聞曉強 張潔
【摘要】 2型糖尿病是一種發(fā)病率逐年升高的代謝性疾病,其高發(fā)病率和致殘率已經(jīng)嚴重威脅人類健康。腸道菌群與2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切,腸道菌群紊亂可引起脂多糖含量異常、機體慢性炎癥,并通過改變短鏈脂肪酸和膽汁酸代謝導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。調(diào)節(jié)腸道菌群、恢復(fù)菌群穩(wěn)態(tài)有望成為治療2型糖尿病的新方法。新型腸道微生態(tài)治療手段包括糞菌移植、減重手術(shù),而鹽酸小檗堿、益生元、益生菌、抗生素也因發(fā)現(xiàn)可以調(diào)節(jié)腸道菌群而應(yīng)用于糖尿病的治療。這些研究為進一步明確糖尿病的發(fā)病機制和診療提供新的思路。
【關(guān)鍵詞】 腸道菌群紊亂;2型糖尿病;腸道微生態(tài)
【中圖分類號】R691.4 【文獻標(biāo)志碼】A 【文章編號】1005-0019(2020)12-295-02
糖尿?。―M)是一組以慢性血漿血糖升高為主要表現(xiàn)的代謝性疾病,1999年WHO提出將糖尿病分四型,即1型糖尿病、2型糖尿病、其他特殊類型和妊娠期糖尿病;其中2型糖尿?。═2DM)占糖尿病總體人群95%以上[1]。近年來的研究表明,健康人群與T2DM患者之間腸道菌群的結(jié)構(gòu)存在顯著不同,腸道菌群可能在T2DM的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。探索腸道菌群變化與T2DM的關(guān)系,可能成為T2DM的治療及預(yù)防的突破口。本研究就T2DM與腸道菌群的關(guān)系做一綜述,旨在為糖尿病的臨床研究及治療提供新的思路。
1 人體腸道菌群概述
目前所指的腸道菌群是指人體消化道內(nèi)與人共生的微生物,對人體健康起到非常重要的作用,菌群失調(diào)與多種慢性疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。人體腸道菌群是不斷變化的。人出生前體內(nèi)外是無菌的,離開母體后從周圍環(huán)境獲得微生物,后者主要經(jīng)口和肛門等進入體內(nèi),并完成定植,出生那刻腸道菌群開始建立。嬰兒出生后,鏈球菌和雙歧桿菌約在4個月內(nèi)達到高峰,添加輔食后,腸道菌群又出現(xiàn)變化高峰,2歲后,腸道菌群種類和豐度等處于高水平狀態(tài)。人腸道微生物群組成是連續(xù)變化的,20歲以內(nèi)的腸道菌群隨著年齡的增長而變化,70歲后又開始變化,逐漸成為老年狀態(tài)。人體腸道菌群受多重因素調(diào)節(jié),已發(fā)現(xiàn)腸道菌有晝夜節(jié)律、季節(jié)變化,尤為重要的因素是飲食、遺傳等。此外,抗菌藥物也對腸道菌群產(chǎn)生影響,部分抗菌藥物在殺滅腸道有害菌群的同時,有益的腸道菌也受到損傷,甚至發(fā)生菌群失調(diào)。
2 T2DM患者腸道菌群特點
與正常人相比,T2DM患者以中度腸道微生物菌群失調(diào)為特征,產(chǎn)丁酸的益生菌比例降低,多種條件致病菌的含量明顯增加。T2DM患者腸道厚壁菌門比例降低,擬桿菌門、大腸埃希菌等條件致病菌水平升高,雙歧桿菌等益生菌的含量明顯減少。
3 腸道菌群變化誘發(fā)T2DM的機制
3.1 脂代謝紊亂 高脂血癥是一種全身低度炎癥性疾病,普遍認為腸道菌群在能量代謝過程中起重要調(diào)節(jié)作用。人類沒有酶來消化多種植物類食物,如纖維素、木聚糖類、菊粉等,而腸道微生物如擬桿菌、雙歧桿菌、腸桿菌等發(fā)酵低聚糖,合成短鏈脂肪酸,提高機體攝取能量的能力,促進脂肪的合成及存儲。當(dāng)腸道微生物群暴露于高熱量食物時,可促進食欲并使脂肪增加,進一步促使肥胖、高脂血癥、脂肪肝及胰島素抵抗的發(fā)生。研究表明[2],肥胖者相對瘦者而言,微生物多樣性明顯降低,擬桿菌門所占比例下降,而放線菌門所占比例升高。
3.2 內(nèi)毒素血癥 由于腸道微生物群的變化,緊密連接蛋白的功能障礙而導(dǎo)致腸道通透性增加,脂多糖(LPS)的血漿水平增加,導(dǎo)致低度炎癥并最終導(dǎo)致胰島素抵抗。研究發(fā)現(xiàn),長期高水平的LPS可誘導(dǎo)胰島素抵抗、脂肪重塑和糖尿病的發(fā)生。內(nèi)毒素血癥的嚴重程度與腸道滲透性相關(guān),另外,腸道滲透性增加,促進LPS及腸道細菌向血液循環(huán)轉(zhuǎn)移,引起慢性低水平炎癥反應(yīng),干擾胰島素信號傳導(dǎo)途徑,引起胰島素抵抗。
3.3 膽汁酸代謝 膽汁酸是由膽固醇合成的內(nèi)源性類固醇分子,影響葡萄糖和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)以及能量消耗。調(diào)節(jié)膽汁酸代謝的兩種主要受體是法尼醇X受體(FXR)和膜結(jié)合的G蛋白偶聯(lián)受體5(TGR5),它們對代謝紊亂的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生了巨大影響。FXR可通過增加外周葡萄糖清除率和脂肪組織胰島素敏感性來預(yù)防飲食誘導(dǎo)的肥胖和改善血糖和糖耐量。腸道菌群失調(diào)使膽汁酸形成過程受阻,而膽汁酸的下降,使膽汁酸抑制腸道菌群的作用減弱,又加劇腸道菌群失調(diào),此惡性循環(huán),嚴重影響了糖、脂肪代謝,最終導(dǎo)致T2DM的發(fā)生。
3.4 胰島素抵抗 T2DM由胰島素敏感性降低和胰島素分泌不足引起。胰島素抵抗,是指由于營養(yǎng)過剩、脂質(zhì)分布異常、慢性低水平炎癥反應(yīng)等引起的肝臟、骨骼肌、脂肪組織對胰島素敏感性下降的表現(xiàn)。菌群失調(diào)導(dǎo)致的腸源性內(nèi)毒素血癥可促進胰島素抵抗的發(fā)生。脂多糖是革蘭陰性菌細胞壁的主要成分,可與ToLL樣受體結(jié)合,導(dǎo)致炎癥因子釋放。炎癥因子通過影響胰島素底物磷酸化等信號傳導(dǎo)途徑,導(dǎo)致胰島素抵抗。
4 腸道菌群可作為防治T2DM的新靶標(biāo)
4.1 益生菌 是一類能夠?qū)λ拗鹘】诞a(chǎn)生有益作用的活性微生物的總稱,通過改善宿主微生態(tài)影響宿主能量和物質(zhì)代謝[3]。目前,最常用的益生菌種是雙歧桿菌和乳酸桿菌。益生菌具有調(diào)節(jié)宿主腸道菌群平衡的作用,可抑制炎癥病原菌的入侵,保持腸道黏膜完整性,增強機體的免疫功能,減少機體氧化應(yīng)激反應(yīng)等,從而有效地提高胰島素的敏感性,降低血糖。
4.2 降糖藥物 降糖藥物可影響腸道微生物群的組成和多樣性,從而改善葡萄糖代謝和能量平衡,其潛在機制包括降低炎癥細胞因子的水平、調(diào)節(jié)SCFAs產(chǎn)生等。常用降糖藥二甲雙胍可通過增加雙歧桿菌等益生菌和產(chǎn)丁酸鹽細菌的豐度來改善機體糖代謝紊亂狀態(tài),使腸黏膜屏障得到明顯改善,同時腸糖異生增加,炎性因子水平也有所下降。
4.3 抗生素 對短期口服降糖藥物失敗的初診T2DM患者加以紅霉素治療,可改善胰島素敏感性和血糖水平,但是,長期應(yīng)用抗生素會導(dǎo)致菌群失調(diào)。
4.4 糞便移植 糞便移植是將健康人糞便中的全菌群移植到患者腸道內(nèi),重建腸道菌群。代謝綜合征患者接受正常人糞便移植后,其腸道菌群的多樣性和胰島素敏感性增加,但目前糞便移植的相關(guān)研究較少,仍需進一步的研究證實。
5 小結(jié)
腸道菌群與T2DM發(fā)生密切相關(guān)。人體腸道菌群復(fù)雜的組成及功能特點決定了其與機體能量代謝密不可分。若是從腸道菌群出發(fā),積極探索某些腸道菌群確切的降糖功效,也許能為糖尿病預(yù)防及治療提供新思路、新方向。
參考文獻
[1]王永磊,張 靜,蘇 峰,等. 腸道菌群變化與2型糖尿病發(fā)病關(guān)系的研究進展[J]. 實用醫(yī)藥雜志,2018,35(1):77-80.
[2]杜喜風(fēng),胡志輝. 腸道菌群失調(diào)誘發(fā)2型糖尿病的研究進展[J]. 世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2019,19(63):69-70.
[3]沈怡琳,陳爽爽,韋柳彤,等. 腸道菌群和糖尿病的關(guān)系[J]. 中國微生態(tài)學(xué)雜志,2017,29(3):357-362.