楊春媛，李金保

（1.吉林省白城市食品藥品檢驗(yàn)所，吉林 白城 137000；2.吉林省白城醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校，吉林 白城 137000）

左炔諾孕酮片作為比較常見(jiàn)的女性口服避孕藥物，該藥物具有較強(qiáng)抑制垂體分泌促性腺激素的作用，并抑制女性體內(nèi)的排卵情況[1]。左炔諾孕酮片可以讓女性宮頸內(nèi)的粘液變的濃稠起來(lái)，從而阻礙精子穿透進(jìn)入子宮，并讓女性的子宮內(nèi)膜萎縮，不利于孕卵著床，從而起到一定的避孕作用[2]。左炔諾孕酮片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)在收錄于我國(guó)《中國(guó)藥典》2015版本內(nèi)。溶出度作為質(zhì)量控制的重要指標(biāo)之一，早在幾十年之前曾有學(xué)者指出，藥物在人體內(nèi)的吸收速度取決于藥物的溶解快慢速度。固體制劑的藥物經(jīng)口服用進(jìn)入人體之后，藥物的吸收程度主要根據(jù)藥物從制劑中溶出、釋放以及胃腸道內(nèi)的滲透決定。所以，2015版本以及2010版本的《中國(guó)藥典》，均將溶出度作為左炔諾孕酮片的檢驗(yàn)項(xiàng)目，從而保證藥物的質(zhì)量[3]。

1 儀器和試劑

1.1 檢驗(yàn)儀器

安捷倫科技有限公司的高效液相色譜儀（1100）、盛鑫通達(dá)有限公司的智能溶出儀（ZRS-8G）、，賽多利斯儀器公司的電子分析天平（CP225D）、昆山超聲儀器公司的數(shù)控超聲波清洗儀（KQ-300DE）。

1.2 試劑、試藥

兩個(gè)不同種類(lèi)的左炔諾孕酮片，乙腈為優(yōu)級(jí)純、鹽酸為分析純以及自制的純化水。

2 方 法

2.1 溶出度測(cè)定方法以及溶質(zhì)

由于本次檢測(cè)物品的規(guī)格比較小，所以使用溶出度測(cè)定法進(jìn)行溶出度的檢查，使用高效液相色譜法測(cè)定其的溶出量。隨機(jī)選取0.1 mol/L的鹽酸溶液溶出介質(zhì)，測(cè)量時(shí)間為30分鐘，本品的轉(zhuǎn)速在75 r/分鐘和100 r/分鐘下進(jìn)行，最終結(jié)果如表1。

表1 溶出度測(cè)定方法以及溶質(zhì)

2.2 色譜

選取本次研究的左炔諾孕酮片研磨后的細(xì)粉末，加流動(dòng)相制作成每1 mL約含有7 μg的左炔諾孕酮溶液，并使用190～400 nm的波長(zhǎng)對(duì)其進(jìn)行掃描。圖片顯示出，該溶液的最大吸收在240 nm部位，所以選擇240 nm作為測(cè)定的波長(zhǎng)。

2.3 溶液配制

根據(jù)溶出度測(cè)量方法中的要求，使用0.1 mol/L的鹽酸溶液溶出介質(zhì)，并進(jìn)行轉(zhuǎn)速75 r/分鐘，30分鐘之后，取部分溶液進(jìn)行過(guò)濾，在過(guò)濾時(shí)候?qū)⑵渥鳛楣┰嚻返膶?shí)驗(yàn)溶液。精密稱(chēng)取左炔諾孕酮對(duì)照物質(zhì)，使用流動(dòng)相制成每1 mL含0.075 mg的溶液，搖勻之后使用微孔濾膜進(jìn)行過(guò)濾獲取對(duì)照溶液。

2.4 專(zhuān)屬性實(shí)驗(yàn)

將上述兩種溶液以及溶出介質(zhì)根據(jù)色譜條件以及系統(tǒng)適應(yīng)性分別進(jìn)樣，對(duì)比兩組結(jié)果數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，檢驗(yàn)波長(zhǎng)在240 nm時(shí)，供試品溶液和對(duì)照溶液在同樣的位置顯示出主成分色譜峰，而溶出介質(zhì)在主成分位置并沒(méi)有出現(xiàn)色譜峰，該測(cè)量方法的專(zhuān)屬性比較好。

2.5 回收率實(shí)驗(yàn)

根據(jù)藥品生產(chǎn)企業(yè)提供的處方，精密稱(chēng)取部分空白輔料，并分別添加一定的左炔諾孕酮原料物質(zhì)，加流動(dòng)相制作成為80%濃度、100%濃度以及120%濃度的實(shí)驗(yàn)溶液，將每個(gè)溶液分成三個(gè)實(shí)驗(yàn)樣品，使用專(zhuān)屬性實(shí)驗(yàn)同樣的色譜進(jìn)行測(cè)定。最終計(jì)算左炔孕諾酮的回收率為99.53%。

3 討 論

由于早在2015年版本的藥典中，并沒(méi)有明確規(guī)定左炔諾孕酮片藥物的溶出度實(shí)際標(biāo)準(zhǔn)數(shù)值指標(biāo)，且對(duì)于一些經(jīng)口服用的固體藥物制劑，其實(shí)際的溶出度也算作是對(duì)生物利用度進(jìn)行的一系列反應(yīng)，且屬于比較快捷的體外生物指標(biāo)，更是控制人體服用藥物劑量的關(guān)鍵評(píng)估數(shù)據(jù)指標(biāo)[4]。特別是對(duì)于一些很難溶劑的治療藥物而言，臨床生物藥劑學(xué)家認(rèn)為，這些難以溶解的藥物在被人體服用之后，其進(jìn)行溶解的一系列過(guò)程，也是人體吸收藥物被限制的相關(guān)因素以及步驟。因此，掌握藥物的實(shí)際溶解度也是控制藥物制劑質(zhì)量的實(shí)際判斷指標(biāo)[5]。此外，難以溶解的治療藥物在實(shí)際制備的過(guò)程中，藥物生產(chǎn)原料的實(shí)際生產(chǎn)企業(yè)、藥物制備的相關(guān)工藝以及使用的輔助藥物都存在部分的差異，這些差異都會(huì)導(dǎo)致藥物最終的溶解度不同，并對(duì)藥物的生物使用度產(chǎn)生直接的影響。因此，想要良好的控制并評(píng)價(jià)左炔諾孕酮片藥物，就需要建立合理的藥物溶解度檢測(cè)方法，通過(guò)使用科學(xué)、合理、操作性強(qiáng)的方法對(duì)藥物進(jìn)行驗(yàn)證，從而反應(yīng)出藥物的實(shí)際品質(zhì)[6]。

與此同時(shí)，左炔諾孕酮藥物作為一種難溶度較高的臨床藥物，其可以依據(jù)生物藥劑學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)劃分為低溶解性高滲透性的藥物，其在實(shí)際溶出的過(guò)程中，常由于自身的特殊性限制人體吸收的速度。此外，左炔諾孕酮片藥物在人體內(nèi)72小時(shí)后，可以基本被人體完全代謝，所以該藥物的清洗周期為1周的時(shí)間。并且，左炔諾孕酮片作為國(guó)家的基本藥物，其被收載與中國(guó)藥典的2015年版本第二部中。而左炔諾孕酮藥物作為一種緊急避孕藥物，通常服用劑量為1-2片，所以需要充分重視藥物的品質(zhì)，并通過(guò)建立高效的溶解度檢測(cè)方法，充分保證藥物的實(shí)際有效性。

按照上述實(shí)驗(yàn)方法，分別測(cè)量左炔諾孕酮藥物的實(shí)驗(yàn)溶液，以及溶出度。實(shí)驗(yàn)檢測(cè)人員需要充分結(jié)合實(shí)際情況分析，由于檢驗(yàn)產(chǎn)品的規(guī)格比較小，再結(jié)合檢驗(yàn)靈敏程度實(shí)驗(yàn)。因此，實(shí)驗(yàn)人員需要選擇籃法或漿法進(jìn)行溶出度的考量與觀(guān)察，而溶劑量在1000 mL也能滿(mǎn)足漏槽的相關(guān)條件。

根據(jù)2015年版本《中國(guó)藥典》第二部中對(duì)左炔諾孕酮片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，沒(méi)有溶出度檢查項(xiàng)目，而對(duì)于及經(jīng)口服用的固體藥物制劑，溶出度是檢測(cè)藥物質(zhì)量的重要指標(biāo)，也是藥物質(zhì)量掌控的一種方法。本次實(shí)驗(yàn)研究過(guò)程建立的左炔諾孕酮溶出度檢測(cè)方法具有較高的可行性，且回收率良好，可以評(píng)價(jià)該藥物制劑的安全性以及有效性，為廣大研究人員提供一個(gè)有效的檢驗(yàn)方法。