（惠氏制藥有限公司，江蘇蘇州 215128）

2016年5月26日，《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于印發(fā)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案的通知》（國(guó)辦發(fā)〔2016〕41號(hào)）啟動(dòng)了藥品上市許可人（以下簡(jiǎn)稱(chēng)MAH）制度的試點(diǎn)。作為試點(diǎn)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局并沒(méi)有出臺(tái)配套的藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南。作為試點(diǎn)地區(qū)之一，2016年8 月8日，上海市浦東新區(qū)生物產(chǎn)業(yè)行業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合上海市質(zhì)量協(xié)會(huì)醫(yī)藥委員會(huì)發(fā)布了《藥品上市許可持有人與受托藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量協(xié)議撰寫(xiě)指南》[1]，該指南的主體內(nèi)容基本參考了美國(guó)FDA的行業(yè)指南（以下簡(jiǎn)稱(chēng)FDA指南）[2]。

2019年8月26日，隨著新版《中華人民共和國(guó)藥品管理法》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《藥品管理法》）頒布[3]，MAH制度被正式寫(xiě)入，這標(biāo)志著我國(guó)的藥品管理制度進(jìn)入了新的發(fā)展階段。在此之前，我國(guó)實(shí)行藥品技術(shù)所有權(quán)與生產(chǎn)企業(yè)綁定的批準(zhǔn)文號(hào)制度，而歐美實(shí)行藥品上市許可制度，上市許可制度在鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新、優(yōu)化資源配置、提升藥品質(zhì)量、落實(shí)主體責(zé)任等方面存在諸多優(yōu)勢(shì)。

作為《藥品管理法》的配套法規(guī)，2020年1 月22日國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局發(fā)布了《藥品注冊(cè)管理辦法》[4]和《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》[5]。隨后2020年2 月25日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南（征求意見(jiàn)稿）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)指南意見(jiàn)稿）[6]和《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議參考模板（征求意見(jiàn)稿）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)模板意見(jiàn)稿）[7]。本文通過(guò)對(duì)中國(guó)與美國(guó)藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南的比較研究，期望對(duì)我國(guó)的藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量管理帶來(lái)一些啟發(fā)。

1 中國(guó)指南意見(jiàn)稿和美國(guó)FDA指南的質(zhì)量協(xié)議要素對(duì)比

通過(guò)表1可以看出指南意見(jiàn)稿是以中國(guó)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）為主線[8]，涵蓋了幾乎所有章節(jié)；而FDA指南強(qiáng)調(diào)了從事藥品生產(chǎn)的各方均有責(zé)任確保其所實(shí)施的生產(chǎn)活動(dòng)符合cGMP的要求，給出了制定和執(zhí)行質(zhì)量協(xié)議中的關(guān)鍵點(diǎn)。不難看出，中美官方的質(zhì)量協(xié)議指南起草思路是存在差異的。

2 MAH批準(zhǔn)的質(zhì)量活動(dòng)

2.1 需要MAH批準(zhǔn)的技術(shù)文件

模板意見(jiàn)稿給出了參考清單，如表2所示。以下文件按照ICH Q10 制藥質(zhì)量體系的分類(lèi)[9]，1～7項(xiàng)是產(chǎn)品質(zhì)量實(shí)現(xiàn)要素類(lèi)文件，圍繞產(chǎn)品生命周期展開(kāi)，分別在藥品研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移和商業(yè)化生產(chǎn)階段建立，是藥品委托生產(chǎn)中必不可少的關(guān)鍵文件；8～12項(xiàng)是質(zhì)量保證要素類(lèi)文件，分別屬于工藝和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)視系統(tǒng)、糾正預(yù)防措施系統(tǒng)、變更管理系統(tǒng)和管理評(píng)審系統(tǒng)。由此可見(jiàn)，這份清單基本涵蓋了制藥質(zhì)量體系中的關(guān)鍵要素。體現(xiàn)了《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第二十八條第三款藥品上市許可持有人的法定代表人、主要負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)履行監(jiān)督質(zhì)量管理體系正常運(yùn)行的職責(zé)。

表1 中國(guó)指南意見(jiàn)稿和美國(guó)FDA指南的質(zhì)量協(xié)議要素對(duì)比表Tab.1 Quality agreement elements comparison between China draft guidance and US FDA guidance

表2 MAH批準(zhǔn)的技術(shù)文件參考清單Tab.2 Technical documents requiring MAH approval reference list

FDA指南則沒(méi)有在文件記錄章節(jié)詳細(xì)列明需要MAH批準(zhǔn)的文件清單，但其中提出質(zhì)量協(xié)議應(yīng)界定委托方和受托方之間關(guān)于審核和批準(zhǔn)文件的要求。同時(shí)FDA指南第三部分委托生產(chǎn)所涉及各方的職責(zé)中，特別提出了ICH Q7原料藥GMP指南[10]、Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理[11]、Q10 制藥質(zhì)量體系是極具參考價(jià)值的三份文件，在Q10中強(qiáng)調(diào)了MAH對(duì)有程序確保外包活動(dòng)的控制和所購(gòu)物料的質(zhì)量負(fù)最終責(zé)任。這暗示了MAH應(yīng)當(dāng)對(duì)上述關(guān)鍵程序和相應(yīng)文件進(jìn)行控制。

2.2 藥品的上市放行

《藥品管理法》第三十三條明確提出：MAH應(yīng)當(dāng)建立藥品上市放行規(guī)程，對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)出廠放行的藥品進(jìn)行審核，經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人簽字后方可放行。不符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的，不得放行。《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第三條、第二十八條、第三十七條分別從體系、關(guān)鍵人員職責(zé)、建立程序的角度強(qiáng)化了MAH的主體責(zé)任，即MAH對(duì)其取得藥品注冊(cè)證書(shū)的藥品質(zhì)量負(fù)責(zé)，而藥品的上市放行是這一責(zé)任的具體和重要體現(xiàn)。指南意見(jiàn)稿中特別規(guī)定持有人不得將產(chǎn)品的上市放行工作授權(quán)給受托方完成，這意味著受托方完成生產(chǎn)放行后，應(yīng)當(dāng)將批記錄提交給MAH進(jìn)行最終審核批準(zhǔn)，藥品才能真正上市。FDA指南秉持相同的觀點(diǎn)，在條款1a.質(zhì)量部門(mén)活動(dòng)中提及，MAH負(fù)責(zé)批準(zhǔn)或拒收由受托方生產(chǎn)的藥品，包括最終放行。

2.3 其他需要MAH批準(zhǔn)或負(fù)責(zé)的事項(xiàng)

指南意見(jiàn)稿中還對(duì)其他需要MAH批準(zhǔn)的事項(xiàng)在不同章節(jié)做出了說(shuō)明，如原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品的取樣程序、受托方委托第三方檢驗(yàn)的檢驗(yàn)協(xié)議、留樣程序等。MAH還需要對(duì)不良反應(yīng)的處理、產(chǎn)品發(fā)運(yùn)過(guò)程中的產(chǎn)品質(zhì)量、召回、藥品上市后研究、提交給藥監(jiān)部門(mén)的年度報(bào)告負(fù)責(zé)。FDA指南沒(méi)有提及這方面的內(nèi)容，原因與2.1類(lèi)似。

3 變更控制

3.1 變更的分類(lèi)管理

《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第四十三條規(guī)定：藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求對(duì)生產(chǎn)工藝變更進(jìn)行管理和控制，并根據(jù)核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝制定工藝規(guī)程。生產(chǎn)工藝變更應(yīng)當(dāng)開(kāi)展研究，并依法取得批準(zhǔn)、備案或者進(jìn)行報(bào)告，接受藥品監(jiān)督管理部門(mén)的監(jiān)督檢查。該條款和《藥品注冊(cè)管理辦法》第五章藥品上市后變更和再注冊(cè)關(guān)聯(lián)。《藥品注冊(cè)管理辦法》第七十七條規(guī)定：藥品上市后的變更，按照其對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險(xiǎn)和產(chǎn)生影響的程度，實(shí)行分類(lèi)管理，分為審批類(lèi)變更、備案類(lèi)變更和報(bào)告類(lèi)變更，詳見(jiàn)表3。

表3 變更分類(lèi)表Tab.3 Change classification

3.2 MAH的變更管理責(zé)任

《藥品注冊(cè)管理辦法》第五章藥品上市后變更和再注冊(cè)中通篇強(qiáng)調(diào)所有變更管理的主體責(zé)任在MAH，因此任何變更的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和實(shí)施均需得到MAH的批準(zhǔn)。同時(shí)，需要進(jìn)行審批、備案或報(bào)告的變更，由MAH完成相應(yīng)的工作。變更可由MAH或受托方提出，因此指南意見(jiàn)稿中強(qiáng)調(diào)了雙方互相告知職責(zé)，實(shí)際上及時(shí)告知是變更管理系統(tǒng)有效性的基石。

3.3 FDA指南的關(guān)注點(diǎn)

FDA指南在質(zhì)量協(xié)議的要素一章中明確指出變更管理從cGMP角度是質(zhì)量協(xié)議中最為關(guān)鍵的部分，并單列一節(jié)敘述生產(chǎn)活動(dòng)相關(guān)的變更控制，詳見(jiàn)表4。同樣地，F(xiàn)DA 強(qiáng)調(diào)了MAH和受托方雙方互相告知職責(zé)，且雙方都應(yīng)了解需要在增補(bǔ)和年報(bào)中呈交給FDA的變更。與指南意見(jiàn)稿稍有差異的是，F(xiàn)DA期望受托方同樣認(rèn)識(shí)到哪些類(lèi)型的變更需要提交給FDA，實(shí)際上這有助于MAH更好地管理變更，進(jìn)一步避免出現(xiàn)漏報(bào)變更給監(jiān)管機(jī)構(gòu)的情形。不僅如此，F(xiàn)DA指南還提出了質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)包含批準(zhǔn)下列變更的要求，如表4所示。

表4 FDA關(guān)注的變更類(lèi)別Tab.4 Change categories focused by FDA

4 基于中國(guó)國(guó)情的風(fēng)險(xiǎn)控制

4.1 共線生產(chǎn)

指南意見(jiàn)稿廠房設(shè)施、設(shè)備部分特別提出：MAH應(yīng)當(dāng)對(duì)受托方的生產(chǎn)條件、技術(shù)水平、質(zhì)量管理情況進(jìn)行詳細(xì)考查，受托方需根據(jù)委托生產(chǎn)藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)的報(bào)告。產(chǎn)品共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告需經(jīng)MAH審核和批準(zhǔn)。從這里可以看出，產(chǎn)品共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告是質(zhì)量協(xié)議的一部分，也是MAH進(jìn)行藥品委托生產(chǎn)的前提條件。

4.2 物料供應(yīng)商管理

指南意見(jiàn)稿物料和產(chǎn)品部分提出：質(zhì)量協(xié)議應(yīng)規(guī)定由MAH進(jìn)行物料供應(yīng)商的選擇、管理和審核，供應(yīng)商應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家藥品監(jiān)督管理局制定的質(zhì)量管理規(guī)范以及關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)要求。這部分內(nèi)容與《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第三十三條相對(duì)應(yīng)，仍然是強(qiáng)化MAH的主體責(zé)任。從這一點(diǎn)可以看出，物料管理作為產(chǎn)品質(zhì)量實(shí)現(xiàn)的關(guān)鍵因素，在當(dāng)前監(jiān)管方看來(lái)，僅憑變更管理系統(tǒng)（參考3.2）實(shí)現(xiàn)還不夠，期望MAH完全實(shí)現(xiàn)對(duì)物料供應(yīng)商的直接管理，聯(lián)系變更管理來(lái)看，必要時(shí)，MAH必須根據(jù)變更分類(lèi)要求及時(shí)提交物料供應(yīng)商變更申請(qǐng)，對(duì)于不需要提交監(jiān)管方的物料供應(yīng)商變更，則由MAH基于風(fēng)險(xiǎn)完成物料供應(yīng)商的評(píng)估。受托方的角色更多的是“來(lái)料加工”。

4.3 受托方委托生產(chǎn)

指南意見(jiàn)稿委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)部分提出：質(zhì)量協(xié)議應(yīng)規(guī)定受托方不得將產(chǎn)品轉(zhuǎn)包給其他企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)。表明當(dāng)前監(jiān)管方希望委托生產(chǎn)模式是清晰的兩方參與，即MAH和受托方，不應(yīng)當(dāng)引入任何第三方進(jìn)行轉(zhuǎn)包。

以上幾點(diǎn)要求均沒(méi)有出現(xiàn)在FDA指南中，原因在于我國(guó)的MAH制度剛剛建立，很多的配套制度還沒(méi)有成熟，監(jiān)管方的監(jiān)管實(shí)踐也并不充分，許多MAH沒(méi)有管理委托方的經(jīng)驗(yàn)，而受托方如何面對(duì)多個(gè)MAH的不同產(chǎn)品做到防止污染、交叉污染和混淆也需要在實(shí)踐中逐步完善。美國(guó)則不一樣，F(xiàn)DA 在超過(guò)百年的發(fā)展過(guò)程中構(gòu)筑了嚴(yán)密的法規(guī)體系（包括直接采納一些國(guó)際組織的法規(guī)指南，如ICH），積累了大量的司法實(shí)踐，MAH在這個(gè)過(guò)程中不斷積累委托生產(chǎn)的管理經(jīng)驗(yàn)，大量的受托方將自己定位為合同制造組織（CMO），專(zhuān)業(yè)從事委托生產(chǎn)。由此可見(jiàn)，中美兩國(guó)的藥品委托生產(chǎn)的環(huán)境是有顯著差異的。從這個(gè)角度看，就能理解總體而言，中國(guó)的指南意見(jiàn)稿比FDA指南內(nèi)容更多、規(guī)定更細(xì)，更多地依托中國(guó)現(xiàn)行的法律法規(guī)和對(duì)中國(guó)國(guó)情的把握。

5 結(jié)束語(yǔ)

指南意見(jiàn)稿作為MAH制度重要的配套文件，體現(xiàn)了《藥品管理法》、《藥品注冊(cè)管理辦法》和《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等法律法規(guī)的立法思路，即MAH在藥品委托生產(chǎn)中承擔(dān)主體責(zé)任。相較于FDA指南的突出重點(diǎn)原則，我國(guó)的指南意見(jiàn)稿以《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》為主線較為系統(tǒng)，對(duì)需要MAH批準(zhǔn)的活動(dòng)進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明，同時(shí)對(duì)于共線生產(chǎn)、物料供應(yīng)商管理和受托方委托生產(chǎn)的要求等進(jìn)行了明確約定。值得注意的是，由于中美監(jiān)管方起草思路的差異，F(xiàn)DA指南中提及的關(guān)鍵要素和案例分析同樣值得我們做進(jìn)一步的思考和借鑒。