田 飛 張 蓉 劉靜蘭 張朝暉 周法庭 席祖洋 雷云宏 楊路煥 郭 慶 桂升敏

(1.三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 急危重癥醫(yī)學(xué)科，湖北 宜昌 443003；2.三峽大學(xué) 人民醫(yī)院[宜昌市第一人民醫(yī)院] 重癥醫(yī)學(xué)科，湖北 宜昌 443000)

毒蛇咬傷是常見于夏秋時(shí)節(jié)的一類危急重癥，它的發(fā)生主要是由于毒蛇的毒牙咬破患者皮膚，進(jìn)而將毒液注入人體，引起局部及全身的中毒反應(yīng)[1，2]。我國每年被毒蛇咬傷的患者約10萬人次，蛇咬傷重癥患者的死亡率約10%～15%，另有25%～30%的患者遺留有肢體的殘疾[3]。湖北宜昌地區(qū)屬于丘陵地帶，毒蛇種類和數(shù)量多，是蛇傷高發(fā)地區(qū)。我院為本區(qū)域蛇咬傷治療中心和抗蛇毒血清指定供應(yīng)點(diǎn)，收治很多來自偏遠(yuǎn)地區(qū)蛇咬傷患者，由于沒有得到早期有效的急救處理和早期應(yīng)用抗蛇毒血清，導(dǎo)致病情延誤，影響治療效果。本研究選取127例中、重度蛇咬傷患者進(jìn)行回顧分析，以探討蛇咬傷患者治療效果的影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究回顧2019年1月～12月，在我院急診科就診的蛇咬傷患者?；颊卟∈贰⑴R床癥狀、體征均符合蛇咬傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷明確：患者傷口可見毒牙齒痕，伴有局部或全身癥狀，且診斷為中、重度蛇咬傷，均達(dá)中、重度以上腫脹；②外院轉(zhuǎn)入的患者有完善的醫(yī)療記錄；③未使用同種特異性抗毒血清；④蛇咬傷時(shí)間小于24 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不能明確診斷為蛇咬傷：傷口未見明確毒牙齒痕，無局部和全身癥狀；②已在外院行相關(guān)處理，但無完善醫(yī)療記錄的患者；③治療過程資料不全的患者；④有精神障礙或不配合治療的患者；⑤既往合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎等基礎(chǔ)疾?。虎抻刑悄虿?、脈管炎等可能影響創(chuàng)面愈合的疾病[5]。

1.3 醫(yī)學(xué)倫理審查

本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有治療均由患者或家屬簽署知情同意書。

1.4 蛇咬傷嚴(yán)重程度判斷

蛇咬傷嚴(yán)重程度采用兩種方法聯(lián)合做判斷：①易記、實(shí)用性強(qiáng)、適用于急診醫(yī)師接診和臨床判斷的簡易評(píng)估方法[6]，見表1；②分類項(xiàng)目多、內(nèi)容詳細(xì)、客觀性好的蛇咬傷嚴(yán)重度評(píng)分量表(snakebite severity scale，SSS)[7]，見表2。

表1 蛇傷臨床嚴(yán)重度簡易評(píng)估表

表2 蛇傷嚴(yán)重度評(píng)分量表

1.5 研究分組及治療方法

本研究患者蛇咬傷傷口多見于四肢末端，均出現(xiàn)了中、重度腫脹(輕度腫脹：局部輕度腫脹，上肢在肘部以下，下肢在膝部以下；中度腫脹：頭面部腫脹至頸部或影響五官功能，上肢達(dá)肩關(guān)節(jié)，下肢達(dá)髖關(guān)節(jié)；重度腫脹：腫脹達(dá)頭面頸部或胸腹部、軀干及對(duì)側(cè)肢體)[8]。部分患者到我院就診前在鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院一般采用以傷口為中心的“十”或“一”狀切開排毒。然而，我院對(duì)于中、重度腫脹患者采用的是局部負(fù)壓封閉引流術(shù)(vacuum sealing drainage，VSD)。因此，本文將127例蛇咬傷患者分為常規(guī)切排組(n=59)和VSD組(n=68)。

1.6 觀察指標(biāo)

記錄患者性別、年齡、蛇咬傷病情程度，采集患者入院時(shí)的凝血功能(PLT、PT、TT、Fib、APTT)、血肌酐(creatinine，Cr)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count，WBC)、毒蛇種類等臨床資料，并追蹤患者入院后10 d的痊愈率和未痊愈率。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基線資料

患者的年齡在16～83歲，平均年齡47.16±14.66歲，其中男性79例，女性48例。VSD組和常規(guī)組在年齡、性別、咬傷毒蛇種類、蛇咬傷嚴(yán)重程度及入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者臨床特征

2.2 單因素和多因素的Logistic回歸分析

以患者入院10 d后轉(zhuǎn)歸(痊愈=1，未痊愈=2)為因變量，以年齡、就診時(shí)間、蛇傷嚴(yán)重程度(中度=1，重度=2)、切排方式(常規(guī)組=1，VSD組=2)、凝血功能(正常=1，1項(xiàng)指標(biāo)異常=2，2項(xiàng)指標(biāo)異常=3，3項(xiàng)指標(biāo)異常=4，4項(xiàng)指標(biāo)異常=5，5項(xiàng)指標(biāo)異常=6)為自變量進(jìn)行單因素和多因素Logistic回歸分析，采用Backward：LR法，變量進(jìn)入方程水準(zhǔn)為α=0.05，剔除水準(zhǔn)為α=0.1，建立回歸模型。結(jié)果顯示，就診時(shí)間、蛇傷嚴(yán)重程度、切排方式和凝血功能異常程度是患者治療轉(zhuǎn)歸的影響因素(均P<0.05)，見表4。

表4 蛇咬傷單因素和多因素Logistic回歸分析

2.3 多變量診斷預(yù)后的ROC分析

ROC分析中多變量聯(lián)合預(yù)測蛇咬傷痊愈的約登指數(shù)(Youden index)、靈敏度(sensitivity，Se)、特異度(specificity，Sp)、AUC優(yōu)于單變量，AUC=0.798，Se=83.33%，P<0.001，有較好的預(yù)測效能，見表5和圖1。

表5 各指標(biāo)對(duì)蛇咬傷預(yù)后診斷的ROC曲線分析

2.4 預(yù)測蛇咬傷痊愈的列線圖

運(yùn)用Nomogram預(yù)測蛇咬傷患者痊愈概率，結(jié)合Logistic回歸分析，納入患者就診時(shí)間、傷口切排方式、蛇咬傷嚴(yán)重程度、凝血功能，繪制蛇咬傷患者列線圖模型。左側(cè)從上而下分別為積分、各個(gè)解釋變量、總積分和預(yù)測值，每個(gè)變量的值給出一定的分?jǐn)?shù)，每個(gè)變量的得分為對(duì)應(yīng)的點(diǎn)到軸所對(duì)應(yīng)數(shù)值(Points)，所有變量對(duì)應(yīng)數(shù)值相加的和(Total Points)為總得分，可由總得分所對(duì)應(yīng)的估計(jì)值(Risk)來預(yù)測患者痊愈概率[9]，見圖2。

Nomogram的未校正(Apparent)C-index為0.740，經(jīng)重抽樣技術(shù)(Boot-strap) 自助校正法對(duì)數(shù)據(jù)資料抽樣 1000次，計(jì)算校正后的C-index為0.711。標(biāo)準(zhǔn)曲線顯示Nomogram預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)和實(shí)際情況之間具有良好的吻合度，見圖3。

3 討論

本研究時(shí)間段收治的患者除了1例合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的老年患者，因嚴(yán)重的凝血功能受損和多器官功能衰竭而死亡，其余的都已好轉(zhuǎn)或痊愈出院。中重度毒蛇咬傷常常病情兇險(xiǎn)，致殘率較高。世界衛(wèi)生組織于2017年已將蛇咬傷重新歸納為一種被忽視的熱帶病[10]。在非洲和亞洲，由蛇咬傷引起的死亡率是其他所有神經(jīng)管缺陷(neural tube defects，NTDs)疾病總和的2倍，而目前高質(zhì)量使用抗蛇毒血清是防治蛇咬傷毒性反應(yīng)唯一有效措施[11]。常規(guī)抗蛇毒血清是利用抗原抗體免疫的原理，我國制備的抗蛇毒血清多采用將蛇毒注射到馬體內(nèi)，在其完成免疫后抽取馬血清，分離提取出IgG抗體，用于毒蛇咬傷的治療[12]。抗蛇毒血清治療的使用原則為“早期用藥、同種專一、異種聯(lián)合”，早期、高特異性、足量的抗蛇毒血清治療通常被認(rèn)為是蛇咬傷最佳的治療方法[4]。本研究納入的患者均進(jìn)行了常規(guī)的抗蛇毒血清治療，但大多患者來自縣市的偏遠(yuǎn)山區(qū)，可能無法及時(shí)應(yīng)用最佳方案，因此導(dǎo)致患者就診時(shí)間是影響痊愈的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

蛇咬傷導(dǎo)致局部患肢嚴(yán)重腫脹及組織壞死，是傷肢后遺殘疾的重要原因。因此，及時(shí)處理創(chuàng)口、減輕腫脹、促進(jìn)排毒是治療毒蛇咬傷的重要措施。VSD于1992年由德國Fleischmann等提出，用于全身大面積軟組織感染的治療，臨床療效確切，是創(chuàng)傷創(chuàng)面的重要治療方法[13]。但負(fù)壓封閉引流在節(jié)肢動(dòng)物蟄傷及蛇咬傷中的應(yīng)用報(bào)道較少。蛇毒按其作用機(jī)制分為神經(jīng)毒、細(xì)胞毒及血液毒等，其成分主要包括酶和非酶多肽毒素。其中卵磷脂A2可促進(jìn)組胺、5-羥色胺等釋放，引起傷口周圍水腫、疼痛及炎癥反應(yīng)，透明質(zhì)酸酶可使炎癥進(jìn)一步發(fā)展甚至發(fā)生骨筋膜室綜合征，導(dǎo)致組織腫脹加重，進(jìn)而出現(xiàn)缺血壞死、肌肉溶解等，不及時(shí)治療可造成肌肉、神經(jīng)的缺血改變，發(fā)生膿毒癥及腎衰竭，危及患者生命[14]。蛇咬傷人體后，蛇毒經(jīng)毒牙從傷口沿淋巴、血液循環(huán)擴(kuò)散至全身，及時(shí)處理傷口、控制毒素?cái)U(kuò)散是重要的急救方法[15]。負(fù)壓封閉引流可促進(jìn)毒素及時(shí)排出，因負(fù)壓封閉引流材料與創(chuàng)面充分接觸，且不受體位限制，可減輕組織損害；同時(shí)負(fù)壓封閉引流材料連接負(fù)壓吸引后也可增加傷口處負(fù)壓，降低局部組織靜水壓，減少淋巴液回流和毒素?cái)U(kuò)散與吸收[16]。本研究結(jié)果顯示VSD與“十”字或“一”字切排相比，對(duì)患肢腫脹、潰爛，甚至壞死有良好的療效。

患者在蛇毒的毒性作用下可導(dǎo)致凝血功能異常，且因毒蛇種類不同臨床表現(xiàn)差異較大，嚴(yán)重者可導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)[17,18]。張玉雄等[19]對(duì)毒蛇咬傷患者的凝血功能、蛇種、就診時(shí)間進(jìn)行研究顯示，早期(<6 h)凝血功能障礙對(duì)五步蛇咬傷有診斷參考價(jià)值；血循毒、混合毒毒蛇咬傷>6 h的凝血功能障礙發(fā)生率高，但該文未列出患者凝血功能的檢測值。梁劍寧等[20]研究結(jié)果顯示，蝰蛇咬傷可引起明顯的凝血功能異常，易出現(xiàn)嚴(yán)重的DIC；重癥竹葉青蛇咬傷患者有較嚴(yán)重的凝血功能異常，治療效果較好；銀環(huán)蛇、眼鏡蛇和眼鏡王蛇咬傷對(duì)凝血功能影響小，但有患者出現(xiàn)D二聚體升高的現(xiàn)象，也有發(fā)生DIC的可能。本研究結(jié)果顯示，患者凝血功能的受損程度對(duì)預(yù)后影響有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究通過單因素、多因素Logistic回歸分析顯示，就診時(shí)間、傷口切排方式、蛇傷嚴(yán)重程度、凝血功能受損程度是蛇咬傷預(yù)后的獨(dú)立影響因素。綜合上述因素對(duì)蛇咬傷痊愈進(jìn)行聯(lián)合診斷，其ROC(AUC=0.798，P<0.001)顯示有較高的診斷預(yù)測價(jià)值。繼而基于以上因素構(gòu)建列線圖模型預(yù)測蛇咬傷痊愈的C-index為0.740，采用Bootstrap法進(jìn)行1000次迭代對(duì)列線圖模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其C-index為0.711，說明本研究建立列線圖模型具有良好的區(qū)分度與精準(zhǔn)度，從而可以較好的實(shí)現(xiàn)個(gè)體化預(yù)測。但考慮到本次研究納入樣本量較少，希望有更多高質(zhì)量、多中心的大樣本研究來進(jìn)一步論證。