鄧 海，佟 琰，Kristine SUN，夏欣怡，李 璞，張春麗，胡 春，宋忠臣，劉英莉

1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科，上海 200011；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院·口腔醫(yī)學(xué)院牙周病科，國(guó)家 口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，上海市口腔醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海市口腔醫(yī)學(xué)研究所，上海 200011

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的防治已成為全球重要公共衛(wèi)生問題[1]，腹膜透析（簡(jiǎn)稱腹透，peritoneal dialysis，PD）是終末期腎臟病患者常用的腎臟替代治療方式。慢性牙周炎（chronic periodontitis，CP）是一種以菌斑生物膜為始動(dòng)因子的口腔慢性感染性疾病，已成為牙齒缺失的主要原因[2]。近年來越來越多研究提示CKD 與CP 之間關(guān)系密切，其中一項(xiàng)前瞻性研究[3]表明CP 可獨(dú)立增加CKD 患者的全因死亡率，可視為CKD 患者一個(gè)非傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素；兩者之間的關(guān)系可能是基于共同的病理生理基礎(chǔ)——慢性炎癥[4]。

充分透析是保證腹透患者生活質(zhì)量的必要條件，而近年來已有研究提示CP 可能影響腹透患者透析充分性。首先，患有CP 的CKD 患者外周血炎癥標(biāo)志物水平更高[白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）和C 反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）等][5]，而IL-6 和C 反應(yīng)蛋白水平的升高與炎癥性貧血[6-7]、腹透患者轉(zhuǎn)運(yùn)模式[8]、營(yíng)養(yǎng)狀況[9]密切相關(guān)；其次，患有CP 的血液透析（簡(jiǎn)稱血透，hemodialysis）患者具有更高的鈣、磷水平[10-11]，高鈣血癥是腹透患者無動(dòng)力性腎性骨病進(jìn)展的主要危險(xiǎn)因素之一[12-13]，而CP 是否影響腹透的鈣、磷水平目前無研究報(bào)道。本研究以單中心的人群為基礎(chǔ)，采用橫斷面調(diào)查研究方法觀察CP 的發(fā)病情況以及其與腹透患者透析充分性（包括貧血、營(yíng)養(yǎng)狀況以及腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良等方面）的相 關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018 年12 月—2019 年12 月于上海交通大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科行維持性腹透的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①終末期腎病。②18 ～80 歲。③維持性腹透患者，透析齡≥3 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①全口牙列缺失或全口烤瓷牙。②在行透析充分性評(píng)估及腹膜平衡試驗(yàn)時(shí)的近2 周內(nèi)發(fā)生過腹透相關(guān)性腹膜炎或其他感染。③曾接受常規(guī)血透治療。④曾接受腎移植。⑤曾行甲狀旁腺切除術(shù)。⑥全身性疾病，如惡性腫瘤、艾滋病和肉芽腫病等。⑦慢性酒精中毒和/或藥物依賴。⑧使用抗驚厥藥、糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑。

1.2 研究方法

1.2.1 患者資料收集 所有納入研究的患者均接受透析充分性及CP 評(píng)估。收集患者基本信息（包括年齡、性別、透析齡、體質(zhì)量指數(shù)、是否存在殘腎功能，以及高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病史）；并收集腹透患者透析充分性評(píng)估的指標(biāo)，包括2018 年12 月1 日之后最近一次的腹膜平衡試驗(yàn)（peritoneal balance test，PET）結(jié)果、尿素清除指數(shù)（Kt/V）、肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）、標(biāo)準(zhǔn)蛋白分解率（normalized protein catabolic rate，nPCR）、白蛋白（albumin，ALB）、肌酐、校正鈣（corrected total calcium，TCa）、磷、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、CRP、甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）；同時(shí)收集其他相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括血清B 型鈉尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）、膽固醇、三酰甘油、血清鐵（serum iron，SI）、葉酸、維生素B12、鐵蛋白（serum ferritin，SF）、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（transferrin saturation，TSAT）等；收集腹透患者CP 相關(guān)數(shù)據(jù)，包括臨床附著喪失（clinical attachment loss，CAL）、牙齦指數(shù)（gingival index，GI）、探診深度（probing depth）?；颊卟v資料庫和血液標(biāo)本庫均由腹透專職護(hù)士負(fù)責(zé)，研究數(shù)據(jù)的錄入和核對(duì)也由專人負(fù)責(zé)，CP臨床評(píng)估由口腔科醫(yī)師負(fù)責(zé)。

1.2.2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 腹透充分性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：Hb ≥ 110 g/L，ALB ≥ 35 g/L，2.2 mmol/L ≤ TCa ≤ 2.6 mmol/L[TCa=血 清鈣+0.02× （40-ALB）[14]]，磷≤1.78 mmol/L，150 pg/mL ≤ PTH ≤ 300 pg/mL，CRP＜10 mg/dL， 總Kt/V≥ 1.7/ 周，總Ccr ≥ 50 L/ （周·1.73 m2）。本標(biāo)準(zhǔn)參考了美國(guó)腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，KDOQI）指南。

CP 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)牙周疾病分類標(biāo)準(zhǔn)[15]，將牙齦有炎癥和探診出血，探診深度≤4 mm，1 mm ≤CAL ≤2mm定義為輕度CP；將牙齦有炎癥和探診出血，4 mm＜探診深度≤6 mm，3 mm ≤CAL ≤4 mm，可能有牙齒輕度松動(dòng)定義為中度CP；將探診深度＞6 mm，CAL ≥5 mm，多根牙有分叉病變，牙多有松動(dòng)，炎癥明顯或發(fā)生牙周膿腫定義為重度CP。當(dāng)CAL 介于2 ～3 mm 和4 ～5 mm時(shí)，需結(jié)合探診深度和牙齒松動(dòng)等表現(xiàn)來判定牙周炎 程度。

鐵缺乏情況評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[16-17]：功能性鐵缺乏定義為TSAT＜20%，SF＞100 ng/mL；絕 對(duì) 鐵 缺 乏 定 義 為TSAT＜20%，SF ≤100 ng/mL。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用EpiDate3.1 建立數(shù)據(jù)庫，SPSS 24.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的定量資料用x—±s描述，非正態(tài)分布的定量資料以M（Q1，Q3）描述，組間比較分別采用t檢驗(yàn)或Wilcoxon 檢驗(yàn)；定性資料用頻數(shù)（百分?jǐn)?shù)）描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。2 個(gè)連續(xù)變量之間的相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)系數(shù)表示。逐步線性回歸分析中納入的變量是既往研究中與因變量相關(guān)以及單因素相關(guān)性分析中顯示相關(guān)的變量。P＜0.05 視為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組患者的基本情況

本研究共獲得65 例患者的知情同意，其中6 例患者因全口牙列缺失、1 例因腹透轉(zhuǎn)為血透、1 例因全口烤瓷牙被排除，最終納入研究的患者共57 例，其中男性31 例，女性26 例；持續(xù)性非臥床腹膜透析（continuous ambulatory peritoneal dialysis，CAPD）40 例，占70%。所有患者均患有不同程度CP，包括中度CP 14 例（24.6%），重度CP 43 例（75.4%），無輕度CP 病例。中度CP 組和重度CP 組患者的基線特征和臨床指標(biāo)見表1。2 組患者的一般特征、腹透充分性相關(guān)指標(biāo)、鐵代謝相關(guān)指標(biāo)、炎癥相關(guān)指標(biāo)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表1 不同程度CP 患者的一般特征和臨床參數(shù)Tab 1 General characteristics and clinical parameters of different degrees of CP patients

2.2 不同程度CP 組患者透析充分性指標(biāo)達(dá)標(biāo)率、鐵缺乏、貧血狀況的比較

根據(jù)透析充分性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分別比較2 組患者相關(guān)指標(biāo)達(dá)標(biāo)情況以及鐵缺乏情況。如表2 所示，2 組患者在總Kt/V、總Ccr、Hb、ALB、TCa、磷、PTH、CRP 達(dá)標(biāo)及鐵缺乏情況上比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。表3 顯示，不同程度CP 組患者不同程度貧血的分布情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 不同程度CP 患者透析充分性相關(guān)指標(biāo)達(dá)標(biāo)率及鐵缺乏情況的比較[n （%） ]Tab 2 Comparison of the control rates of related indicators of dialysis adequacy and iron deficiency in the patients with different degrees of CP [n (%)]

表3 不同程度CP 患者不同程度貧血分布情況的比較[n （%） ]Tab 3 Comparison of anemia in different degrees among the patients with different degrees of CP [n (%)]

2.3 CP 評(píng)價(jià)指標(biāo)與腹透相關(guān)指標(biāo)之間的關(guān)系

如表4 所示，CP 評(píng)價(jià)指標(biāo)與腹透相關(guān)指標(biāo)之間的Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，GI 與PTH、腹透Kt/V呈弱相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r分別為-0.277 和0.285（均P＜0.05）。而PTH，除GI 外，還與磷（r=0.353，P=0.007）、nPCR相關(guān)（r=0.406，P=0.003）；腹透Kt/V，除GI 外，還與總Kt/V（r=0.459，P=0.000）、校正鈣（r=0.516，P=0.000）、殘 腎Ccr（r=-0.344，P=0.009） 及 腹 透Ccr（r=0.773，P=0.000）相關(guān)。如表5、表6 所示，在逐步線性回歸分析校正其他相關(guān)因素后發(fā)現(xiàn)，GI 與PTH 及腹透Kt/V無明顯相關(guān)性。

表4 CP 相關(guān)指標(biāo)與腹透相關(guān)指標(biāo)達(dá)標(biāo)率之間的Pearson 相關(guān)系數(shù)（r）Tab 4 Pearson correlation coefficient between related indices of CP and peritoneal dialysis (r)

表5 逐步線性回歸分析PTH 的獨(dú)立相關(guān)因素Tab 5 Independent factors related to PTH analyzed by stepwise linear regression analysis

表6 逐步線性回歸分析腹透Kt/V 的獨(dú)立相關(guān)因素Tab 6 Independent factors related to PD Kt/V analyzed by stepwise linear regression analysis

3 討論

CP 是一種慢性炎癥狀態(tài)?；加蠧P 的健康對(duì)照及血透患者均具有更高水平的全身炎癥標(biāo)志物[5,18]。眾所周知，IL-6 是鐵調(diào)素（hepcidin）生成最重要的細(xì)胞因子，鐵調(diào)素-IL-6 軸異常會(huì)導(dǎo)致炎癥期間的鐵缺乏[6]，進(jìn)一步促進(jìn)炎癥性貧血的發(fā)生[7]。在本研究中首先觀察到所有腹透患者均患有CP，其中重度CP 占75.4%（43 例），比既往國(guó)外研究中腹透患者重度CP 的患病率（42%）更高[19]。而我國(guó)第4 次全國(guó)口腔健康流行病學(xué)調(diào)查顯示35 ～44 歲、55 ～64 歲、65 ～74 歲 年 齡 組CAL ≥4 mm 的 檢 出 率分別為33.2%、69.9%和71.3%，提示我國(guó)中老年人群牙周健康較差，可能與我國(guó)成人牙周疾病知曉率及重視程度低，以及牙周疾病預(yù)防率較低有關(guān)[20]。此外，腹透患者的唾液中的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）水平高于健康人群[21]，而HGF 與牙周疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[22]，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

既往研究[23]顯示，CP 更嚴(yán)重的血透患者全身炎癥標(biāo)志物也更高，但在本研究中未觀察到類似現(xiàn)象。本研究中，不同程度CP 患者間炎癥指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)前瞻性研究[24]顯示，血透患者的血清炎癥標(biāo)志物水平（如高敏CRP）高于腹透患者，而血透相關(guān)的炎癥反應(yīng)增強(qiáng)可能與Th1 有關(guān)，因此血透和腹透之間可能存在Th1細(xì)胞因子清除的差異。此外，雖然本研究結(jié)果顯示不同程度CP 組患者的不同程度貧血分布之間未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但重度CP 組比中度CP 組中重度貧血的比例更高（28.0%vs14.3%），提示CP 可能影響了患者貧血的糾正，本研究之所以未得出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果可能與樣本量較少有關(guān)。盡管如此，有meta 分析[25]顯示CP 與炎癥性貧血密切相關(guān)，提示臨床上不可忽視CP 對(duì)腹透患者貧血的影響。

既往研究已經(jīng)證實(shí)高腹膜溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)率（peritoneal small solute transport rate，PSTR）的腹透患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)更差[9]，預(yù)后不良[26]；并且隊(duì)列研究[8]顯示透析液IL-6 濃度與PSTR 顯著相關(guān)；同時(shí)，透析液IL-6 濃度與血漿IL-6水平相關(guān)，且血漿IL-6 濃度可獨(dú)立預(yù)測(cè)患者預(yù)后。本研究中，不同程度CP 患者間nPCR、ALB、IL-6、Kt/V、Ccr 等指標(biāo)，以及透析充分性相關(guān)指標(biāo)達(dá)標(biāo)率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且CP 相關(guān)指標(biāo)探診深度及CAL 與透析充分性相關(guān)指標(biāo)之間無相關(guān)性，僅GI 與PTH 及腹透Kt/V呈弱相關(guān)，但在校正年齡、性別等因素后無顯著相關(guān)性。雖然既往研究[5]提示患有CP 的非透析CKD 患者較無CP 的患者全身炎癥標(biāo)志物水平更高，但本研究由于缺少無CP 的腹透患者對(duì)照，只能觀察不同程度CP 對(duì)腹透患者炎癥因子的影響，亦未能得出CP 對(duì)該類患者炎癥指標(biāo)具有影響的結(jié)論。有研究[27]顯示CAPD 患者與非透析CKD 患者間高敏CRP 水平無明顯差異，因此同時(shí)患有CP 的腹透患者并未顯示更高的炎癥標(biāo)志物水平是否能夠歸因于腹透對(duì)炎癥因子的清除，有待進(jìn)一步研究。

無動(dòng)力性腎性骨病是CAPD 患者最常見的腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良[28]，高鈣血癥是導(dǎo)致其進(jìn)展的主要危險(xiǎn)因素之一[12-13]。既往研究[10-11]顯示，血透患者中CP 更嚴(yán)重的患者具有更高的血清鈣、磷水平；但本研究并未得出類似的結(jié)果，可能的原因是腹透及血透不同的透析模式在礦物質(zhì)和骨代謝中發(fā)揮的作用不同。CAPD 是一種連續(xù)的腎臟替代治療，與血透患者相比，血清鈣、磷和PTH 水平保持相對(duì)穩(wěn)定；有研究[29]顯示，與CAPD 患者相比，血透患者的血清鈣水平較高；隊(duì)列研究[30]的結(jié)果亦提示延長(zhǎng)每周血透時(shí)間降低血清磷的同時(shí)會(huì)升高血清鈣，提示血透可能會(huì)促進(jìn)患者形成高鈣血癥，具體機(jī)制不明。而既往合并CP 的血透患者的研究基本未考慮血透本身對(duì)鈣磷代謝的影響，其設(shè)計(jì)也僅是橫斷面研究，有待進(jìn)一步研究確定CP 對(duì)透析患者礦物質(zhì)、骨代謝調(diào)節(jié)的影響。

本研究報(bào)道了腹透患者中CP 的發(fā)病狀況及其與透析充分性的相關(guān)性，有一定的探索意義，但仍有一些不足：首先，本研究是一項(xiàng)橫斷面研究，未對(duì)CP 患者進(jìn)行干預(yù)，不能建立CP 與透析充分性之間的因果關(guān)系；其次，沒有考慮到紅細(xì)胞生成刺激劑、磷結(jié)合劑等藥物使用造成的偏倚；最后，本研究樣本量較少，且缺少合并輕度CP 和未合并CP 的腹透患者，不能確定這2 種類型患者與合并中、重度CP 患者之間的差異，有待后續(xù)研究進(jìn)一步補(bǔ)充 完善。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，腹透患者中、重度CP患病率極高；重度CP 組有發(fā)生中、重度貧血的傾向，CP嚴(yán)重程度與腹透患者透析充分性相關(guān)指標(biāo)及達(dá)標(biāo)率之間沒有明顯相關(guān)性。然而，CP 是否影響腹透患者心血管并發(fā)癥、腹膜感染等的發(fā)生，是否影響腹透患者的透析齡和全因死亡率，尚需進(jìn)一步的隊(duì)列研究。鑒于腹透患者較高的重度CP 患病率，以及CP 是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示臨床醫(yī)師不可忽視腹透患者的牙周疾病，積極改善患者牙周健康可以提高患者的生活質(zhì)量。

參·考·文·獻(xiàn)

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