李娟

【摘 要】目的：探討先天性膽汁酸合成障礙患兒的臨床特點(diǎn)、診斷、治療及預(yù)后。方法：回顧性分析1例先天性膽汁酸合成障礙患兒的臨床特點(diǎn)、治療、預(yù)后，并對(duì)家族進(jìn)行基因分析。結(jié)果：該病患兒有膽汁淤積表現(xiàn)，但γ-GTT下降或正常，總膽汁酸下降或正常，基因檢測(cè)可明確診斷，在治療上，早期予初級(jí)膽汁酸替代治療可明顯改善病情，若出現(xiàn)肝硬化，需肝移植治療。結(jié)論：盡快完善基因檢查，及早診斷及治療，改善患兒的預(yù)后及生存治療，同時(shí)為家系遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】膽汁淤積;先天性;基因檢測(cè)

【中圖分類號(hào)】R541【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1672-3783（2020）10-30--01

先天性膽汁酸合成障礙（congenitalbileacidsynthesisdefect，CBAS）是一種罕見遺傳性疾病，多為常染色體隱性遺傳，是由于合成兩種主要膽汁酸所必需的酶存在遺傳缺陷，而引起先天性膽汁酸合成障礙，約占兒童膽汁淤積性肝病的1%-2%。膽汁酸是在肝細(xì)胞內(nèi)以膽固醇為原料，經(jīng)過一系列的酶促反應(yīng)、形成;膽汁酸合成過程中需要至少14種酶參與，任何一個(gè)酶的缺乏都將導(dǎo)致正常膽汁酸生成障礙，從而導(dǎo)致一系列疾病的發(fā)生。其中，3β-羥基-△5-C27-類固醇脫氫酶缺陷是先天性膽汁酸合成障礙中報(bào)道最多的一類酶缺陷疾病，為先天性膽汁酸合成障礙1型（CBAS1），是由16號(hào)染色體HSD3B7基因突變引起，為常染色體隱性遺傳。我對(duì)1例先天性膽汁酸合成障礙患兒臨床表現(xiàn)、基因進(jìn)行分析，旨在進(jìn)一步了解和掌握改變的臨床特殊、早期診斷及治療。

1 臨床資料

患兒，男，6月7天，籍貫為c云南曲靖市，因“發(fā)現(xiàn)皮膚黃染1月余”2019年6月1日入住昆明市兒童消化內(nèi)科。

現(xiàn)病史：1個(gè)月余前患兒皮膚、鞏膜出現(xiàn)黃染，無發(fā)熱，無嗜睡、抽搐，無尿色加深，大便無變白。無咳嗽、吐沫，有吐奶，無腹瀉、腹脹。大便為淡黃色糊狀便，小便顏色清亮，體重?zé)o增長(zhǎng)。

家族史：患兒G4P4，足月順產(chǎn)，出生體重3.6公斤，否認(rèn)黃疸病史，否認(rèn)家族內(nèi)類似病史。

體格檢查：體重5.9kg，一般情況及精神欠佳，神清，輕度貧血貌，營(yíng)養(yǎng)不良貌，全身皮膚重度黃染，鞏膜黃染，無皮疹、瘀斑、淤點(diǎn)，前囟平軟，口周無發(fā)紺，咽無充血，雙肺呼吸音粗，可聞及大量粗濕羅音，心律齊，心音有力，腹脹，肝右肋下6cm，劍突下4.0cm，質(zhì)硬，邊銳，脾肋下4.0cm，質(zhì)硬，邊銳，未捫及包塊，腸鳴音正常。雙下肢不腫，肢端暖，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無異常。

輔助檢查：2019年05月30日我院血常規(guī)：WBC8.91ⅹ10^9/L，N30.10%，L55.60%，RBC3.71ⅹ10^12/L，Hb83.0g/L，PLT307.0ⅹ10^9/L，CRP2.05mg/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比1.57%。5.30肝功：ALT71U/L，AST385U/L，總膽紅素150.0umol/L，間接膽紅素82.0umol/L，直接膽紅素67.3umol/L，γ-GGT：21U/L，總膽汁酸16.5umol/L。腎功、心肌酶、葡萄糖、電解質(zhì)：正常。2019-06-02凝血7項(xiàng)：凝血酶原時(shí)間（stago）16.5秒，纖維蛋白原（stago）1.38g/L，血漿抗凝血酶III活性測(cè)定（stago）44%，活化部分凝血活酶時(shí)間（stago）52.3秒。2019-06-02血脂：總膽固醇3.00mmol/L，載脂蛋白A0.74g/L，甘油三酯0.97mmol/L。甲胎蛋白：60500ng/ml。血氨：正常。乙肝+甲肝+丙肝抗體：陰性。2019-06-0225-羥維生素D（VITD-T）：34.08nmol/L;2019-06-05血清維生素測(cè)定：維生素E13.05umol/L，維生素A0.35umol/L。

血尿遺傳代謝篩查：未見明顯異常。

影像學(xué)檢查：2019-06-05胰膽管水成像（MRCP）：膽囊小，壁增厚，膽囊窩積液;肝臟右葉體積稍大，肝裂稍寬，余膽道、脾臟、胰腺、雙腎未見異常;少量腹腔積液;掃描層面雙肺下葉炎變。

診斷、治療及隨訪：患兒入院后予熊去氧膽酸口服治療，療效不佳，評(píng)估患兒已有肝硬化，家長(zhǎng)不愿行肝移植術(shù)，出院后半年死亡。

2基因分析

患者經(jīng)膽汁淤積癥檢測(cè)項(xiàng)目，發(fā)現(xiàn)HSD3B7基因存在一剪切變異，為c.431+1dupT，即基因的編碼序列第431位的堿基后的1個(gè)堿基T存在重復(fù)，經(jīng)Sanger測(cè)序驗(yàn)證證實(shí)（見圖2a），患兒上述突變?yōu)榧兒献儺?，同時(shí)對(duì)其家系進(jìn)行了驗(yàn)證（見圖2b），父親母親均為突變攜帶者，并對(duì)家系情況進(jìn)行了分析（見圖2c）。

3 討論

先天性膽汁酸合成障礙呈常染色體隱性遺傳，致病基因攜帶者不會(huì)有臨床表現(xiàn)，當(dāng)夫妻雙方均為攜帶者時(shí)有25%的幾率將致病基因遺傳給后代并致病，故當(dāng)均為攜帶者的夫妻在生育時(shí)可通過產(chǎn)前診斷或植入前遺傳學(xué)診斷預(yù)防再生育患兒。

先天性膽汁酸合成障礙應(yīng)盡早使用初級(jí)膽汁酸（膽酸CA或鵝脫氧膽酸CFCA），一方面可負(fù)反饋抑制7α-羥化酶活性，從而抑制7α-羥化膽固醇異常異常代謝產(chǎn)物，降低對(duì)肝臟毒性損傷;另一方面刺激膽汁液形成，促進(jìn)肝臟清除內(nèi)源性膽汁酸、膽紅素和毒性物質(zhì)的排出。熊去氧膽酸不能抑制7α-羥化酶活性，但對(duì)先天性膽汁酸合成障礙1型患者使用熊去氧膽酸，肝損傷、膽汁淤積可好轉(zhuǎn)，提示熊去氧膽酸對(duì)先天性膽汁酸合成障礙1型有一定療效。先天性膽汁酸合成障礙2型使用熊去氧膽酸后，肝損傷、膽汁淤積無改善，無明顯療效，使用鵝脫氧膽酸可改善。故需早期使用初級(jí)膽汁酸，但若患兒病情不能控制或有肝硬化，口服初級(jí)膽汁酸已無法緩解病情，需行肝移植術(shù)治療。

綜上所述，嬰幼兒出現(xiàn)膽汁淤積性肝病，血清總膽汁酸下降或正常，γ-GTT下降或正常，需考慮膽汁酸合成障礙，盡快完善基因檢查，及早診斷及治療，改善患兒的預(yù)后及生存治療，同時(shí)為家系遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷提供依據(jù)。