪內(nèi)有壞死的腫瘤或化療后改變者不作為腫瘤升期Ⅱ期①腫瘤局部擴散浸潤(穿透腎包膜,或侵入腎竇軟組織),但完全切除②腎切除標本中發(fā)現(xiàn)腎實質(zhì)以外的血管或腎竇內(nèi)有腫瘤細胞,但切緣無腫瘤③腫瘤侵入血管,但與腎腫瘤一并整塊切除④取樣的淋巴結(jié)均為陰性①腫瘤擴展至腎外或穿透腎包膜和(或)纖維假包膜,進入腎周脂肪,但被完全切除(切緣陰性)②腫瘤侵入腎竇和(或)腎外的血管與淋巴管,但被完全切除③腫瘤浸潤腎盂或輸尿管壁④腫瘤侵入臨近臟器或腔靜脈,但被完全切除Ⅲ期手術(shù)后殘留的非血行性腫瘤局限于腹部,有以下任何一個證據(jù):①腹腔或盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(其他部位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者為Ⅳ期)②腫瘤穿透腹膜表面③腹膜表面腫瘤種植④肉眼或顯微鏡下有腫瘤殘留(顯微鏡下見手術(shù)標本切緣有腫瘤細胞)⑤腫瘤局部侵入周圍組織,未能完全切除⑥手術(shù)前或手術(shù)中腫瘤破潰⑦腫瘤切除前曾行活檢,無論是細針抽吸活檢,套管針切活檢或開放活檢⑧腫瘤非整塊切除(如:在分開切除的腎上腺內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞,腎靜脈瘤栓與腎腫瘤分開切除)。⑨腫瘤侵入胸部下腔靜脈和心臟者定為Ⅲ期①肉眼下或鏡下腫瘤殘留②腹腔淋巴結(jié)受侵③術(shù)前或術(shù)中腫瘤破潰④腫瘤穿透腹膜⑤腹膜表面有腫瘤植入⑥血管或輸尿管切緣有瘤栓,被切斷或分塊切除⑦術(shù)前曾行手術(shù)活檢(楔形切除活檢)⑧淋巴結(jié)內(nèi)或手術(shù)標本切緣有壞死的腫瘤或化療導致的改變Ⅳ期①血行轉(zhuǎn)移(肺、肝、骨、腦)②腹腔與盆腔以外的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移血行轉(zhuǎn)移(肺、肝、骨、腦)或腹腔與盆腔以外的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移Ⅴ期雙側(cè)腎腫瘤。對每一側(cè)應(yīng)按以上標準進行分期雙側(cè)腎腫瘤。對每一側(cè)應(yīng)按以上的標準進行亞分期

表2 當前COG的兒童腎腫瘤風險分組[10]Table 2 Current COG risk stratification for pediatric renal tumors年齡腫瘤重量分期,組織學類型1p、16q的雜合性缺失肺轉(zhuǎn)移對化療的快速應(yīng)答風險組< 2歲<550 gⅠ期,FH型無論有無-極低危組< 2歲≥550 gⅠ期,FH型無-低危組≥2歲不限Ⅰ期,FH型無-低危組不限不限Ⅱ期,FH型無-低危組≥2歲不限Ⅰ期,FH型有-中危組不限≥550gⅠ期,FH型有-中危組不限不限Ⅱ期,FH型有-中危組不限不限Ⅲ期,FH型無-中危組不限不限Ⅲ期,FH型有-組織學良好高危組不限不限Ⅳ期,FH型無有應(yīng)答中危組不限不限Ⅳ期,FH型無論有無無論有無應(yīng)答組織學良好高危組不限不限Ⅴ期,FH型或AH型無論有無無論有無應(yīng)答雙側(cè)評估不限不限Ⅰ～Ⅳ期AH型,CCSK,RCC,MRTK無論有無無論有無應(yīng)答高危組 注 FH:組織學良好型腎母細胞瘤;AH:間變型腎母細胞瘤;CCSK:腎透明細胞肉瘤;RCC:腎細胞癌;MRTK:腎惡性橫紋肌樣瘤

表3 SIOP (2001)兒童腎腫瘤分類與危險度分組[11]Table 3 Revised SIOP working classification of renal tumors of childhood (2001)低危腎腫瘤中胚層腎瘤囊性部分分化性腎母細胞瘤術(shù)前化療后完全壞死的腎母細胞瘤中危腎腫瘤上皮型腎母細胞瘤間葉型腎母細胞瘤混合型腎母細胞瘤退化型腎母細胞瘤局限間變型腎母細胞瘤高危腎腫瘤胚芽型腎母細胞瘤彌漫間變型腎母細胞瘤腎透明細胞肉瘤腎惡性橫紋肌樣瘤

三、腎母細胞瘤的治療

手術(shù)、化療和放療構(gòu)成了腎母細胞瘤的基本治療方式，但是其初始治療有兩種不同的方法。COG方案強調(diào)手術(shù)先行，然后加化療或放療。SIOP方案對大多數(shù)患兒行術(shù)前化療后再手術(shù)，術(shù)后再化療或加放療。盡管治療方式有顯著的不同，但COG和SIOP治療腎母細胞瘤總生存率均達到90%以上[12]。

(一)COG當前腎母細胞瘤治療方案要點

1. 手術(shù)原則及要點

(1)經(jīng)腹根治性腎切除和淋巴結(jié)取樣。術(shù)中取腎門、主動脈周圍淋巴結(jié)和腹部可疑淋巴結(jié)。切緣有殘留腫瘤和可疑淋巴結(jié)部位置鈦夾標記[9]。

(2)對于腫瘤可切除的患者，不進行術(shù)前活檢或術(shù)中活檢，因為COG分期系統(tǒng)中這兩種方法都會使腫瘤的分期增高[9]。

(3)如果影像學檢查未顯示雙側(cè)腎臟腫瘤，則術(shù)中不需要常規(guī)探查對側(cè)腎臟[13]。

(4)約2%腎母細胞瘤患者伴輸尿管擴張。存在肉眼血尿、腎功能不全或腎積水者提示腫瘤可能延伸至輸尿管，因此術(shù)前膀胱鏡檢查是必要的。如有腫瘤延伸至輸尿管，建議將輸尿管連同患腎整塊切除[14]。

(5)腫瘤巨大者存在術(shù)中腫瘤破潰的風險，尤其是右腎腫瘤[15]。

(6)以下情況可考慮行保留腎單位的手術(shù)(nephron-sparing surgery,NSS)[16-18]：孤立腎的腎母細胞瘤；雙側(cè)腎母細胞瘤；馬蹄腎的腎母細胞瘤；患有Denys-Drash或Frasier綜合征的嬰兒腎母細胞瘤(因為可能需要腎透析)。

2.Ⅰ～Ⅳ期腎母細胞瘤的術(shù)后化療與放射治療

除極低風險組(年齡小于2歲的Ⅰ期FH型腎母細胞瘤，瘤重小于550克，淋巴結(jié)陰性)外，其他患者均需要行術(shù)后化療或放射治療。表4為腎母細胞瘤的標準化療方案[9]。對Ⅰ期至Ⅳ期病人的具體化療和放射治療方案見表5[9,19]。新生兒和12個月以下嬰兒應(yīng)減少50%的化療劑量，劑量按每公斤體重計算，而不是按體表面積計算，這樣能有效減輕這一年齡段患兒的毒副作用，同時保持良好療效。

3. Ⅴ期腎母細胞瘤治療方案

雙側(cè)腎母細胞瘤患兒的治療非常具有挑戰(zhàn)性。治療的目標是根治性清除所有的腫瘤，并盡可能多地保留正常的腎組織，以降低慢性腎功能衰竭的風險。如果影像學檢查結(jié)果為雙側(cè)腎母細胞瘤，則不需要先活檢，因為雙側(cè)腎腫瘤患者非腎母細胞瘤發(fā)生率非常低[20]。年齡大于10歲或影像學特征不典型、考慮為腎母細胞瘤以外的疾病者可行活檢[21]。

Ⅴ期(雙側(cè))腎母細胞瘤的治療方案如下：

(1)術(shù)前化療與術(shù)后化療。術(shù)前化療使用長春新堿、放線菌素D和阿霉素三種藥物，4～8周后評估，12周內(nèi)完成手術(shù)，根據(jù)組織學反應(yīng)行術(shù)后化療。

(2)手術(shù)?？尚须p側(cè)保留腎單位手術(shù)，同時發(fā)生的雙側(cè)腎母細胞瘤有良好的預(yù)后。保留腎實質(zhì)可能有助于保護存在嚴重慢性腎功能不全風險患兒的腎功能。終末期腎病可由潛在的遺傳異常以及治療相關(guān)的腎組織喪失引起。雙側(cè)病變治療后需要長期監(jiān)測腎功能。

(3)腎移植。Ⅴ期腎母細胞瘤患兒腎移植通常延遲到1～2年后無惡性腫瘤證據(jù)時才進行，因為大多數(shù)復發(fā)發(fā)生在診斷后2年內(nèi)[22]。

4. COG的術(shù)前化療指證

術(shù)前化療僅適用于以下情況[9]： ①孤立腎的腎母細胞瘤； ②雙側(cè)腎母細胞瘤； ③下腔靜脈瘤栓擴展至肝靜脈水平以上； ④腫瘤侵犯相鄰臟器，切除腎臟腫瘤時必須切除其他臟器(如脾臟、胰腺或結(jié)腸，但腎上腺除外)； ⑤無法手術(shù)的腎母細胞瘤； ⑥廣泛肺轉(zhuǎn)移，肺功能受損。

強調(diào)化療前先行活檢。術(shù)前化療過程中對非間變型腎母細胞瘤使用長春新堿、放線菌素D和阿霉素。間變型可用Ⅰ方案化療[19](表4)。術(shù)前化療通?？墒鼓[瘤減小，血供減少，使手術(shù)切除更容易，還可降低手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率。對術(shù)前腫瘤破裂的患者使用術(shù)前化療尚有爭議[23,24]。

表4 COG的腎母細胞瘤標準化療方案[9]Table 4 COG standard chemotherapy regimens for Wilms tumor方案用藥EE-4A方案長春新堿+放線菌素,共18周DD-4A方案長春新堿+放線菌素+阿霉素,共24周I方案長春新堿+阿霉素+環(huán)磷酰胺+依托泊苷,共24周M方案[24]長春新堿+放線菌素+阿霉素+環(huán)磷酰胺+依托泊苷(DD-4A加4個療程的環(huán)磷酰胺/依托泊苷),共31周

(二)Umbrella SIOP-RTSG 2016方案

Umbrella SIOP-RTSG 2016(Umbrella 2016)方案是目前SIOP應(yīng)用于兒童腎腫瘤診斷、治療及隨訪監(jiān)測的現(xiàn)行方案[25]。

1. 術(shù)前治療

原發(fā)性腎腫瘤的診斷以超聲成像為基礎(chǔ)，大多數(shù)患者也行CT或MRI檢查，化療前的組織學診斷不是必須的，僅對診斷結(jié)果有疑問的病例行穿刺或開放活檢，但不增加分期。術(shù)前化療后行根治性瘤腎切除術(shù)是SIOP治療兒童腎母細胞瘤的標準。術(shù)前化療通常采用以下三種方案之一： ①單側(cè)局限性病變者術(shù)前用長春新堿(每周1次)、放線菌素D(每2周1次)治療4周。②轉(zhuǎn)移性病變患者術(shù)前用長春新堿、放線菌素D、阿霉素(第1周和第5周用)治療6周。③雙側(cè)腎母細胞瘤患者術(shù)前用長春新堿、放線菌素D治療9～12周，部分患者給予阿霉素強化治療。

表5 COG的Ⅰ～Ⅳ期腎母細胞瘤治療方案[9]Table 5 COG standard treatment options for Stage Ⅰ～Ⅳ Wilms tumor 分期組織學治療Ⅰ期FH型,年齡<24個月或瘤重<550 g手術(shù),包括淋巴結(jié)采集。不化療與放療FH型,年齡>24個月或瘤重>550 g腎切除+淋巴結(jié)采集,術(shù)后EE-4A方案化療局灶間變型腎切除+淋巴結(jié)采集,術(shù)后EE-4A化療,放療彌漫間變型腎切除+淋巴結(jié)采集,術(shù)后EE-4A化療,放療Ⅱ期FH型腎切除+淋巴結(jié)采集,術(shù)后EE-4A化療局灶間變型腎切除+淋巴結(jié)采集,術(shù)后DD-4A化療,放療彌漫間變型腎切除+淋巴結(jié)采集,術(shù)后Ⅰ方案化療,放療Ⅲ期FH型(所有病人)腎切除+淋巴結(jié)采集,術(shù)后DD-4A化療,腹部放療FH型(無1p/16q LOH)腎切除+淋巴結(jié)采集,術(shù)后DD-4A化療,腹部放療局灶間變型腎切除+淋巴結(jié)采集,術(shù)后DD-4A化療,腹部放療局灶間變型(術(shù)前化療)術(shù)前DD-4A化療,然后腎切除+淋巴結(jié)采集,腹部放療彌漫間變型腎切除+淋巴結(jié)采集,術(shù)后Ⅰ方案化療,腹部放療彌漫間變型(術(shù)前化療)術(shù)前Ⅰ方案化療,然后腎切除術(shù)+淋巴結(jié)采樣,腹部放療Ⅳ期FH型腎切除+淋巴結(jié)采集,術(shù)后腹部放療,轉(zhuǎn)移部位放療,兩肺放療,DD-4A方案化療FH(孤立肺結(jié)節(jié))腎切除+淋巴結(jié)采集,術(shù)后腹部放療+/-兩肺放療,DD-4A或M方案化療局灶間變型腎切除+淋巴結(jié)采集,術(shù)后腹部放療,轉(zhuǎn)移部位放療,兩肺放療,DD-4A方案化療彌漫間變型腎切除+淋巴結(jié)采集,術(shù)后腹部放療,轉(zhuǎn)移部位放療,全肺放療,Ⅰ方案化療彌漫間變型(術(shù)前化療)術(shù)前Ⅰ方案化療,然后腎切除+淋巴結(jié)采集,腹部放療,轉(zhuǎn)移部位放療,全肺放療 注 FH:良好型組織學; 放療:放射治療,于術(shù)后10 d內(nèi)開始。年齡小于6個月不宜放療,6～12月齡者減小放療劑量。

2. 手術(shù)治療

Umbrella 2016方案強調(diào)應(yīng)取樣7個局部淋巴結(jié)，以達到精確分期。保留腎單位手術(shù)(nephron-sparing surgery,NSS)用于特定條件下的非綜合征性單側(cè)腎母細胞瘤，包括腫瘤體積小(<300 cm3)、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、預(yù)期有充分殘余腎功能的患者[25]。

3. 術(shù)后治療

Ⅰ～Ⅲ期腎母細胞瘤的術(shù)后治療：表6為Umbrella 2016方案的Ⅰ～Ⅲ期腎母細胞瘤標準術(shù)后化療方案[25]。

Ⅳ期腎母細胞瘤的治療：術(shù)后治療取決于原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移腫瘤的治療應(yīng)答及可切除性。表7為Umbrella 2016方案的Ⅳ期腎母細胞瘤標準化療方案[25]。

表6 SIOP的Ⅰ～Ⅲ期腎母細胞瘤術(shù)后治療方案Umbrella(SIOP-RTSG 2016方案)[25]Table 6 Postoperative treatment for stage Ⅰ～Ⅲ Wilms tumor in Umbrella SIOP-RTSG 2016病變術(shù)前化療后的腫瘤體積治療Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期低危組任何體積無術(shù)后治療AV (27周)AV (27周)中危組,各種組織類型< 500 m2AV(4周)AV(27周)AV(27周)+腹部放療中危組,間葉型或上皮型≥500 m2AV(4周)AV(27周)AV(27周)+腹部放療中危組,非間葉型,非上皮型≥500 m2AV(4周)AV(27周)AVD(27周)+腹部瘤床放療高危組胚芽型任何體積AVD(27 周)HR-1方案(34 周)HR-1方案(34周)+腹部瘤床放療高危組彌漫間變型任何體積AVD(27 周)HR-1方案(34 周)+腰腹部放療HR-1方案(34周)+腰腹部放療 注 A:放線菌素(dactinomycin); D:阿霉素(doxorubicin); V:長春新堿(vincristine) HR-1方案:依托泊苷(etoposide),卡鉑(carboplatin),環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide),阿霉素(doxorubicin),共34周

表7 SIOP根據(jù)術(shù)前化療后的應(yīng)答和腫瘤組織學制定的Ⅳ期腎母細胞瘤治療方案Umbrella(SIOP-RTSG 2016方案)Table 7 Treatment for stage Ⅳ Wilms tumor based on response to treatment and histology in Umbrella SIOP-RTSG 2016轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)腎母細胞瘤的組織學治療轉(zhuǎn)移灶完全緩解或非常好的部分緩解必要時完全切除轉(zhuǎn)移灶低危組或中危組,肺結(jié)節(jié)直徑3～5 mmAVD150方案化療。肺轉(zhuǎn)移灶病理檢查為活的腫瘤者肺放療,否則不行肺放療低危組或中危組,肺結(jié)節(jié)直徑>5 mm或其他部位轉(zhuǎn)移AVD250方案化療。肺轉(zhuǎn)移灶為活的腫瘤者肺放療,否則不行肺放療低危組或中危組,病理檢查無轉(zhuǎn)移的依據(jù)按局部病變治療部分應(yīng)答或穩(wěn)定代表性的結(jié)節(jié)可切除低危組,病理檢查證實為活的轉(zhuǎn)移灶A(yù)VD250方案化療,肺或其他部位轉(zhuǎn)移灶放療。第10周時CT檢查,如仍有結(jié)節(jié)則手術(shù)切除以達到完全應(yīng)答低危組,轉(zhuǎn)移灶完全壞死AVD150方案化療。第10周時CT檢查,如仍有結(jié)節(jié)則手術(shù)切除以達到完全應(yīng)答低危組或中危組,病理檢查無活的腫瘤按腎局部病變治療。或AVD250方案化療,第10周時CT檢查,如果仍有結(jié)節(jié)則手術(shù)切除以達到完全應(yīng)答。轉(zhuǎn)移部位不放療中危組,病理檢查證實有活的轉(zhuǎn)移灶4藥方案化療,轉(zhuǎn)移部位放療。第10周時CT檢查,如仍有結(jié)節(jié)則手術(shù)切除以達到完全應(yīng)答中危組,轉(zhuǎn)移灶完全壞死AVD250方案化療。第10周時CT檢查,如仍有結(jié)節(jié)則手術(shù)切除以達到完全應(yīng)答

續(xù)上表

4. Ⅴ期腎母細胞瘤的治療

同時性雙側(cè)腎母細胞瘤(Ⅴ期)占所有Wilms瘤的5%～8%，長期總生存率目前為80%。終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)是雙側(cè)腎母細胞瘤患者最嚴重的并發(fā)癥，可能由潛在的種系遺傳異常以及治療相關(guān)的腎功能組織喪失引起。Aronson等[26]觀察到，雙側(cè)NSS后腎功能預(yù)后明顯好于其他類型的手術(shù)。Umbrella 2016方案建議盡量避免雙側(cè)腎母細胞瘤全腎切除。在SIOP-2001系統(tǒng)中，雙側(cè)病變患者術(shù)前接受長春新堿、更生霉素等化療，每4周進行1次反應(yīng)評估，直至可行保留腎單位的腎切除術(shù)。然而有研究表明，延長術(shù)前化療時間通常無效(尤其許多雙側(cè)腎母細胞瘤屬于對化療不敏感的間質(zhì)型)，甚至可能導致貧血、疾病進展和轉(zhuǎn)移的風險增加。因此，Umbrella方案將術(shù)前化療限制在不超過12周，評估的間隔時間為6周。在腫瘤無反應(yīng)或不可手術(shù)的情況下建議改用依托泊苷和卡鉑治療，以避免使用蒽環(huán)類藥物，并可考慮采用活檢來確定其組織學特征[25]。

5. 嬰兒腎母細胞瘤的治療

對小于6月齡嬰兒患者，除多學科團隊共識判斷腫瘤不適合立即切除外，Umbrella 2016方案建議一期手術(shù)。一期腎切除術(shù)的原因是嬰兒腎腫瘤中胚層腎瘤或腎惡性橫紋肌樣瘤比例更高，這些腫瘤要么只需要手術(shù)(中胚層腎瘤)，要么一開始就需要另一種化療方案(橫紋肌樣瘤)[25]。對Ⅳ期或初期手術(shù)有困難的患者建議行經(jīng)皮穿刺活檢。嬰兒腎母細胞瘤的術(shù)后化療方案與接受一期腎切除術(shù)的年齡較大兒童相似，但需根據(jù)年齡和體重調(diào)整藥物劑量[26]。

6. 放射治療(放療)

Umbrella 2016方案的放射治療指南根據(jù)SIOP-2001的經(jīng)驗進行了改進。其中全腹放療適用于術(shù)前或術(shù)中有嚴重腫瘤破裂或肉眼可見腹腔積液的中、高風險組織學腫瘤。肺放療用于術(shù)后10周時無完全應(yīng)答的肺轉(zhuǎn)移瘤[25]?；熀竽I腫瘤手術(shù)或未手術(shù)者如果肺轉(zhuǎn)移灶完全消退則不需要行肺部放療。腎手術(shù)時仍存在有活性的肺轉(zhuǎn)移灶則需接受肺部放療[25]。

(三)COG和SIOP對復發(fā)性腎母細胞瘤的治療

約15%組織學預(yù)后良好型腎母細胞瘤患者和50%預(yù)后不良型患者可能復發(fā)[9]。最常見的復發(fā)部位是肺，其次是腹部/腰部和肝臟，顱內(nèi)復發(fā)少見(約0.5%)。既往復發(fā)性腎母細胞瘤的治愈率為25%～40%?，F(xiàn)代綜合治療已改善了預(yù)后，復發(fā)后治愈率達60%[27]。

1. COG的復發(fā)性腎母細胞瘤治療方案

復發(fā)性腎母細胞瘤可分為以下三個風險類別[27]： ①標準風險復發(fā)組：僅使用長春新堿和(或)放線菌素D治療后復發(fā)的組織學預(yù)后良好型腎母細胞瘤患者。這些患者的無事件生存率(event-free survival rate,EFS)預(yù)計為70%～80%。②高風險復發(fā)組：組織學預(yù)后良好型腎母細胞瘤經(jīng)3種或3種以上藥物治療后復發(fā)，生存率為40%～50%。③極高風險復發(fā)組：間變型或胚芽型腎母細胞瘤復發(fā)，生存率預(yù)計在10%左右。

標準風險復發(fā)組的治療方案：可行手術(shù)者行手術(shù)切除、放療和化療(交替使用長春新堿/阿霉素/環(huán)磷酰胺和依托泊苷/環(huán)磷酰胺)。高危和極高危復發(fā)組的治療方案： ①化療(環(huán)磷酰胺/依托泊苷與卡鉑/依托泊苷交替療程)、手術(shù)、放療[28]； ②自體造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)。大劑量化療后自體造血干細胞移植已用于復發(fā)高?；颊遊29]。

2. SIOP的復發(fā)性腎母細胞瘤治療方案

Umbrella 2016方案將復發(fā)患者分為AA組、BB組和CC組[25]。AA組為Ⅰ～Ⅱ期低?；蛑形Ｄ[瘤患者，在一線治療中僅接受過長春新堿和(或)更生霉素化療(未放療)，復發(fā)后的治療包括四藥化療，即阿霉素和(或)環(huán)磷酰胺聯(lián)合卡鉑和(或)依托泊苷。BB組為初期無彌漫間變或胚芽型組織學、初期治療曾用阿霉素者。復發(fā)后用加強的再誘導化療方案(包括依托泊苷和卡鉑與異環(huán)磷酰胺或環(huán)磷酰胺的聯(lián)合)，然后采用大劑量美法侖和自體干細胞解救或兩個療程的再誘導化療。為降低異環(huán)磷酰胺相關(guān)腎毒性的風險，環(huán)磷酰胺與異環(huán)磷酰胺應(yīng)交替使用。CC組包括初始為彌漫間變型或胚芽型腫瘤患者。對于這類病人和其他復發(fā)且對挽救治療無應(yīng)答者，Umbrella方案建議試用喜樹堿(伊立替康或拓撲替康)或新型的小分子靶向藥物，因為這些病人在一線治療期間已經(jīng)接受了大多數(shù)傳統(tǒng)的活性藥物，并可能已發(fā)生化療耐藥性。

四、中國腎母細胞瘤診療共識

我國對兒童實體腫瘤系統(tǒng)性的診療和研究工作起步較歐美國家明顯要晚，小兒外科的臨床實踐中對腎母細胞瘤診療的隨意性較大。為引導臨床診療工作統(tǒng)一、有序地開展，中國抗癌協(xié)會小兒腫瘤專業(yè)委員會于2017年發(fā)表了“兒童腎母細胞瘤診斷治療建議(CCCG-WT-2016)”，此后中華醫(yī)學會小兒外科學分會泌尿外科學組于2020年發(fā)表了“兒童腎母細胞瘤診療專家共識”[30，31]。2020版共識是在參考COG方案、Umbrella 2016方案以及CCCG-WT-2016方案基礎(chǔ)上，結(jié)合我國小兒外科臨床實際情況制定。共識不強調(diào)必須執(zhí)行COG方案或者Umbrella 2016方案，主張在經(jīng)過系統(tǒng)評估認為手術(shù)切除安全的前提下，參照COG的診斷評估和治療體系，先行手術(shù)治療，而后進行放化療輔助治療；評估認為手術(shù)困難或者術(shù)中破潰風險較大的病例，參照Umbrella 2016方案先化療后手術(shù)，手術(shù)后根據(jù)Umbrella 2016方案的危險度分組體系選擇相應(yīng)的放化療方案。共識尚存在不少值得進一步探討的問題，目前尚沒有形成中國人群自己的高級別循證醫(yī)學證據(jù)。目前國內(nèi)多個團隊在微創(chuàng)手術(shù)、保留腎單位手術(shù)等方向做了積極的探索[32]。

五、腎母細胞瘤治療后的遠期并發(fā)癥

腎母細胞瘤患兒治療后患下列疾病的風險增加： ①繼發(fā)性惡性腫瘤。消化道腫瘤和乳腺癌是最常見的繼發(fā)性惡性腫瘤，其中放療是一個危險因素。轉(zhuǎn)移性腎母細胞瘤接受肺放療的幸存者到40歲時乳腺癌的發(fā)病率約為15%[33]。②充血性心力衰竭。充血性心力衰竭的風險與所接受的阿霉素劑量以及性別有關(guān)[34]。③終末期腎病。雙側(cè)腎母細胞瘤患者終末期慢性腎功能衰竭的累積發(fā)生率為3.1%，單側(cè)腎母細胞瘤患者終末期慢性腎功能衰竭的累積發(fā)生率則不到1%[35]。

六、小結(jié)

大多數(shù)腎母細胞瘤患者總體治療結(jié)果良好。進一步研究方向應(yīng)聚焦在如何更精確地風險分層下使用化療和放療，提高高危險度組患兒的生存率，減少中低危組治愈患者的遠期并發(fā)癥。外科醫(yī)生必須更加注重對腎母細胞瘤患兒的全面評估，合理選擇術(shù)前與術(shù)后化療策略，以實現(xiàn)腎母細胞瘤患者的最佳治療效果。

臨床和生物預(yù)后標志物的識別，如化療后胚芽細胞的殘留和染色體1p和16q的雜合性缺失，使更精確的治療成為可能。隨著新基因、生物標志物和治療靶點的發(fā)現(xiàn)，國際合作的成果正在逐步實現(xiàn)。COG和SIOP也越來越多地將彼此研究中的經(jīng)驗教訓應(yīng)用到治療方案中。中國兒童腎母細胞瘤的診治及研究工作應(yīng)努力融入國際合作，為全球范圍內(nèi)兒童腎腫瘤治療和預(yù)后的進一步改善貢獻力量。