何晴,謝雙雙,石茜,季倩(.天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院放射科,天津 3009;.天津市第一中心醫(yī)院放射科,天津 3009)
肝釓塞酸二鈉 (gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriaminepentaacetic acid,Gd-EOB-DTPA) 是一種肝細(xì)胞特異性對比劑,在人體內(nèi)約50%會被肝細(xì)胞攝取后經(jīng)膽道途徑排泄,其余部分的Gd-EOB-DTPA 通過腎臟系統(tǒng)排泄[1]。因此可以推測Gd-EOB-DTPA 在膽道系統(tǒng)和腎臟系統(tǒng)的排泄程度和相互之間的平衡可能與肝腎功能有關(guān)。研究顯示,由于肝硬化患者肝細(xì)胞攝取和轉(zhuǎn)運Gd-EOB-DTPA的機制受損,其膽道對Gd-EOB-DTPA 的排泄較肝功能正常的受試者會有延遲[2]。目前,國外已有動物實驗及臨床研究表明,當(dāng)肝功能受損后,腎臟排泄Gd-EOB-DTPA 的負(fù)荷會增加,但不同級別肝硬化患者的腎臟系統(tǒng)排泄Gd-EOB-DTPA 程度尚不明確,國內(nèi)外相關(guān)研究均較少。本研究的目的是利用Gd-EOB-DTPA 增強MRI 檢查評估正常肝功能及不同級別肝硬化患者間的對比劑排泄情況,同時探討肝膽期不同時間點肝腎增強程度變化,分析其與血液生化指標(biāo)的關(guān)系以及肝、腎增強程度之間的關(guān)系。
1.1 研究對象:收集2016 年1 月— 2018 年12 月在本院經(jīng)臨床或病理證實為肝硬化的患者以及肝移植供體進(jìn)行術(shù)前評估的受試者共 126 例。MRI檢查入組標(biāo)準(zhǔn)為:① 無MRI 檢查禁忌證,如幽閉恐懼癥或體內(nèi)有不適于MRI 檢查的金屬植入物等;②3 個月內(nèi)腎功能化驗指標(biāo)確定腎功能正常 〔eGFR ≥80 ml/(min·1.73m2)〕;③ 既往無肝臟和膽道手術(shù)史(膽囊切除術(shù)除外);④ 無梗阻性黃疸;⑤ 能配合屏氣完成整個檢查;⑥ 檢查近期血液化驗指標(biāo)齊全;⑦ 肝移植供體者要求既往無肝病史,無酒精濫用史,且3 個月內(nèi)肝功能相關(guān)化驗指標(biāo)正常。
排除標(biāo)準(zhǔn)為:① 圖像質(zhì)量差,偽影較重;② 掃 描圖像覆蓋腎臟過少;③ 肝臟有彌漫性占位或單個占位最大直徑≥8 cm;④ 在門靜脈及主要分支發(fā)現(xiàn)癌栓或血栓;⑤ 肝功異常但未被診斷為肝硬化(如脂肪肝);⑥ 有肝腎功能嚴(yán)重?fù)p害;⑦ 有大量腹水。 最終入組肝硬化患者27 例,男性22 例,女性 5 例,平均年齡為(51.96±9.10)歲。按Child-Pugh 評 分 分 組:CP A 組17 例,平 均 年 齡 為(49.71±7.78)歲,其中乙型肝炎肝硬化15 例, 丙型肝炎肝硬化1 例,自身免疫性肝炎肝硬化1 例;CP B/C 組10 例,平均年齡為(55.80±10.26)歲,其中CP B 級患者6 例,CP C 級患者4 例,乙型肝炎肝硬化5 例,丙型肝炎肝硬化4 例,隱源性肝硬化1 例。正常肝組為對照組,共17 例,其中男性6 例,女性11 例,平均年齡為(36.35±11.86)歲。
1.2 MRI 檢查及后處理:MRI 檢查采用Siemens MAGNETOM Trio Tim 3.0 T(Siemens Medical Systems, Allegra,Germany)超導(dǎo)磁共振儀,16 通道相控陣體線圈?;颊邫z查前禁食 4 h 以上并進(jìn)行呼吸和屏氣訓(xùn)練,取仰臥位,掃描范圍上至膈頂,下至腎門層面。對比劑均采用Gd-EOB-DTPA,劑量為 25 μmol/kg,注射速度為 1 ml/s,隨后立即以相同速率注射20 ml 生理鹽水。
采用抑脂3D T1WI容積內(nèi)插法屏氣檢查 (volume interpolated breath-hold examination, VIBE)序 列 行橫斷位成像,Gd-EOB-DTPA 注射前先行平掃, 隨后于注射后延遲 5、10、15 和20 min 行肝細(xì)胞特異期掃描。VIBE 序列的參數(shù)為:TR 4 ms,TE 2 ms,F(xiàn)OV 308 mm×309 mm,F(xiàn)A 9°,矩陣320×182,層厚 3 mm,層間距 0.25 mm,層數(shù) 64 ~72。
掃描后將圖像傳至Siemens Syngo 工作站,由 1 名放射診斷醫(yī)師在工作站的橫斷位圖像上, 在肝膽期5、10、15、20 min 的肝實質(zhì)、門靜脈、同層面的右側(cè)豎脊肌(豎脊肌1)以及雙腎皮髓質(zhì)、同層面的右側(cè)豎脊?。ㄘQ脊肌2)內(nèi)放置感興趣區(qū)(region of interest, ROI),以避免背景噪聲干擾。將相應(yīng)的測量結(jié)果取平均值以得到各組織的信號強度(signal intensity,SI)。ROI 的放置遵循如下標(biāo)準(zhǔn): ① 肝實質(zhì)于左外葉、左內(nèi)葉、右前葉、右后葉及尾狀葉各放置一個ROI,肝實質(zhì)各葉、豎脊肌1、 門靜脈于同層面及上下方層面各放置一個ROI, 雙側(cè)腎皮、髓質(zhì)及豎脊肌2 于腎門及上下方層面各放置一個ROI,皮髓質(zhì)的區(qū)分以平掃圖像為參照;② 所有 ROI 的放置均要避開血管、膽管、占位病變、脂肪間隙和偽影區(qū);③ 盡可能確保同一患者的各時間點圖像中每個ROI 放置的位置相同,大小相等且盡可能大。圖1 為ROI 放置情況。
圖1 ROI 放置情況
各組織的SI 用其內(nèi)所放置ROI 測量的平均值代表。SI肝取SI左外葉、SI左內(nèi)葉、SI右前葉、SI右后葉及 SI尾狀葉的平均值,SI腎髓質(zhì)及SI腎皮質(zhì)取雙側(cè)測量結(jié)果的平均值。計算SI肝/SI豎脊肌1、SI門靜脈/SI豎脊肌1、 SI腎髓質(zhì)/SI豎脊肌2及SI腎皮質(zhì)/SI豎脊肌2后進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。
1.3 血化驗指標(biāo):收集所有入組者M(jìn)RI 檢查前后10 d 內(nèi)的相關(guān)血液化驗指標(biāo),包括總膽紅素(total bilirubin,TBiL)、白 蛋 白(albumin,Alb)、球蛋白(globulin, Glb)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase level,ALT)、 天 冬 氨 酸 轉(zhuǎn) 氨 酶(aspartate aminotransferase level,AST)、 堿 性 磷 酸酶(alkaline phosphatase level, ALP)、谷 氨 酰 轉(zhuǎn) 肽酶(gamma-glutamyl transferase level, γ-GT)、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、肌酐(creatinine,Cr)和估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)等。
1.4 統(tǒng)計學(xué)分析:采用 SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件,將計 量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗,結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s) 表示。單因素方差分析比較正常組和不同肝硬化組間SI肝/SI豎脊肌1、SI門靜脈/SI豎脊肌1、SI腎髓質(zhì)/SI豎脊肌2及SI腎皮質(zhì)/SI豎脊肌2各時間點的差異,差異有統(tǒng)計學(xué)意義時進(jìn)行組內(nèi)兩兩比較。Pearson 或 Spearman相關(guān)分析比較注射對比劑后20 min 各影像指標(biāo)與血液化驗指標(biāo)間的相關(guān)性,|r|≥0.7 為高度相關(guān),0.4 ≤|r|<0.7 為中度相關(guān),|r|<0.4 為低度相關(guān)。P <0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
1.5 倫理學(xué):本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意(審批號:2015022F),所有受檢者于檢查前簽署知情同意書。
2.1 肝實質(zhì)的強化程度:Gd-EOB-DTPA 增強的肝膽期圖像及測量數(shù)據(jù)顯示肝硬化患者較正常人肝膽期肝實質(zhì)強化程度減低,且肝硬化程度越高,強化 程度減低越明顯(見表1 及圖2 ~ 4)。組內(nèi)兩兩比注:aP <0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義較顯示:肝膽期5、10、15 和20 min 時間點,對照組與肝硬化組之間以及肝硬化各組間的SI肝/SI豎脊肌1均有顯著差異(P <0.05)。
表1 注射對比劑后不同肝功能組SI肝/SI豎脊肌1 在各時間點的差異(±s)
表1 注射對比劑后不同肝功能組SI肝/SI豎脊肌1 在各時間點的差異(±s)
分組 例數(shù)(例) 5 min 10 min 15 min 20 min對照組 17 1.07±0.10 1.15±0.17 1.20±0.19 1.21±0.19 CP A 組 17 0.99±0.12 1.05±0.10 1.05±0.13 1.06±0.16 CP B/C 組 10 0.67±0.16 0.69±0.14 0.70±0.19 0.71±0.17 F 值 33.909 36.086 26.920 26.787 P 值 <0.001a <0.001a <0.001a <0.001a
圖2 A ~ D 分別為正常人、Child-Pugh A 級、B 級和 C 級患者Gd-EOB-DTPA 增強肝膽期 20 min 的肝臟橫斷位圖像,可見
圖3 各時間點SI肝/SI豎脊肌1 的組內(nèi)差異
圖4 三組肝膽期5、10、15、20 min 的SI肝/SI豎脊肌1 比較
2.2 門靜脈的強化程度:肝硬化患者較正常人肝膽期門靜脈強化程度增高,且肝硬化程度越高,門靜脈強化程度增高越明顯(見表2 及 圖5 ~ 7)。在肝膽期15 min 及20 min 時,不同分級的肝硬化患者門靜脈增強程度的組內(nèi)比較有顯著差異(P <0.05),同一時間點內(nèi),肝硬化患者的門靜脈增強程度隨肝硬化程度的增加呈上升表現(xiàn)。而在肝膽期5 min 及10 min 時,組內(nèi)比較無顯著差 異(P >0.05)。
2.3 腎實質(zhì)的強化程度:肝硬化患者較正常人肝膽期腎臟強化程度增高,且肝硬化分級越高,腎實質(zhì)強化程度增高越明顯(見圖8)。
2.3.1 腎髓質(zhì):比較不同時間點對照組及不同肝功能組SI腎髓質(zhì)/SI豎脊肌2的組間差異,結(jié)果如表3 及圖9 ~ 10 所示。SI腎髓質(zhì)/SI豎脊肌2在肝膽期15 min、 20 min 時對照組與CP B/C 組之間有顯著差異(P <0.05),CP A 組 與CP B/C 組 之 間 在5 min、 15 min、20 min 有顯著差異(P <0.05),而對照組與CP A 組僅在5 min 時有顯著差異(P <0.05)。
2.3.2 腎皮質(zhì):比較不同時間點對照組及不同肝功能組SI腎皮質(zhì)/SI豎脊肌2的組間差異,結(jié)果如表 4 及圖11 ~ 12 所示。在肝膽期10 min 及之后時間點 SI腎皮質(zhì)/SI豎脊肌2在對照組與CP B/C 組、CP A 組與CP B/C 組之間有顯著差異(P <0.05),對照組與CP A 組在15 min 及20 min 有顯著差異(P <0.05)。
表2 注射對比劑后不同肝功能組SI門靜脈/SI豎脊肌1 在各時間點的差異(±s)
表2 注射對比劑后不同肝功能組SI門靜脈/SI豎脊肌1 在各時間點的差異(±s)
注:aP <0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義
分組 例數(shù)(例) 5 min 10 min 15 min 20 min對照組 17 0.91±0.12 0.78±0.16 0.64±0.10 0.51±0.12 CP A 組 17 0.92±0.14 0.82±0.14 0.72±0.09 0.63±0.11 CP B/C 組 10 0.96±0.16 0.87±0.11 0.81±0.11 0.73±0.07 F 值 0.420 1.165 10.212 13.622 P 值 0.660 0.322 <0.001a <0.001a
圖5 A~D 分別為正常人、Child-Pugh A 級、B 級和 C 級患者Gd-EOB-DTPA 增強肝膽期 20 min 的門靜脈主干橫斷圖像,可見門靜脈信號強度依次增高
圖6 各時間點SI門靜脈/SI豎脊肌1 的組內(nèi)差異注:*為P <0.05,**為P <0.01
圖7 三組肝膽期5、10、15、20 min 的SI門靜脈/SI豎脊肌1 比較
圖8 A~D 分別為正常人、Child-Pugh A 級、B 級和 C 級患者Gd-EOB-DTPA 增強肝膽期 20 min 的雙腎橫斷位圖像,可見雙腎實質(zhì)信號強度依次增高
表3 注射對比劑后不同肝功能組SI腎髓質(zhì)/SI豎脊肌2 在各時間點的差異(±s)
表3 注射對比劑后不同肝功能組SI腎髓質(zhì)/SI豎脊肌2 在各時間點的差異(±s)
注:aP <0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義
分組 例數(shù)(例) 5 min 10 min 15 min 20 min對照組 17 1.13±0.12 0.99±0.13 0.85±0.11 0.78±0.11 CP A 組 17 1.04±0.10 1.01±0.12 0.91±0.12 0.84±0.09 CP B/C 組 10 1.15±0.15 1.11±0.17 1.03±0.17 1.01±0.17 F 值 3.687 2.438 6.076 12.319 P 值 0.034a 0.100 0.005a <0.001a
表4 注射對比劑后不同肝功能組SI腎皮質(zhì)/SI豎脊肌2 在各時間點的差異(±s)
表4 注射對比劑后不同肝功能組SI腎皮質(zhì)/SI豎脊肌2 在各時間點的差異(±s)
注:aP <0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義
分組 例數(shù)(例) 5 min 10 min 15 min 20 min對照組 17 1.36±0.15 1.25±0.15 1.07±0.13 0.95±0.12 CP A 組 17 1.35±0.12 1.28±0.14 1.19±0.13 1.13±0.12 CP B/C 組 10 1.48±0.18 1.45±0.20 1.37±0.23 1.33±0.22 F 值 2.920 5.484 11.697 20.878 P 值 0.065 0.008a <0.001a <0.001a
圖9 各時間點SI腎髓質(zhì)/SI豎脊肌2 的組內(nèi)差異
圖10 三組肝膽期5、10、15、20 min 的SI腎髓質(zhì)/SI豎脊肌2 比較
圖11 各時間點SI腎皮質(zhì)/SI豎脊肌2 的組內(nèi)差異
圖12 三組肝膽期5、10、15、20 min 的SI腎皮質(zhì)/SI豎脊肌2 比較
2.4 注射對比劑后20 min 肝腎強化程度與血液生化指標(biāo)及相互之間的關(guān)系:所有入組者注射對比劑20 min 后肝腎增強程度差異最明顯,因此將肝 膽 期20 min 的SI肝/SI豎脊肌1、SI腎髓質(zhì)/SI豎脊肌2、 SI腎皮質(zhì)/SI豎脊肌2與相關(guān)生化指標(biāo)以及相互之間做相關(guān)分析,結(jié)果顯示:SI肝/SI豎脊肌1與Alb 呈高度正相關(guān),與AST 呈高度負(fù)相關(guān),與TBiL、Glb、γ-GT、PT 呈中度負(fù)相關(guān);SI腎髓質(zhì)/SI豎脊肌2、SI腎皮質(zhì)/SI豎脊肌2 與Cr、eGFR 均不相關(guān),與SI肝/SI豎脊肌1均呈中度負(fù)相關(guān),與SI門靜脈/SI豎脊肌1呈中度正相關(guān)(見表5)。
Gd-EOB-DTPA 是一種具有非特異性細(xì)胞外對比劑和肝細(xì)胞特異性對比劑雙重特性的對比劑, 約有50%通過肝細(xì)胞血竇側(cè)膜上的有機陰離子轉(zhuǎn)移多肽(OATP1B1/B3)被肝細(xì)胞攝取,并經(jīng)膽小管側(cè)膜上的多藥抗相關(guān)蛋白 2 (multidrug resistanceassociated protein 2,MRP 2)分泌到膽管內(nèi),常用 于原發(fā)性肝癌的診斷、鑒別診斷以及肝功能評 估[3-5]。Gd-EOB-DTPA 除了經(jīng)肝膽排泄途徑外,其余約50%經(jīng)腎小球囊濾過、腎小管濃縮,通過腎臟系統(tǒng)排出體外[6]。
表5 注射對比劑后各相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系
目前已有諸多動物模型研究表明,體內(nèi)的肝臟和腎臟排泄通路可以在一方功能受損的情況 下通過另一功能正常的通路代償消除Gd-EOBDTPA[7-9]。臨床方面,Tamada 等[10]通過評估肝膽期20 min 的CE-MR 圖像的腎髓質(zhì)和門靜脈的相對增強,得出肝硬化患者膽道排泄功能受損, Gd-EOB-DTPA 經(jīng)腎臟排泄代償增加的結(jié)論。本研究通過評估不同肝功能組間肝膽期多個時間點的門靜脈與腎皮髓質(zhì)的增強程度,發(fā)現(xiàn)在肝膽期20 min時差異均最明顯,其表現(xiàn)與Tamada 的研究結(jié)果一致。陳小軍等[11]發(fā)現(xiàn),當(dāng)肝功能下降時腎臟排泄量增加,且排泄時間延長,腎臟排泄的增加程度與肝功能相關(guān)。Gschwend 等[12]研究發(fā)現(xiàn),輕度至中度肝損害時腎臟排泄會代償性增加。但是對于Child-Pugh 不同分級肝硬化患者的肝腎強化程度變化還沒有系統(tǒng)的研究,對于腎臟功能正常的肝硬化患者的Gd-EOB-DTPA 腎臟強化程度是否與肝臟強化程度有關(guān),目前國內(nèi)外還沒有相關(guān)研究。
有研究顯示,Gd-EOB-DTPA 增強MRI 延遲10 min 的肝膽期即可滿足肝功能正?;颊吒闻K局灶性病變的檢出和診斷,而對于肝硬化患者需到肝膽期20 min 才能表現(xiàn)出較好的診斷價值[13-14]。楊睿等[15]通過肝膽期20 min 肝臟相對強化程度的變化,證實了利用 Gd-EOB- DTPA 在肝臟 MRI 動態(tài)增強掃描檢查中評估肝功能的可行性。本研究發(fā)現(xiàn),在肝膽期各時間點肝硬化患者肝臟強化程度均低于正常人,且Child-Pugh 分級越高,強化程度越低,表明Gd - EOB - DTPA 增強MR 在評價肝功能方面也具有較好價值。肝硬化患者肝內(nèi)存在不同程度的肝細(xì)胞損傷,從而影響體內(nèi)的相關(guān)物質(zhì)含量發(fā)生變化,本研究通過比較肝臟強化程度與臨床生化指標(biāo)的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)肝臟的相對增強與多數(shù)生化指標(biāo)尤其是Alb、AST 具有較好的相關(guān)性,與吳嬌艷等[16]的研究結(jié)果不同,而與王莉莉等[17]研究結(jié)果一致,提示Gd - EOB - DTPA 增強MR 評價肝硬化患者肝功能損害程度具有較好的臨床相關(guān)性。
本研究還發(fā)現(xiàn),在不同程度肝損害的患者中,門靜脈的增強程度與肝功能的下降程度有關(guān),肝功能越差,門靜脈相對增強越高,提示膽道排泄速度減慢,使得通過腎臟排泄的對比劑代償增加,與汪小、Gschwend 等[12,18]研究結(jié)果一致。肝功能受損的患者,Gd-EOB-DTPA 通過膽道系統(tǒng)排泄減少, 腎臟作為代償途徑代謝增加,使對比劑在血漿中的半衰期延長,門靜脈的信號強度緩慢下降,門靜脈在較長時間內(nèi)呈現(xiàn)高信號[19]。
Gd-EOB-DTPA 是經(jīng)腎小球濾過、腎小管濃縮后排出體外,而腎皮質(zhì)主要由腎小球和腎小管組成,是否觀察腎皮質(zhì)的強化程度較腎髓質(zhì)更明顯。本研究發(fā)現(xiàn),肝膽期15 min 后SI腎髓質(zhì)/SI豎脊肌2和SI腎皮質(zhì)/ SI豎脊肌2在不同肝功能組已表現(xiàn)出明顯差異,且 SI腎皮質(zhì)/SI豎脊肌2差異較SI腎髓質(zhì)/SI豎脊肌2更顯著。在肝膽期5 min 時SI腎髓質(zhì)/SI豎脊肌2組間雖然具有顯著差異,但對照組強化程度高于肝硬化組,考慮是肝硬化組平均年齡明顯高于對照組,循環(huán)系統(tǒng)及腎小血管情況較差,此時間點的組間差異對本研究無意義。 SI腎髓質(zhì)/SI豎脊肌2在肝膽期15 min 表現(xiàn)出顯著差異,而SI腎皮質(zhì)/SI豎脊肌2在10 min 即已表現(xiàn)出顯著差異,表明腎皮質(zhì)的增強表現(xiàn)較腎髓質(zhì)出現(xiàn)更早,也更明顯。肝硬化程度越高,其門靜脈及腎實質(zhì)的相對增強程度越高,隨時間的下降速率越慢,提示Gd-EOB-DTPA 的腎臟排泄與肝功能下降程度有關(guān),肝功能越差,腎臟排泄量越高,且排泄時間越長。同時可以發(fā)現(xiàn),腎皮髓質(zhì)的相對增強在肝功能正常人群與CP B/C 級肝硬化患者之間差異更明顯,肝膽期早期正常人與CP A 級以及CP A 級與CP B/C 級患者之間差異不明顯,提示腎臟代償消除變化程度與肝功能損害程度有關(guān),但變化程度較肝臟增強低。
本研究分析了SI腎髓質(zhì)/SI豎脊肌2和SI腎皮質(zhì)/SI豎脊肌2與腎功能相關(guān)生化指標(biāo)的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)其與Cr 和eGFR 均不相關(guān),與陳小軍等[11]的結(jié)果一致,但同 SI肝/SI豎脊肌1呈負(fù)相關(guān),推測其原因是本研究所納入受試者均腎功能正常所致,且對于腎功能正常的肝硬化患者,Cr 和eGFR 指標(biāo)不能反映腎臟代償?shù)那闆r,而Gd-EOB-DTPA 增強MR 可以較好地評估腎臟代償?shù)某潭?,從而間接反映肝硬化的程度。
本研究存在一些不足之處:中重度肝硬化組的樣本量較小,結(jié)果可能存在偏倚。肝硬化組患者病因不同,未排除其可能對肝臟強化程度的影響, 且對照組的平均年齡小于肝硬化組,各組的性別分布比例不一致,可能是導(dǎo)致肝膽期早期對照組腎臟增強高于肝硬化患者的原因。
本研究表明,腎功能正常的肝硬化患者中肝腎系統(tǒng)對Gd-EOB-DTPA 的排泄程度與肝功能下降程度有關(guān),肝功能下降程度越高,肝膽系統(tǒng)的排泄程度越低,腎臟系統(tǒng)的排泄程度越高,排泄時間越長。Gd-EOB-DTPA 增強MRI 評估肝硬化程度具有較好的臨床相關(guān)性,通過腎臟的強化程度尤其是腎皮質(zhì)的強化程度可以間接評估肝硬化程度,以更好地評價肝功能損害情況。