唐銘　張曉靜　張曼卡　許天琪　薛曉艷

【摘要】 目的：觀察抗凝在膿毒癥休克治療中的療效。方法：選取航天中心醫(yī)院綜合ICU、老年科及急診ICU收治的90例膿毒癥休克患者，分為低分子肝素治療組32例、普通肝素治療組22例和對照組36例。對照組給予常規(guī)治療;治療組在對照組基礎上給予低分子肝素或普通肝素治療。比較三組患者各項臨床相關指標。結果：低分子肝素組治療后7d與對照組治療后7d相比，白細胞顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;普通肝素組治療后7d與低分子肝素組治療后7d相比，血小板顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;低分子肝素組及普通肝素組治療前與對照組相比，D-二聚體顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;三組凝血指標（PT、APTT、FIB）治療前后差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：低分子肝素能夠改善膿毒癥休克患者炎癥指標;普通肝素能夠誘導膿毒癥休克患者血小板減少;抗凝治療能夠改善膿毒癥休克患者微循環(huán)障礙。

【關鍵詞】 膿毒癥休克;抗凝;普通肝素;低分子肝素

【中圖分類號】R248 【文獻標志碼】B 【文章編號】1005-0019（2020）12-270-01

Therapeutic effects of anticoagulant therapy in patients with septic shock

Tang Ming，Zhang Xiao-jing，Zhang Man-ka，Xu Tian-qi，Xue Xiao-yan

（Aerospace Central Hospital，Intensive Care Unit，Beijing，100049）

Abstract：Objective To investigate the therapeutic effects of anticoagulant therapy in patients with septic shock. Methods：90 patients with septic shock in general ICU，geriatrics department and emergency ICU of Aerospace Center Hospital were divided into low molecular weight heparin treatment group （32 cases），unfractionated heparin treatment group （22 cases） and control group （36 cases）. The control group was given conventional treatment; the treatment group was given low molecular weight heparin or unfractionated heparin on the basis of the control group. The clinical indexes of the three groups were compared.Results：The white blood cell treated with LMWH after 7d decreased significantly compared with control group（P<0.05）;the platelet treated with UFH after 7d decreased significantly compared with LMWH group（P<0.05）;the D-dimer before treatment in LMWH and UFH groups raised significantly compared with control group（P<0.05）; no significant difference were found with PT、APTT、FIB in three groups. Conclusion：LMWH can improve the inflammatory biomarkers of patients with septic shock; UFH can induce the platelet decreased of patients with septic shock; anticoagulant can improve the microcirculation disturbance of patients with septic shock.

Key words：Septic shock; Anticoagulation; Unfractionated heparin （UFH）; low-molecular-weight heparin （LMWH）

隨著社會的進步、醫(yī)療的發(fā)展，人們對消毒和無菌有了前所未有的重視，但膿毒癥仍然是世界范圍內(nèi)的主要死亡原因，發(fā)病率在75-300/10萬之間[1]。眾所周知，膿毒癥的死亡率居高不下，僅膿毒癥的死亡率就高達25%，但如果伴有器官衰竭，死亡率會翻倍。膿毒癥經(jīng)充分容量復蘇后仍存在低血壓即為膿毒癥休克。在國內(nèi)，膿毒癥和膿毒癥休克病死率高達30%-70%[2]，鑒于膿毒癥休克的高發(fā)病率、高死亡率及高花費，如何有效的控制感染及逆轉休克成為當今醫(yī)療界必需面對的棘手問題之一。眾所周知，膿毒癥的發(fā)生伴隨著凝血系統(tǒng)的激活，同時會伴有纖溶和抗凝系統(tǒng)的損傷。關于膿毒癥及膿毒癥休克患者是否需要抗凝治療，國際專家學者各持不同意見。基于以上觀點不同，本研究旨在探討抗凝在膿毒癥休克治療中的療效觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對2014年9月至2018年9月間入住我院ICU、老年科及EICU收治的膿毒癥休克患者進行篩選，參照2016年第三版膿毒癥與膿毒癥休克定義國際共識診斷標準，將發(fā)病在24小時以內(nèi)的患者納入本研究中。排除標準：（1）年齡<16歲;（2）嚴重肝病;（3）原發(fā)血液系統(tǒng)疾病;（4）合并有惡性腫瘤者;（5）妊娠狀態(tài)者;（6）器官移植術后者;（7）存在抗凝禁忌癥。一共有90例患者入選，包括男性40例，女性50例，年齡78.5 ±10.7歲。入選患者主要感染部位：肺部感染77例（占85.5 %），腹腔感染1例（占1.1 %），膽道感染5例（占 5.5%），泌尿系感染4例（占4.4 %），肝膿腫2例（占2.2%），皮膚感染1例（占1.1 %）。分為對照組36例，低分子肝素治療組32例，普通肝素治療組22例;三組患者在年齡、性別及APACCHE-Ⅱ評分等方面無統(tǒng)計學意義。

1.2 研究方法 將入選患者分為對照組、低分子肝素治療組及普通肝素治療組。三組患者常規(guī)治療包括吸氧、化痰、平喘、廣譜抗生素、補液、抑酸、護胃、糾正電解質(zhì)及酸堿平衡、營養(yǎng)支持及對癥治療等。低分子肝素治療組在常規(guī)治療基礎上，入院時即開始給予低分子肝素鈣0.4 ml皮下注射，1/日;普通肝素治療組在常規(guī)治療基礎上，入院時即開始給予普通肝素3750單位+100ml NaCl靜點，1/日。

1.3 檢測指標 記錄三組患者治療前和治療后3d、7d的白細胞、血小板、D-二聚體、PT、APTT、FIB、7d及14d死亡率、出血并發(fā)癥情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料用x±s表示，計數(shù)資料以率或構成比表示，樣本均數(shù)比較采用t檢驗，樣本率的比較采用x2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組患者白細胞及血小板治療前、后相比較示 低分子肝素組治療后7d與對照組治療7d后相比較，白細胞顯著下降（P<0.05）;普通肝素組治療7d與低分子肝素組相比較，血小板下降顯著（P<0.05）。其余各組之間無明顯統(tǒng)計學差異（P>0.05）。見表2。

2.2 三組患者治療前、后凝血指標、出血并發(fā)癥相比較示 治療組治療前與對照組治療前D-二聚體有顯著差異（P<0.05），給予抗凝治療后，治療組與對照組治療后3d及7d D-二聚體無明顯統(tǒng)計學差異（P>0.05）;其余凝血指標及出血并發(fā)癥發(fā)生率無明顯統(tǒng)計學差異（P>0.05）。見表3、4。

2.3 三組患者治療后7d及14d病死率相比較示 低分子肝素組雖然7d及14d病死率較其余兩組低，但均無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。見表5。

3 討論

膿毒癥的發(fā)病機制相當復雜，不僅包括失控的炎癥反應，同時也包括凝血系統(tǒng)及微循環(huán)功能的障礙。在膿毒癥中，由于凝血系統(tǒng)的激活，可使纖維蛋白沉積，最終導致DIC的發(fā)生[3]。由微血管血栓形成引起的凝血功能障礙，可致患者多器官功能障礙（MODS），最終導致不良的預后，這是所有膿毒癥的抗凝基礎。但在2016年的國際膿毒癥和膿毒癥休克管理指南中并不建議使用肝素治療膿毒癥或膿毒癥休克[4]。不支持膿毒癥及其休克患者使用抗凝劑的原因可能如下：1.膿毒癥患者可能會因消耗凝血因子和血小板而出現(xiàn)與出血相關的嚴重凝血病;2.抗凝治療可能削弱宿主對院內(nèi)病原菌的防御能力，而該人群已經(jīng)很容易發(fā)生繼發(fā)感染。鑒于膿毒癥休克患者是否需進行抗凝治療，我們進行了以上研究。在本研究中，三組患者治療前均有4例患者已經(jīng)發(fā)生DIC，且隨著疾病的進展，未給予任何抗凝治療的對照組相繼共有8例患者發(fā)生DIC，且抗凝治療能顯著降低患者D-二聚體水平。因此，適當抗凝治療是治療及預防膿毒癥休克患者進展為DIC的關鍵治療策略。

同時，我們的研究還發(fā)現(xiàn)，抗凝治療可顯著降低患者的白細胞水平。炎癥和凝血密不可分，炎癥介質(zhì)可以激活凝血，反之亦然，膿毒癥患者發(fā)生的細胞因子風暴可激活凝血酶，導致血管內(nèi)凝血的發(fā)生。凝血和炎癥之間的相互作用有助于重度膿毒癥的整體病理生理改變。然而，當這個過程失調(diào)時，膿毒癥的發(fā)病率和死亡率就會顯著上升。因此，包括肝素在內(nèi)的許多抗凝藥物已經(jīng)作為調(diào)節(jié)炎癥和凝血的方法用于臨床中，目的是通過抗凝來改善膿毒癥的預后[5]。

一項在日本關于抗凝治療膿毒癥多中心的研究表明，抗凝治療可降低重癥膿毒癥伴有多器官功能衰竭或DIC患者死亡率[6]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，抗凝治療未能顯著改善膿毒癥休克患者的病死率，但病死率呈下降的趨勢，這可能與本研究納入的樣本量較少有關。

本研究表明，抗凝可控制膿毒癥休克患者的炎癥反應，及改善微循環(huán)功能障礙。因個體差異及疾病進展程度不同，如何探尋個體的滴定化抗凝治療有待進一步研究。

參考文獻

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[2]祝小梅，邵碧波，張文華，等. 不同劑量低分子肝素治療感染性休克的臨床研究[J]. 實用藥物與臨床，2013，16（11）：1014-1017.

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[6]Yamakawa K，Umemura Y，Hayakawa M，et al. Benefit profile of anticoagulant therapy in sepsis： a nationwide multicentre registry in Japan [J]. Critical Care，2016，20（1）：229.