攀枝花市中心醫(yī)院肝膽外科(四川 攀枝花 617000)

楊 楷 汪俊洲 冉恒全劉德欽 劉建平 王義剛孫昌勤 熊 勇

原發(fā)性肝癌(hepatic carcinoma, HCC)是我國常見的消化道惡性腫瘤，死亡率高。早期肝癌治療首選外科手術(shù)切除治療，但HCC起病隱匿、進展快，大部分患者確診時已發(fā)展到疾病中晚期，從而錯過最佳手術(shù)治療時機，只能通過介入、分子靶向藥物等非手術(shù)方式治療[1]。肝動脈插管化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是將導管插入腫瘤供血靶動脈，通過注入栓塞劑閉塞靶動脈而引起腫瘤組織缺血壞死的介入治療方法，由于其操作簡單、安全性較高，廣泛應(yīng)用于中晚期HCC治療[2]。分子靶向治療是通過針對已明確的致癌位點設(shè)計治療藥物，該藥物能特異性選擇致癌位點而發(fā)揮抗腫瘤作用[3]。HCC治療效果的評估對于醫(yī)生判斷是否需進一步治療具有指導作用。電子計算機斷層掃描(Computed Tomography，CT)具有較高空間分辨能力，是評估HCC患者治療療效的首選方法[4]。本研究對37例經(jīng)TACE聯(lián)合分子靶向治療的HCC患者行CT檢查，分析療效評估中CT檢查的應(yīng)用價值。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年4月至2018年8月期間在我院行TACE聯(lián)合分子靶向治療的HCC患者37例臨床資料進行回顧性分析。其中男性22例，女性15例，年齡29～77歲，平均(58.32±8.61)歲，病灶最大直徑1.2cm～14.8cm，平均(10.36±2.24)cm，Child分期：A期18例，B期19例。

納入標準：(1)患者均符合HCC診斷標準[5]；(2)均為單發(fā)病灶，均為腫塊型；(3)不能或不宜進行手術(shù)治療者；(4)隨訪資料完整者。排除標準：(1)嚴重腹水、嚴重肝硬化者；(2)伴有遠處轉(zhuǎn)移者；(3)合并全身性嚴重疾病者；(4)具有精神疾病史者。

1.2 治療方法 TACE治療：采用Seldinger技術(shù)進行TACE治療，絲裂霉素10mg+超液化碘油15～20mL作為栓塞劑。再注射羥基喜樹堿10mL和5-Fu 1g。對于有肝動脈-肝靜脈瘺者和肝動脈-門靜脈瘺者，在注入碘油前先用明膠海綿顆粒(1～2mm)封堵。

分子靶向治療：TACE治療2周內(nèi)，給予患者阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)治療，每日口服2次，200mg/次，持續(xù)治療3個月以上。患者同時接受保肝、止瀉、止吐、止痛等對癥治療，治療過程中因阿帕替尼使用造成不良反應(yīng)時，可減少阿帕替尼劑量或暫停使用(減至每日1次或隔日一次)。

1.3 CT檢查方法 于治療前和治療4周后，采用Sensation 64排螺旋CT機(德國西門子)進行CT掃描?；颊呷⊙雠P位，從膈頂至臍下緣連續(xù)掃描。先行常規(guī)掃描，掃描參數(shù)：電壓120kV，電流210mA，層厚5mm，螺距1.15mm。然后經(jīng)靜脈高壓注射碘佛醇(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)行增強掃描，注射流速3～3.5mL/s，注射總量1.2～1.5mL/Kg。注射造影劑延時10s后開始動脈期掃描，動脈期掃描結(jié)束后延時20～30s開始門脈期掃描，門脈期掃描結(jié)束后延時50～60s開始延時期掃描。掃描完成后，進行圖像重建，重建層厚1mm。

1.4 療效評估 治療6個月后，參照RESIST標準進行療效評價[6]，分為完全緩解型(complete response，CR)、部分緩解型(partial response，PR)、暫時穩(wěn)定型(no change,NC)和進展型(progressive disease，PD)。CR：除結(jié)節(jié)性疾病外，所有病灶完全消失，無新生病灶及腫瘤血管出現(xiàn)，維持4周以上；PR：可測量目標病灶直徑之和減小30%以上，腫瘤內(nèi)強化區(qū)域25%及以下，維持4周以上；NC：不符合CR、PR或PD；PD：可測量目標病灶直徑之和增大＞20%或出現(xiàn)新生病灶?？傆行?CR+PR+NC。

1.5 統(tǒng)計學分析 計量數(shù)據(jù)若符合正態(tài)分布，進行配對t檢驗，如數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，可通過數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后再行配對t檢驗。相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)性分析。數(shù)據(jù)差異性分析用SPSS20.0軟件分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 HCC患者TACE聯(lián)合分子靶向治療后的療效 37例患者經(jīng)治療6個月后，CR22例，PR9例，NC4例，PD2例，總有效率為94.59%。治療4周和6個月后，腫瘤平均直徑和腫瘤縮小率見表1。

2.2 治療后CT掃描碘油沉積分布及血供情況分析 經(jīng)聯(lián)合治療4周后，CT表現(xiàn)：碘油沉積Ⅰ型14例，碘油沉積Ⅱ型19例，碘油沉積Ⅲ型3例，碘油沉積Ⅳ型1例。增強掃描后，動脈期呈斑塊狀、條狀明顯強化者15例，門靜脈期不規(guī)則斑片狀強化及邊緣環(huán)形強化者7例，動脈期和門靜脈期均出現(xiàn)病灶強化者10例，動脈期和門靜脈期均無明顯強化者5例。碘油沉積典型圖片見圖1-4。

2.3 腫瘤內(nèi)部碘油沉積分布、腫瘤血供情況與治療療效關(guān)系分析 腫瘤內(nèi)部碘油沉積分布與治療6個月后治療療效呈正相關(guān)(r=0.657,P＜0.05)。腫瘤血供有無與治療6個月后治療療效呈負相關(guān)(r=-0.561,P＜0.05)。

3 討 論

目前，對于不具備手術(shù)適應(yīng)證或無法進行手術(shù)治療的中晚期HCC患者而言，TACE是其治療首選方法，該方法通過向腫瘤供血靶動脈灌注碘油和化療藥物，有效改變腫瘤病灶內(nèi)環(huán)境與血液循環(huán)，有利于患者后續(xù)治療。TACE治療作用機制是肝動脈灌注碘油后，可阻斷病灶血供，抑制癌細胞分化，碘油混合的絲裂霉素及后續(xù)注射的羥基喜樹堿藥物可將癌細胞殺滅，從而達到縮小腫瘤體積，延緩病情進展作用。但TACE治療后因局部缺血缺氧，會導致血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)活化，促進新生血管生成，引起腫瘤復發(fā)[7-8]。阿帕替尼是一種特異性強、耐藥性低的新型口服藥物，可通過抑制VEGF受體、血小板衍生生長因子受體、RAF/MEK/ERK信號傳導通路等，影響腫瘤新生血管形成，并能直接干擾腫瘤生長，已被歐洲藥品評價局(European Medicines Evaluation Agency,EMEA)和美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food andDrug Administration,FDA)批準作為分子靶向藥物治療HCC[9]。許多研究顯示，TACE聯(lián)合阿帕替尼治療HCC患者能有效延長患者生存期，且患者能良好耐受[10-11]。

表1 治療前后腫瘤平均直徑和腫瘤縮小率比較

表1 治療前后腫瘤平均直徑和腫瘤縮小率比較

注：與治療期前比較，*P＜0.05；與治療4周后比較，#P＜0.05

時間 例數(shù) 腫瘤平均直徑(cm) 腫瘤縮小率(%)治療前 37 10.36±2.24治療4周后 37 6.32±2.77* 48.32±15.39治療6個月后 37 3.38±1.08*# 25.43±7.74#

圖1-4 治療4周后腹部CT復查影像學圖片；圖1 腫瘤部位呈Ⅰ型碘油沉積；圖2 腫瘤部位呈Ⅱ型碘油沉積；圖3 腫瘤部位呈Ⅲ型碘油沉積；圖4 腫瘤部位呈Ⅳ型碘油沉積。

CT是臨床上常用于HCC治療療效評估的影像學檢查方法，操作方便、快捷，且空間分辨率高，對于人體不同密度器官、組織能良好區(qū)分，可清楚顯示HCC病灶及其與鄰近肝實質(zhì)、血管的關(guān)系，對病灶內(nèi)碘油沉積的范圍也能直觀顯示。本研究經(jīng)CT檢查圖像可顯示術(shù)后4周碘油在腫瘤內(nèi)分布情況，并與術(shù)后6個月治療療效呈正相關(guān)，所以可認為在排除其他條件影響下，腫瘤內(nèi)碘油分布越均勻、缺損區(qū)越少，腫瘤治療療效則更好。碘油栓塞的機制如下：碘油屬于脂性物質(zhì)，可經(jīng)小血管進入肝竇，然后被肝細胞吸收。在正常肝組織內(nèi)，碘油可被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，最終被淋巴組織清除。但在肝癌組織內(nèi)，由于腫瘤組織血管通透性較高，加上新生血管走行迂曲，粘性較大的碘油易在腫瘤血管血竇內(nèi)滯留，并進入腫瘤組織間隙[12]；另外，腫瘤組織單核細胞及淋巴回流系統(tǒng)缺乏，無法清除碘油，從而在腫瘤組織內(nèi)聚集，起到栓塞作用，引起腫瘤組織缺血而壞 死[13]。有報道指出，術(shù)后碘油沉積越多越均勻，提示腫瘤區(qū)域細胞壞死越徹底，反之，腫瘤存活越多[14]。所以腫瘤內(nèi)碘油分布情況不僅可反映腫瘤血管栓塞程度，還能反映治療后腫瘤組織壞死程度，對于治療療效及預后的判斷具有重要意義。

治療后側(cè)支循環(huán)建立、腫瘤細胞殘余等是引起腫瘤復發(fā)的關(guān)鍵因素[15]。本研究發(fā)現(xiàn)治療后4周腫瘤內(nèi)有無血供與術(shù)后6個月治療療效呈負相關(guān)。CT多期增強掃描不僅能顯示腫瘤內(nèi)碘油分布情況，還可通過病灶強化情況分析治療后腫瘤血供變化，明確殘余腫瘤活性，并以此對治療療效進行評估。

綜上所述，采用CT掃描對HCC患者進行復查，可觀察到腫瘤碘油沉積分布情況及腫瘤血供情況，且兩者均與術(shù)后療效相關(guān)，可用于評價術(shù)后療效，為下一步治療方案的制定提供參考。