肖海浩 張言斌 湯春梅 李天義 陳穗 張暉 盧燕云

廣州市胸科醫(yī)院1內(nèi)科，2胸外科，3放射介入科，4內(nèi)鏡中心（廣州510095）

肺結(jié)核空洞繼發(fā)曲菌球是慢性肺曲霉病 （chronic pulmonary aspergillosis，CPA）中最常見的一種形式，一般抗真菌藥物治療無效，咯血是最普遍的癥狀。常見的治療此類患者咯血的方法包括：（1）手術(shù)治療，是首選預(yù)防及治療咯血的有效方法，早期手術(shù)徹底切除咯血血管及引起咯血的病灶，可有效治愈；（2）應(yīng)用抗真菌藥物治療，但藥物治療效果差；（3）支氣管動脈栓塞術(shù)（BAE），是有效的止血方法，但不能治療肺曲菌球感染，只能作為止血搶救或考慮為術(shù)前治療及過渡階段治療的方法［1-2］。臨床上對不能或不愿手術(shù)切除肺病灶的肺結(jié)核空洞繼發(fā)曲菌球感染咯血患者，一直缺乏既能有效止血又能將曲菌球清除干凈的治療方法。本研究團隊全球首創(chuàng)經(jīng)支氣管鏡清除曲菌球的治療方法，多年的臨床實踐表明支氣管鏡能將空洞內(nèi)曲菌球清除干凈、防止曲菌球反復(fù)炎癥刺激誘發(fā)再次咯血，對肺結(jié)核空洞繼發(fā)曲菌球咯血有較好的治療效果［3-4］。由此設(shè)想BAE 聯(lián)合支氣管鏡下清除術(shù)的介入治療方法應(yīng)該可以作為一種更安全、有效治療肺結(jié)核空洞繼發(fā)曲菌球感染咯血的方法，國內(nèi)外目前尚無相關(guān)的研究報道。本研究回顧性分析了廣州市胸科醫(yī)院2015年2月至2019年4月的97 例肺結(jié)核空洞繼發(fā)曲菌球咯血患者采取不同方法治療的資料，以此對介入治療的方法進行評價。

1 資料與方法

1.1 病例選擇納入標(biāo)準(zhǔn)：肺結(jié)核的診斷符合（WS288-2017）［5］：肺曲菌球的診斷，參考?xì)W洲臨床微生物學(xué)和感染性疾病聯(lián)合會/歐洲呼吸學(xué)會（ESCMID/ERS，2016）的CPA 臨床診療指南［6］，均有不同程度的咯血。

排除標(biāo)準(zhǔn)：有精神疾病、嚴(yán)重認(rèn)知障礙等不能配合操作者，治療后失訪者等。

分組原則：所有病例治療前充分告知病情，根據(jù)患者實際獲益情況選擇治療方式，分為介入（BAE 聯(lián)合支氣管鏡下清除）治療組29 例、外科手術(shù)組34 例、內(nèi)科治療組34 例。

1.2 一般資料介入組29 例，男26 例，女3 例，年齡38 ～74 歲，平均年齡54.03 歲，咯血量每日約10 ～1 000 mL，平均咯血量約400 mL/d。外科組34 例，男29 例，女5 例，年齡19 ～63 歲，平均年齡40.90 歲，咯血量每日約5 ～400 mL 不等，平均咯血量約90 mL/d。內(nèi)科組34 例，男31 例，女3 例，年齡28 ～78 歲，平均年齡55.91 歲，咯血量每日約5～800 mL，平均咯血量約150 mL/d。

1.3 治療方法介入組：先行BAE 治療，其后采用支氣管鏡清除空洞內(nèi)曲菌球的方法進行治療［3］，支氣管鏡下清除次數(shù)從1 ～11 次，直至空洞內(nèi)曲菌球徹底清除干凈，平均每例經(jīng)3.5 次鏡下治療。外科組：采用標(biāo)準(zhǔn)后外側(cè)切口、胸腔鏡或胸腔鏡輔助小切口手術(shù)行病灶所在肺葉、段切除術(shù)或病灶側(cè)全肺切除術(shù)。內(nèi)科組：急性咯血期予抗生素、藥物止血等治療，同時接受伏立康唑或伊曲康唑抗真菌治療，療程平均3 ～6個月。

1.4 觀察指標(biāo)以治療后的短期（1 個月內(nèi)）、中期（6 個月內(nèi)）、長期（12 個月內(nèi)）咯血復(fù)發(fā)的情況為觀察指標(biāo)來評估療效，同時記錄每組患者治療后有無相關(guān)不良反應(yīng)或并發(fā)癥了解每組治療方法的安全性。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料用率表示，組間檢驗采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組不同時間段復(fù)發(fā)率的比較三個時間段，3 組咯血復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；在三個時間段介入組和外科組與內(nèi)科組咯血復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；介入組和外科組在治療后1 個月內(nèi)和6 個月內(nèi)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 0.54，P＞0.05），治療后12 個月內(nèi)差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 4.99，P＜0.05），外科組優(yōu)于介入組?？傮w結(jié)論：與內(nèi)科組相比，介入組與外科組患者治療后咯血1、6、12 個月內(nèi)咯血復(fù)發(fā)率明顯降低；與介入組相比，外科組1、6 個月內(nèi)咯血復(fù)發(fā)率無明顯差異，12 個月內(nèi)復(fù)發(fā)率明顯降低。見表1。

表1 97 例肺結(jié)核空洞內(nèi)繼發(fā)曲菌球患者治療后咯血復(fù)發(fā)的情況Tab.1 Rcurrence of hemoptysis in pulmonary tuberculosis cavity patients with secondary aspergilloma after treatment例（%）

2.2 各組治療后不良反應(yīng)或并發(fā)癥的發(fā)生情況介入組：BAE 治療后無癱瘓、夾層等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，少部分出現(xiàn)短期發(fā)熱、胸痛等；支氣管鏡多次治療期間，少數(shù)病例有少量出血，術(shù)后少數(shù)病例出現(xiàn)短期發(fā)熱。外科組：術(shù)中大出血1 例，術(shù)后胸腔出血1 例，術(shù)后傷口感染2 例，手術(shù)側(cè)余肺膨脹不全或胸腔殘腔3 例，支氣管殘端或胸膜瘺4 例，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率為（11/34）32.4%。內(nèi)科組：2 例使用抗真菌藥出現(xiàn)肝功能損壞，其余病例無明顯藥物不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

肺結(jié)核病變易造成肺結(jié)構(gòu)破壞、引流不暢、分泌物積聚及局部免疫功能低下，肺部慢性炎癥病變遷延持續(xù)，加上長期反復(fù)的使用抗菌素，曲霉菌更容易生長繁殖，因而肺結(jié)核空洞繼發(fā)曲菌球的發(fā)生并不少見，是CPA 中最常見的一種形式。肺曲菌球可引起刺激性咳嗽，常引起反復(fù)咯血［7-8］，影響患者生存質(zhì)量，其最大的危害是可發(fā)生威脅生命的大咯血?；诜谓Y(jié)核空洞繼發(fā)曲菌球所致嚴(yán)重的咯血并發(fā)癥，非常有必要對這類疾病進行及時有效地治療。

本研究中，34 例內(nèi)科治療組患者，無論是短期、中期及長期，咯血復(fù)發(fā)率都很高，1年內(nèi)復(fù)發(fā)達58.8%，藥物療效差。急性期咯血時，予以抗感染、止血藥物等治療，僅能緩解癥狀，由于曲菌球獨立于肺部空洞內(nèi)，全身給藥后病灶局部血藥濃度不高，因此抗真菌藥物療效并不理想，藥物治療無法去除病因，咯血反復(fù)在所難免。本組12 例患者在觀察過程中反復(fù)咯血，行BAE 后情況改善，因此當(dāng)咯血量大或是藥物止血效果欠佳的情況下，為避免咯血危及生命，針對此類患者可行支氣管動脈栓塞治療［9］。

34 例外科治療組患者，短期、中期及長期療效均理想，僅有1 例因并發(fā)肺部感染出現(xiàn)少量咯血，手術(shù)切除了病灶，從根本上去除了適合曲霉菌生長的環(huán)境，達到治愈的目的。如條件適合且無禁忌癥時，對于這類患者，盡早手術(shù)是首選治療方法，也是最終治療選擇。肺結(jié)核空洞繼發(fā)曲菌球患者由于基礎(chǔ)肺結(jié)構(gòu)破壞且病變廣泛、與胸壁嚴(yán)重粘連，肺內(nèi)病灶血供豐富、常并存其他細(xì)菌感染，手術(shù)時難以避免出現(xiàn)切除肺葉較多、剝離胸膜粘連時出血較多、術(shù)后創(chuàng)面易滲血、易感染以及術(shù)后肺功能明顯下降等情況，而且手術(shù)并發(fā)癥包括肺炎、氣胸、膿胸、乳糜胸、支氣管胸膜瘺、傷口延遲愈合、呼吸衰竭、出血、心律失常和死亡等［10-11］。本組研究中手術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率為32.4%，明顯低于張言斌等［4］報道的66.7%的發(fā)生率，與近年來手術(shù)的方式改進有關(guān)，本組34 例患者，有32 例通過胸腔鏡或胸腔鏡輔助小切口完成手術(shù)，其優(yōu)點明顯，創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低，其療效及安全性不亞于開放手術(shù)［12］。

對于不能或不愿手術(shù)治療的肺結(jié)核空洞繼發(fā)曲菌球患者，藥物治療效果欠佳，反復(fù)的咯血導(dǎo)致患者喪失工作能力，經(jīng)濟壓力不堪重負(fù)，生活質(zhì)量低下，探索一種新的確切有效的治療方法，其社會效益顯而易見：提高患者生活質(zhì)量，減少相應(yīng)病癥復(fù)發(fā)，增加健康生存期，降低治療費用，節(jié)約醫(yī)療資源，為社會發(fā)展提供更多健康人力資源。 國內(nèi)在2003年首次報道了支氣管鏡清除治療肺曲菌球的研究工作［3］，通過多年臨床實踐，證實對于肺部病變廣泛、胸膜粘連嚴(yán)重、累及支氣管的肺結(jié)核空洞內(nèi)繼發(fā)曲菌球，經(jīng)支氣管鏡治療是較好的選擇，具有損傷小、并發(fā)癥少的優(yōu)點，可作為肺結(jié)核空洞內(nèi)繼發(fā)曲菌球又一有效的治療方法［4］。國外近年來也開始了類似的研究，這種治療方法為臨床對這種潛在的危及生命的問題提供了可行的非傳統(tǒng)治療的方法［13-16］，（ESCMID/ERS 2016）的慢性肺曲霉病臨床診療指南推薦不適合外科手術(shù)的患者可考慮經(jīng)支氣管鏡清除曲菌球［6］。臨床病理資料證明：肺空洞內(nèi)寄生曲菌球并不侵犯周圍肺組織，它只是曲菌菌絲、炎癥細(xì)胞、纖維蛋白及黏膜脫落細(xì)胞粘連聚集并在空洞內(nèi)壁因咳嗽收縮反復(fù)擠壓下形成的一個內(nèi)質(zhì)疏松的球狀體，可在空腔內(nèi)移動。筆者的經(jīng)驗是先使用細(xì)支氣管鏡（外徑3.9 mm）或超細(xì)支氣管鏡（外徑2.8 mm）探明病灶路徑，再采用常規(guī)支氣管鏡（外徑4.9 mm）直接到達空洞內(nèi)對病灶進行清除。對于常規(guī)支氣管鏡不能直接到達的，采用球囊擴張等方法擴張支氣管，從而到達空洞進行清除。支氣管鏡進入空洞后，通過活檢鉗反復(fù)鉗夾、攪碎，予藥物沖洗、抽吸等各種操作，可以徹底清除曲菌球。至于支氣管鏡治療時損傷細(xì)小肺動脈、肺靜脈這類低壓血管引起的少量出血，可用冰鹽水、腎上腺素或白眉蛇毒血凝酶等止血。但治療過程中如何將咯血風(fēng)險降低，這是需要重視的問題。

BAE 是通過導(dǎo)管將栓塞劑有選擇性注入某一支氣管動脈，借以堵塞出血血管、控制大出血或獲得其它治療目的。回顧性研究分析表明：BAE 在治療咯血患者中即刻有效率為86.79%，三年有效率為60.08%，小于30 天及小于3年的咯血發(fā)生率分別為17.39%和28.69%［17-20］。BAE 在治療咯血方面是比較直接和有效的方法。曲菌球?qū)е驴斩幢诩捌渲車谓M織的炎癥反應(yīng)和繼發(fā)血管增生擴張畸形病變是肺曲菌球大咯血的病理基礎(chǔ)。大咯血90%是由于支氣管動脈增生擴張破裂所致，因而在行支氣管鏡介入清除空洞內(nèi)曲菌球治療前，先予BAE 治療，可有效防止增生擴張的支氣管動脈自身破裂出血或在支氣管鏡治療時因各種刺激（主要是機械損傷）致支氣管動脈破裂引起的大出血。對于高危咯血的患者，術(shù)前采用BAE 治療是非常必要和有效的，因為它保障鏡下治療的安全，使治療順利進行，大大減少支氣管鏡治療術(shù)中及術(shù)后大咯血的幾率，從而提高患者的治療依從性和治療效率。本研究中介入組29 例患者均先行BAE 治療后順利完成支氣管鏡下清除治療，無明顯并發(fā)癥發(fā)生，總體療效遠(yuǎn)優(yōu)于內(nèi)科組；短期、中期療效與外科手術(shù)組無明顯差異，但長期療效仍低于外科組，隨著時間推移，咯血復(fù)發(fā)率有增高的趨勢。究其原因：支氣管鏡雖然將空洞內(nèi)曲菌清除干凈了，但原肺部的結(jié)構(gòu)破壞一直存在，因而仍容易并發(fā)感染，繼發(fā)曲菌感染也有可能再發(fā)。本研究由于病例數(shù)有限，追蹤觀察的時間還不夠長，有一定的不足和局限性，如何減少或是避免這種結(jié)構(gòu)性肺病繼發(fā)感染，提高介入治療后的遠(yuǎn)期療效，降低復(fù)發(fā)率，把握好治療時機，個體化治療，將是下一步研究的重點。

綜上所述，肺結(jié)核空洞繼發(fā)曲菌球咯血患者，藥物療效差，手術(shù)切除是首選治療方法。單純的BAE 治療可以暫時止血或減少出血，但不能從根本上解決曲菌球引起咯血的問題。對此類非手術(shù)患者，可選擇支氣管鏡下清除空洞內(nèi)曲菌球，但鏡下清除可能會引發(fā)甚至加重咯血。通過本研究，證實了目前比較好的解決辦法是：在行支氣管鏡治療前，先予BAE 治療，可減少術(shù)中及術(shù)后咯血，有效降低咯血的幾率。BAE 能有效止血，支氣管鏡可有效清除曲菌球，二者同時應(yīng)用可以達到很好的治療效果，可作為肺結(jié)核空洞繼發(fā)曲菌球咯血非外科手術(shù)治療的一種替代療法。