竺琴 羅軍 向金波

摘要：紫癜性腎炎（HSPN）是繼發(fā)于過敏性紫癜（HSP）的腎臟疾病，大部分HSPN患兒預(yù)后良好，但少部分患兒可出現(xiàn)腎功能不全，甚至發(fā)展為終末期腎病，影響其生存質(zhì)量。HSPN病因復(fù)雜，誘因可能有感染、藥物、食物過敏等，其確切發(fā)病機(jī)制至今尚未完全清楚，明確其發(fā)病機(jī)制對指導(dǎo)治療改善患兒預(yù)后有著重要意義。本文主要從體液免疫、細(xì)胞免疫等方面對紫癜性腎炎的免疫機(jī)制進(jìn)行綜述，旨在進(jìn)一步了解其發(fā)病機(jī)制，為該病的治療提供新的思路。

關(guān)鍵詞：過敏性紫癜;紫癜性腎炎;免疫機(jī)制

中圖分類號：R726.9 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.17.015

文章編號：1006-1959（2020）17-0050-04

Abstract：Purpuric nephritis （HSPN） is a kidney disease secondary to Henoch-Schonlein purpura （HSP）. Most children with HSPN have a good prognosis， but a small number of children may develop renal insufficiency and even develop end-stage renal disease， which affects their quality of life. The etiology of HSPN is complicated， and the triggers may include infections， drugs， food allergies， etc. The exact pathogenesis of HSPN has not yet been fully understood. It is important to guide treatment to improve the prognosis of children. This article mainly reviews the immune mechanism of purpuric nephritis from the aspects of humoral immunity and cellular immunity， aiming to further understand its pathogenesis and provide new ideas for the treatment of the disease.

Key words：Allergic purpura;Purpura nephritis;Immune mechanism

過敏性紫癜（allergic purpura，HSP）是一種急性小血管白細(xì)胞碎裂性血管炎，臨床主要表現(xiàn)為腹痛、關(guān)節(jié)痛、腎功能不全和以IgA 沉積為主的白細(xì)胞碎裂性血管炎。HSP好發(fā)于兒童，其病程是良性和自限性的，大約30%～50%的兒童和49%～83%的成人會從HSP進(jìn)展為紫癜性腎炎（purpura nephritis，HSPN），主要表現(xiàn)為蛋白尿，血尿或腎功能不全。目前認(rèn)為HSPN是慢性腎衰竭的一個(gè)主要原因，其中約有5%～15%的患者進(jìn)展為慢性腎衰竭[1]。其具體機(jī)制可涉及體液免疫和細(xì)胞免疫紊亂，凝血與纖溶機(jī)制紊亂以及遺傳易感性等方面。本文將在以往的基礎(chǔ)上進(jìn)一步對紫癜性腎炎的免疫機(jī)制進(jìn)行綜述，旨在為治療該病提高參考。

1體液免疫

1.1 IgA ?IgA有2個(gè)亞類，分別是IgA1和IgA2，只有IgA1包含一個(gè)鉸鏈區(qū)（HR），該區(qū)有多達(dá)6種不同組成的O-連接聚糖，主要形式包括不含唾液酸的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）、半乳糖（Gal）和唾液酸。當(dāng)IgA1 蛋白的鉸鏈區(qū)中 O-連接聚糖位點(diǎn)上發(fā)生異常的糖基化，就不會與Gal相連接，而是與GalNAc相連，表現(xiàn)為半乳糖缺乏。IgA1異常糖基化最近被確定為IgANIgA腎病（IgAN）發(fā)病機(jī)理中最令人信服的機(jī)理之一。中川茂明等[1]通過質(zhì)譜圖計(jì)算出在HSPN受體中6GalNAc-2Gal（表示6個(gè)GalNAc和2個(gè)Gal連接到1個(gè)鉸鏈區(qū)域）顯著高于健康供體。此外，與健康供體相比，HSPN中的Gal和Gal / GalNAc明顯降低。這些結(jié)果表明HSPN中GalNAc部分的半乳糖基化減少。半乳糖缺乏的IgA1（Gd-IgAl）增多可引起血清中IgA和IgG自身抗體生成，其中IgG可能會與Gd-IgAl形成免疫復(fù)合物，穿過腎小球的內(nèi)皮窗孔并沉積于腎小球系膜，從而激活系膜細(xì)胞，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞增殖，或者通過激活補(bǔ)體途徑，引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腎臟損傷。

1.2 IgE ?大量研究表明，HSPN血清IgE水平依次高于HSP患兒和健康兒童。IgE與Ⅰ型超敏反應(yīng)和過敏性炎癥有關(guān)，Ig E抗體通過與肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞表面的高親和力IgE受體FcεRI結(jié)合而敏化，抗原介導(dǎo)的與FcεRI結(jié)合的Ig E的交聯(lián)可導(dǎo)致組胺、蛋白酶、細(xì)胞因子、趨化因子和脂質(zhì)介體等各種效應(yīng)分子的快速釋放，這些抗原分子有助于清除抗原，但也可能導(dǎo)致危及生命的過敏反應(yīng)[2]。有實(shí)驗(yàn)證明IgE可以使人皮膚組織中的肥大細(xì)胞致敏，引起靶細(xì)胞釋放血管活性物質(zhì)，從而介導(dǎo)全身小血管炎，促進(jìn)HSP的發(fā)病[3]。

2細(xì)胞免疫

2.1 Th1、Th2 ?HSPN患兒體內(nèi)存在T淋巴細(xì)胞亞群紊亂及功能失調(diào)，研究顯示[4]，HSP和HSPN組患兒較健康供體Th2細(xì)胞明顯增多，而Th1細(xì)胞則明顯減少。Th1 細(xì)胞主要參與細(xì)胞內(nèi)病原體的防御和細(xì)胞免疫，可生成干擾素（IFN）-γ、腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-2等細(xì)胞因子，其中IFN-γ為Th1細(xì)胞亞群的標(biāo)志性細(xì)胞因子。IFN-γ是一種多功能免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，在Th1型反應(yīng)中起核心作用，這種反應(yīng)可驅(qū)動細(xì)胞因子的表達(dá)，激活炎癥細(xì)胞。IFN-γ還可以作為重要的免疫調(diào)節(jié)劑，控制Th17細(xì)胞的發(fā)育和活性、中性粒細(xì)胞細(xì)胞趨化性以及增強(qiáng)Treg細(xì)胞活性[5]。IL-2能促進(jìn) T 細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞的增生，增強(qiáng)T細(xì)胞殺傷作用和NK 細(xì)胞活性。Th2細(xì)胞主要參與細(xì)胞外病原體的防御和體液免疫，可生成IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、ILIFN-γ-10、IL-13等炎性細(xì)胞因子[6]。IFN-γ可抑制CD4+T細(xì)胞向Th2分化，而高濃度的IL-4可抑制 CD4+T細(xì)胞向 Th1分化[7]。當(dāng)Th1功能缺陷對Th2抑制作用解除，使Th2功能亢進(jìn)，會增加過敏性疾病發(fā)生率。大量研究均顯示在HSPN患兒中表現(xiàn)為Th2細(xì)胞優(yōu)勢活化，Th1/Th2比值明顯失衡，提示Th1/Th2失衡在HSPN發(fā)病中起到了重要作用。

2.2 Th17、Treg ?有研究[8]顯示HSPN急性期和緩解期患兒外周血中T輔助細(xì)胞17（Th17）比例明顯高于正常對照組，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）明顯低于正常對照組。Th17/Treg比值顯著增大。Th17是具有促炎作用的T細(xì)胞亞群，已被確定為自身免疫的主要誘導(dǎo)劑，其功能上調(diào)將會引起組織炎癥[9]。Treg細(xì)胞在維持組織穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用，是保護(hù)性的 T 細(xì)胞亞群。Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞的發(fā)育路徑是相互調(diào)節(jié)的。在炎性條件下，前Treg 細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為Th17細(xì)胞，從而通過表達(dá)IL-17來促進(jìn)一些自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展[10]。據(jù)報(bào)道Th17/Treg 細(xì)胞的失衡在炎癥反應(yīng)、自身免疫性疾病和腫瘤中起著至關(guān)重要的作用[9]。有研究發(fā)現(xiàn) Th17/Treg失衡可能參與蛋白尿的產(chǎn)生，與 HSPN 腎臟損害嚴(yán)重程度密切相關(guān)，影響HSPN的遠(yuǎn)期預(yù)后。

2.3 Tfh細(xì)胞 ?濾泡輔助性T（Tfh）細(xì)胞最近被確認(rèn)為是所有 CD4+T 細(xì)胞亞群里在輔助B細(xì)胞中起主要作用的一個(gè)。Tfh細(xì)胞通過其表面的特征性CXCR5表達(dá)，優(yōu)先定位于富含CXCL13的B細(xì)胞卵泡，其中Tfh細(xì)胞通過CD40L，IL-4和/或IL-21的表達(dá)維持B細(xì)胞生發(fā)中心反應(yīng)。Tfh細(xì)胞在調(diào)控初始B細(xì)胞向分泌Ig漿細(xì)胞分化、Ig 親和力成熟及類別轉(zhuǎn)換中起關(guān)鍵作用。Tfh細(xì)胞可能在誘導(dǎo) HSPN 患兒 B 細(xì)胞分化成為分泌pIgA漿母細(xì)胞的過程中起著重要作用。有研究人員通過流式細(xì)胞術(shù)分析了TFH細(xì)胞的不同亞群的數(shù)目，HSPN患者外周血CD4+CXCR5+，CD4+CXCR5+ICOS+和CD4+CXCR5+PD-1+TFH細(xì)胞數(shù)量顯著高于健康對照組。有實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示CD4+CXCR5+TFH細(xì)胞數(shù)量與腎小球?yàn)V過值負(fù)相關(guān)，CD4+CXCR5+ICOS+TFH細(xì)胞的數(shù)量與血清IgA和24小時(shí)尿蛋白水平正相關(guān)，這可能有助于HSPN的發(fā)展[11]。

2.4調(diào)節(jié)性B細(xì)胞 ?Breg細(xì)胞是癌癥、自身免疫性疾病和慢性病毒感染中免疫反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。有實(shí)驗(yàn)顯示HSP 組調(diào)節(jié)性B（Breg）細(xì)胞顯著低于正常健康對照組，Breg細(xì)胞表達(dá)調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素10（IL-10）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β），可抑制效應(yīng)T細(xì)胞介導(dǎo)的IFN-γ、TNF-α的分泌，促進(jìn)Foxp3+Treg細(xì)胞的分化，也能抑制樹突狀細(xì)胞（DC）的功能[12]。IL-10是一種多功能調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子，能夠抑制Th1和Th2樣細(xì)胞因子反應(yīng)、多種免疫效應(yīng)機(jī)制和炎癥或自身免疫性疾病的表達(dá)[13]。它可以下調(diào)IgE受體及其信號分子的表達(dá)，還可以誘導(dǎo)能產(chǎn)生終止抗體IgG4的基因表達(dá)。此外，IL-10還能夠調(diào)控 Th17/Treg 的免疫平衡參與HSP的發(fā)病，特別是 HSPN 的發(fā)生發(fā)展。

3炎性細(xì)胞因子

3.1腫瘤壞死因子-α（TNF-α） ?TNF-α是一種多功能炎癥細(xì)胞因子，即具有免疫防御功能，又可以作為重要介質(zhì)參與機(jī)體的炎癥、損傷、甚至休克的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，HSPN組患兒的血清TNF-α水平高于HSP組患兒[14]。在體外實(shí)驗(yàn)中TNF-α可以顯著上調(diào)近端腎小管細(xì)胞中的Smurf2，而Smurf2的過表達(dá)可促進(jìn)α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）的表達(dá)并抑制E-鈣粘蛋白（E-cad）的表達(dá)。此外，TNF-α誘導(dǎo)的Smurf2表達(dá)通過Akt信號通路促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）[15]，并可能促進(jìn)腎臟間質(zhì)纖維化的發(fā)病。TNF-α在內(nèi)皮細(xì)胞活化中也起了重要作用，可引起凝血和微循環(huán)障礙，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞壞死。TNF-α 還可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成 TGF-β，其中高濃度的TGF-β1 促進(jìn)腎臟系膜細(xì)胞增生，誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)出現(xiàn)沉積，促進(jìn)腎小球發(fā)生硬化，且可誘導(dǎo)纖維細(xì)胞產(chǎn)生增殖，導(dǎo)致腎組織出現(xiàn)纖維化[16]。臨床研究也證實(shí) TGF-β1 可參與新月體形成、血管增生、免疫復(fù)合物沉積等系列腎臟病理改變，加劇腎病的惡化。

3.2白細(xì)胞介素6、10（IL-6、10） ?IL-6是具有促炎和抗炎特性的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞衍生蛋白，可以通過增加骨髓中急性期蛋白和嗜中性粒細(xì)胞的合成在誘導(dǎo)炎癥中起重要作用，同時(shí)還可以通過抑制TNF-α、IL-1，并激活I(lǐng)L-10來抑制炎癥[13]。有報(bào)告顯示，紫癜性腎炎組患者血清中 IL-6的表達(dá)較正常對照組和過敏性紫癜組明顯增高，IL-6 能夠誘導(dǎo)活化 B 細(xì)胞分泌 IgA 和IgE，促進(jìn)循環(huán)免疫復(fù)合物形成并沉積于血管和腎小球系膜區(qū)，促進(jìn)腎小球膜細(xì)胞增生，導(dǎo)致腎小球腎炎形成[17]。

3.3白細(xì)胞介素16、18（IL-16、18） ?IL-16是一種免疫調(diào)節(jié)趨化因子，在多種細(xì)胞中均可產(chǎn)生，而IL-18是一種促炎癥細(xì)胞因子，在獲得性免疫和先天性免疫中均起重要作用。秦艷妮等[18]研究指出，HSPN 患兒血清 IL-16、IL-18水平均上升，并隨著腎臟損傷程度的加重呈上升趨勢，可作為預(yù)測早期HSPN的參考指標(biāo)。IL-16可趨化T細(xì)胞、單核細(xì)胞等在血管聚集引發(fā)炎癥反應(yīng)，并可以上調(diào)IL-6、γ-干擾素等炎癥因子的表達(dá)，從而參與血管炎癥的發(fā)生和發(fā)展。此外，IL-16可刺激B細(xì)胞分泌IgA，形成IgA免疫復(fù)合物，沉積于毛細(xì)血管壁使其產(chǎn)生炎癥，沉積于腎小球系膜區(qū)的IgA免疫復(fù)合物會使系膜增生，從而導(dǎo)致腎臟損害。據(jù)報(bào)道，IL-18具有纖維化作用，尿路梗阻模型和醛固酮/鹽模型的研究已經(jīng)證明IL-18水平和腎纖維化的單側(cè)的嚴(yán)重程度之間有直接關(guān)聯(lián)。有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，IL-18可以上調(diào)小鼠腎臟中的纖連蛋白、Ⅰ型膠原蛋白和α-SMA的表達(dá)，并加重腎臟纖維化。IL-18還可以通過調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞浸潤、炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)以及骨髓來源的M2巨噬細(xì)胞向成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)變，在誘導(dǎo)腎纖維化的發(fā)展中起重要作用[19]。

3.4白細(xì)胞介素17、21（IL-17、21） ?IL-17和IL-21均可由TH17產(chǎn)生，其中IL-17是Th17細(xì)胞產(chǎn)生的標(biāo)志性細(xì)胞因子，而IL-21可以間接調(diào)節(jié)IL-17的水平參與免疫應(yīng)答。大量研究顯示HSPN患兒體內(nèi)IL-17和IL-21水平均顯著高于健康患兒。IL-17可以通過激活核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）、MAP 激酶（MPKA）、和C/EBP級聯(lián)反應(yīng)來上調(diào)促炎基因表達(dá)，從而擴(kuò)大炎性反應(yīng)，造成腎血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，加重腎缺血，最終導(dǎo)致腎小球和腎小管損害[20]。IL-21通過與其受體IL-21R結(jié)合，可以通過JAK/STAT、MAPK和PI3K途徑調(diào)控T細(xì)胞和B細(xì)胞的產(chǎn)生和極化，并對Th細(xì)胞、漿細(xì)胞和生發(fā)中心細(xì)胞的功能產(chǎn)生影響。IL-21和IL-6可誘導(dǎo)Tfh細(xì)胞分化，而IL-21缺乏則導(dǎo)致Tfh極化降低，降低Bcl-6表達(dá)。IL-21通過間接誘導(dǎo)Th17細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)其功能和調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL-17參與免疫應(yīng)答。IL21增強(qiáng)CD4+T細(xì)胞抵抗Treg細(xì)胞的抑制能力，通過STAT3和STAT5依賴性的方式降低T細(xì)胞中IL-2的產(chǎn)生，間接地降低Treg細(xì)胞的絕對數(shù)量和分化。過量的IL-21通過抑制Treg細(xì)胞的產(chǎn)生和發(fā)展，增強(qiáng)CD4+T細(xì)胞對Treg細(xì)胞的耐受性，從而阻斷Treg細(xì)胞對免疫耐受和保護(hù)的作用[21]。

3.5白細(xì)胞介素29（IL-29） ?IL-29是一種多功能炎性細(xì)胞因子，可以引發(fā)和擴(kuò)大炎性反應(yīng)，屬于干擾素（IFN）λ家族，具有多種免疫調(diào)節(jié)活性，如抗病毒、抗增殖和抗腫瘤特性，參與調(diào)節(jié) T 輔助細(xì)胞Th1/Th2反應(yīng)，調(diào)控巨噬細(xì)胞、B 細(xì)胞和漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞的功能，IL-29在 HSP 發(fā)病中扮演著重要的角色，其機(jī)制可能是IL-29水平的增加，激活 NF‐κB信號通路，并進(jìn)一步誘導(dǎo) Th2過度活化及細(xì)胞因子過度釋放，嚴(yán)重時(shí)誘發(fā)HSP[22]。相關(guān)報(bào)道表明，HSP 急性期患兒外周血單個(gè)核細(xì)胞中IL-29mRNA 水平顯著高于對照組，這說明IL-29與HSP的發(fā)病關(guān)系密切，同時(shí)也提示HSP患者IL‐29在轉(zhuǎn)錄水平已經(jīng)發(fā)生改變。

3.6白細(xì)胞介素33（IL-33） ?IL-33在多種自身免疫性疾病中高度分泌，在腸道內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中均有表達(dá)。有研究者觀察到HSPN患兒血清中IL-33的表達(dá)升高，且與病理類型有關(guān)，病理等級越高，血清中的IL-33濃度越高IL-33可以誘導(dǎo)DC成熟，而IL-33成熟的DC（IL-33-matDCs）可以抑制CD4+T細(xì)胞向Treg細(xì)胞分化。有實(shí)驗(yàn)表明，在Treg細(xì)胞極化條件下，IL-33-matDCs以IL-33劑量依賴性方式中斷Treg的分化。IL-33觸發(fā)DC細(xì)胞分泌IL1β和IL-6，以及DC細(xì)胞的成熟，從而導(dǎo)致從原始CD4+T細(xì)胞誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化。IL-33-matDC還可以通過IL-6信號傳導(dǎo)將穩(wěn)定的Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Th17 細(xì)胞，而其對不穩(wěn)定的Treg細(xì)胞幾乎沒有影響[10]。IL-33 可以刺激肥大細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞脫顆粒，促進(jìn)細(xì)胞成熟，同時(shí)引起 IL-1等輔助蛋白與 ST2 相結(jié)合，激活髓樣分化因子，通過轉(zhuǎn)錄作用調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)多種炎性因子的形成[23]。

4總結(jié)

總之，體液免疫和細(xì)胞免疫紊亂在介導(dǎo)血管炎性反應(yīng)、引起凝血和微循環(huán)障礙、促進(jìn)腎臟系膜細(xì)胞增生、腎小球新月體形成以及腎組織纖維化和腎小球硬化中起著重要作用，可影響HSPN患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。但其具體免疫機(jī)制目前尚不完全清楚，仍需進(jìn)一步探究以指導(dǎo)HSPN患兒的治療及改善其預(yù)后。

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收稿日期：2020-06-07;修回日期：2020-06-16

編輯/成森