金鑫瑤，龐 博，王 輝，王可儀，龐穩(wěn)泰，鄭文科，劉春香，楊豐文，張永剛，于春泉，張俊華

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，天津 301617；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院中國循證醫(yī)學(xué)中心，成都610041；3.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617）

2019年12月，中國武漢爆發(fā)新型冠狀病毒肺炎（COVID-19），疫情防治形勢嚴(yán)峻[1]。目前尚無針對新型冠狀病毒的藥物，臨床主要采取對癥治療和支持治療[2]；一些抗病毒藥物被經(jīng)驗(yàn)性使用，但療效缺乏研究數(shù)據(jù)。為了發(fā)現(xiàn)臨床有價(jià)值的藥物或干預(yù)方案，多個(gè)臨床研究已經(jīng)啟動(dòng)[3]。

評價(jià)指標(biāo)的選擇是臨床試驗(yàn)方案的重要內(nèi)容，選擇恰當(dāng)?shù)脑u價(jià)指標(biāo)才能科學(xué)地評價(jià)干預(yù)的療效和安全性。以往的研究顯示，臨床試驗(yàn)的評價(jià)指標(biāo)存在諸多問題[4-5]，引起了臨床研究方法學(xué)界的廣泛重視。當(dāng)前，已注冊的藥物（包括中藥）防治COVID-19的臨床研究方案爆發(fā)式增加。本研究對已注冊相關(guān)的臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行匯總分析，對所采用的療效評價(jià)指標(biāo)的科學(xué)性、合理性進(jìn)行評估，為當(dāng)前研究方案的優(yōu)化及后續(xù)研究方案的設(shè)計(jì)提供參考，也為構(gòu)建COVID-19臨床研究核心指標(biāo)集（COS）[6]提供基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 計(jì)算機(jī)檢索中國臨床試驗(yàn)注冊中心（http：//www.chictr.org.cn）與美國臨床試驗(yàn)注冊中心（https：//clinicaltrials.gov）。以冠狀病毒、新型冠狀病毒肺炎、Novel coronavirus pneumonia、Coronavirus Disease、2019-nCoV、COVID-19 等為檢索詞進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間截至2020年2月12日24時(shí)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1）研究類型為臨床研究，包括臨床試驗(yàn)、觀察性研究或真實(shí)世界研究。2）研究對象為新型冠狀病毒感染確診的患者。3）干預(yù)措施為化學(xué)藥、中藥、生物藥或器械等。對照措施及評價(jià)指標(biāo)不做限制。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）基礎(chǔ)研究。2）診斷性試驗(yàn)。3）中醫(yī)證候?qū)W分析。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由2名研究者按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行篩選，交叉核對，確定納入的研究后，提取資料，并再次交叉核對。如遇分歧，經(jīng)討論解決。資料提取采用預(yù)先設(shè)計(jì)的Excel表格，提取信息包括：注冊號(hào)、注冊題目、注冊單位、研究類型、注冊時(shí)間、評價(jià)指標(biāo)、測量方法、測量時(shí)點(diǎn)等。

2 結(jié)果

2.1 研究篩選流程 檢索共獲得COVID-19臨床試驗(yàn)注冊方案107項(xiàng)，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)篩選后最終納入78項(xiàng)，其中ChiCTR注冊平臺(tái)61項(xiàng)，Clinicaltrials注冊平臺(tái)17項(xiàng)。篩選流程見圖1。

2.2 納入研究基本信息

2.2.1 研究類型 78項(xiàng)研究中，干預(yù)性研究75項(xiàng)，其中隨機(jī)平行對照研究61項(xiàng)，非隨機(jī)對照研究14項(xiàng)，觀察性研究3項(xiàng)。

2.2.2 疾病類型 1項(xiàng)研究明確納入輕型患者，5項(xiàng)研究納入普通型患者，10項(xiàng)研究納入重型患者，2項(xiàng)研究納入危重型患者，6項(xiàng)研究納入輕型/普通型患者，8項(xiàng)研究納入普通型/重型患者，9項(xiàng)研究納入輕型/普通型/重型患者，5項(xiàng)研究納入重型/危重型患者，4項(xiàng)研究納入康復(fù)期患者，其余28個(gè)研究未明確納入患者的分期。

2.2.3 干預(yù)措施 化學(xué)藥、生物藥等相關(guān)研究52項(xiàng)，干預(yù)措施包括Remdesivir、磷酸氯喹、法匹拉韋片、巴洛沙韋酯片等；中醫(yī)藥、中西結(jié)合臨床研究26項(xiàng)，干預(yù)措施包括雙黃連口服液、熱毒寧注射液、血必凈注射液、連花清瘟膠囊、中藥湯劑、太極拳等。

2.3 評價(jià)指標(biāo)情況

2.3.1 指標(biāo)頻次 納入的78項(xiàng)研究共報(bào)告259個(gè)評價(jià)指標(biāo)，指標(biāo)合計(jì)使用596次。其中主要評價(jià)指標(biāo)104個(gè)，共計(jì)使用184次；次要評價(jià)指標(biāo)205個(gè)，共計(jì)使用412次。單個(gè)研究評價(jià)指標(biāo)數(shù)量最少為1個(gè)，最多達(dá)15個(gè)，采用≥10個(gè)評價(jià)指標(biāo)的研究有28個(gè)（35.90%）。

主要評價(jià)指標(biāo)方面，單個(gè)研究中最少使用1個(gè)，最多達(dá)12個(gè)，其中使用≥10個(gè)的研究有2個(gè)，使用4～9個(gè)的研究有 13個(gè)，≤3個(gè)的研究有 63個(gè)（80.77%）。次要評價(jià)指標(biāo)方面，單個(gè)研究使用個(gè)數(shù)為0～14，其中使用≥10個(gè)的研究有7個(gè)，13個(gè)研究未選擇次要評價(jià)指標(biāo)（16.7%）。

2.3.2 指標(biāo)域及歸類 將提取的指標(biāo)名稱進(jìn)行規(guī)范化、統(tǒng)一化處理，具體包括：1）在保證原意不變的情況下進(jìn)行規(guī)范表述，如將胸部炎癥吸收情況、肺炎胸片吸收情況和肺部影像改善頻率統(tǒng)一規(guī)范為“肺部影像學(xué)改變”。2）對同一指標(biāo)不同表達(dá)方式進(jìn)行合并，如將發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、體溫異常時(shí)間、體溫恢復(fù)正常時(shí)間、退熱時(shí)間、退熱率、無發(fā)熱的比例等發(fā)熱相關(guān)指標(biāo)統(tǒng)一歸為“體溫”。3）將帶有時(shí)間點(diǎn)的指標(biāo)名稱去掉時(shí)間，如將入組后第14天患者呼吸道標(biāo)本新型冠狀病毒核酸轉(zhuǎn)陰率、第1周病毒轉(zhuǎn)陰率統(tǒng)一歸為“核酸檢測”。

按照上述的規(guī)范方法，將259個(gè)指標(biāo)最終規(guī)范為132個(gè)指標(biāo)。以指標(biāo)的功能屬性為依據(jù)，按照臨床癥狀、理化檢查、病原學(xué)檢測、重大事件、生活質(zhì)量、疾病轉(zhuǎn)歸、中醫(yī)證候、安全性指標(biāo)共8個(gè)域進(jìn)行歸類統(tǒng)計(jì)，見表1。具體指標(biāo)歸類情況，見圖2。

2.3.3 指標(biāo)測量時(shí)點(diǎn) 22個(gè)研究報(bào)告了指標(biāo)的測量時(shí)點(diǎn)，Clinicaltrials平臺(tái)的17項(xiàng)納入研究均報(bào)告了指標(biāo)的測量時(shí)點(diǎn)，而ChiCTR平臺(tái)的61項(xiàng)納入研究中僅5項(xiàng)明確指出了指標(biāo)的測量時(shí)點(diǎn)。研究周期最短為1次，最長為20 d（1個(gè)），選擇頻次最多的療程為14 d（7項(xiàng)研究）。測量時(shí)點(diǎn)多為基線和療程結(jié)束，7個(gè)研究在研究周期內(nèi)設(shè)置了多個(gè)測量時(shí)點(diǎn)，其中1個(gè)研究在第1周內(nèi)設(shè)置了4個(gè)測量時(shí)點(diǎn)（第1、3、5、7 天）。

3 討論

本研究通過系統(tǒng)檢索中國臨床試驗(yàn)注冊中心和美國臨床試驗(yàn)注冊平臺(tái)，對已注冊COVID-19研究方案中所有評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)研究間采用的指標(biāo)差異較大，且存在表述不規(guī)范、選擇指標(biāo)數(shù)量不合理、指標(biāo)測量時(shí)點(diǎn)不清、指標(biāo)不實(shí)用等問題，有待進(jìn)一步完善。

3.1 評價(jià)指標(biāo)表述的規(guī)范性問題 1）指標(biāo)的表達(dá)不準(zhǔn)確，如“疾病治愈”指標(biāo)存在疾病痊愈時(shí)間、治愈率、治愈時(shí)間等多個(gè)表達(dá)方式。2）報(bào)告指標(biāo)類別時(shí)未明確具體指標(biāo)名稱，如僅概述為“安全性相關(guān)指標(biāo)”或“實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢測指標(biāo)”。3）連續(xù)變量被轉(zhuǎn)化為百分率或分類變量形式，如將“體溫”“臨床癥狀”等指標(biāo)轉(zhuǎn)化為“體溫復(fù)常率”“臨床癥狀緩解率”等指標(biāo)，此種做法抹除了原始數(shù)據(jù)，將影響數(shù)據(jù)再利用及研究價(jià)值。以上規(guī)范性問題均不利于臨床研究的實(shí)施和統(tǒng)計(jì)分析。此外，評價(jià)指標(biāo)不規(guī)范也不利于多項(xiàng)同類研究的合并分析，不利于二次研究的開展。因此，臨床指標(biāo)的描述應(yīng)參考相應(yīng)的術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)。

表1 所有評價(jià)指標(biāo)分類統(tǒng)計(jì)Tab.1 Classification and statistics of overall clinical outcomes

3.2 評價(jià)指標(biāo)數(shù)量問題 本研究納入的78項(xiàng)研究方案中評價(jià)指標(biāo)的數(shù)量存在較大差異，單個(gè)研究采用的指標(biāo)少則1個(gè)，多則15個(gè)。此外，有13個(gè)（16.7%）研究未選擇次要評價(jià)指標(biāo)，其中一項(xiàng)觀察性研究的評價(jià)指標(biāo)為“所有可獲得的檢查指標(biāo)”；6項(xiàng)研究設(shè)定了3～7個(gè)主要結(jié)局指標(biāo)，不排除研究者對主要指標(biāo)和次要指標(biāo)概念不明的可能。過少的評價(jià)指標(biāo)不利于全面反映療效；而評價(jià)指標(biāo)過多則將增加研究的成本和工作量，同時(shí)存在多重分析問題。在隨機(jī)對照試驗(yàn)中，主要評價(jià)指標(biāo)通常為試驗(yàn)樣本量的計(jì)算依據(jù)，若選擇不當(dāng)，對研究的結(jié)果會(huì)造成非常大的影響，產(chǎn)生假陰性或假陽性結(jié)果。因此，建議在方案注冊前要明確主要指標(biāo)，合理選擇次要指標(biāo)。一般主要評價(jià)指標(biāo)通常設(shè)立1～2個(gè)，次要評價(jià)指標(biāo)可以稍多一些[7-8]。

3.3 指標(biāo)測量時(shí)點(diǎn)問題 本研究納入的研究方案對于指標(biāo)測量時(shí)點(diǎn)的報(bào)告不全面，僅有22個(gè)（28.6%）研究報(bào)告了測量時(shí)點(diǎn)，多為基線和療程結(jié)束時(shí)，部分研究在療程內(nèi)設(shè)置多個(gè)測量時(shí)點(diǎn)，或根據(jù)結(jié)局指標(biāo)或疾病分期的不同設(shè)置不同的測量時(shí)點(diǎn)。對于COVID-19，為了更全面認(rèn)識(shí)疾病轉(zhuǎn)歸和治療效果，可以適當(dāng)多些測量時(shí)點(diǎn)，但需要考慮指標(biāo)變化的規(guī)律和臨床測量的難度，綜合評估科學(xué)性和可行性，確定測量時(shí)點(diǎn)。

3.4 安全性指標(biāo)問題 本研究納入的78個(gè)方案中僅有33個(gè)研究報(bào)告了安全性相關(guān)指標(biāo)，且部分研究未明確說明安全性相關(guān)指標(biāo)的具體內(nèi)容，僅描述為“安全性”或“安全性觀測指標(biāo)”。此外，對同一概念的安全性監(jiān)測指標(biāo)存在表達(dá)不規(guī)范的現(xiàn)象。建議針對不同藥物的既往研究情況，有重點(diǎn)的觀察藥物對COVID-19患者的安全性，特別是對死亡、休克等重大事件，需要明確是否作為安全性評價(jià)指標(biāo)。

3.5 臨床價(jià)值問題 臨床研究結(jié)果應(yīng)可回答臨床最關(guān)切的或有爭議的問題，而評價(jià)指標(biāo)則應(yīng)充分體現(xiàn)研究目的[9]。對于本病而言，針對COVID-19不同分期或不同病程的患者在選擇評價(jià)指標(biāo)時(shí)應(yīng)有所側(cè)重。如對于輕型COVID-19患者，臨床干預(yù)的目的可能為緩解發(fā)熱、咳嗽癥狀，促進(jìn)病毒轉(zhuǎn)陰，因此有效性評價(jià)指標(biāo)可選擇發(fā)熱、咳嗽緩解率、病毒核酸轉(zhuǎn)陰率等；對于危重型COVID-19患者，臨床干預(yù)的目的可能為減少病死率，維持血氧飽和度等，因此可選擇病死率、血?dú)夥治?、機(jī)械通氣時(shí)間等指標(biāo)。本研究中納入的28個(gè)研究（36%）未明確納入患者的分期，不利于選擇臨床有價(jià)值的指標(biāo)。對于中醫(yī)藥相關(guān)臨床研究，需要重視選擇符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的指標(biāo)，如癥狀積分、證候評價(jià)等。此外，指標(biāo)的選擇還應(yīng)考慮依從性和醫(yī)學(xué)倫理方面內(nèi)容，盡量選擇無創(chuàng)或損傷較小的評價(jià)指標(biāo)。如評價(jià)輕型或普通型患者缺氧情況可使用末梢血氧飽和度而不選用有創(chuàng)的動(dòng)脈血?dú)夥治觥?/p>

4 小結(jié)

采用科學(xué)、合理、可行的評價(jià)指標(biāo)，對臨床研究的實(shí)施和結(jié)果的臨床價(jià)值至關(guān)重要。當(dāng)前COVID-19臨床研究的主、次評價(jià)指標(biāo)均存在一些問題。建議相關(guān)研究根據(jù)實(shí)際情況，在研究中進(jìn)行完善，并更新注冊和方案內(nèi)容。為了能夠?yàn)楹罄m(xù)相關(guān)研究選擇合理指標(biāo)提供參考，建議研制新型冠狀病毒肺炎臨床試驗(yàn)核心指標(biāo)集（COS-COVID）[10]，不僅有利于提高臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，縮短研究設(shè)計(jì)時(shí)間，也有利于不同研究結(jié)果的比較和合并分析，減少研究浪費(fèi)[11]。