陳立明 付 娟 張艷龍 明 鑫 王克強(qiáng) 段敬豪 孟慧鵬,

1（武警特色醫(yī)學(xué)中心 天津300162）

2（天津大學(xué)精密儀器與光電子工程學(xué)院 天津300072）

3（天津醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程與技術(shù)學(xué)院 天津300050）

隨著放療技術(shù)的不斷發(fā)展，自適應(yīng)放療（Adaptive radiotherapy，ART）的相關(guān)研究越來越多，該技術(shù)尚未較好實(shí)現(xiàn)的一個(gè)目標(biāo)是跟蹤分次治療中的腫瘤變化和患者已接受的劑量分布［1-3］。在放射治療中，計(jì)劃設(shè)計(jì)與患者治療中實(shí)際的吸收劑量通常會(huì)有一定差異，較準(zhǔn)確地追蹤患者實(shí)際接受的劑量，是實(shí)現(xiàn)ART 的基礎(chǔ)，也為后續(xù)定量評(píng)估治療效果提供數(shù)據(jù)支持。錐形束CT（Conebeam CT，CBCT）以其成像快速、射線利用率高等特點(diǎn)成為放療中不可缺少的有力工具［4-5］。前期的研究已證實(shí)基于散射校準(zhǔn)的錐形束CT可實(shí)現(xiàn)高精度的劑量計(jì)算［6-7］，本研究將基于錐形束CT及在線位置驗(yàn)證的擺位誤差數(shù)據(jù)探討直腸癌患者放療中的實(shí)際吸收劑量。通過比較實(shí)際吸收劑量和計(jì)劃設(shè)計(jì)劑量之間的差異，分析直腸癌放療中危及器官（Organ at risk，OAR）和靶區(qū)的劑量學(xué)變化特點(diǎn)。

1 材料和方法

1.1 病例與儀器

病例選取在武警特色醫(yī)學(xué)中心2012 年12 月至2016 年12 月期間進(jìn)行放療的直腸癌RapidArc 病例20 例，其中男性11 例，女性9 例，中位年齡55（41～64）歲，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的使用已經(jīng)過該院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批準(zhǔn)編號(hào)為：PJHEC-2016-A18；CBCT散射校準(zhǔn)采用自行開發(fā)的CITK（Cone-beam CT imaging toolkit）工具包［7］；CBCT 圖像與計(jì)劃CT（pCT）圖像的配準(zhǔn)使用Varian 公司（美國(guó)）軟件Registration 10.0；計(jì)劃設(shè)計(jì)及劑量計(jì)算使用Varian公司的軟件Eclipse 10.0。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)獲取

20 例直腸癌患者在CT 定位前1 h 均排空膀胱和直腸，并飲用500 mL 溫水，定位采用的體位固定方式為熱塑體膜加定位板。為了保證膀胱充盈度相同，每次治療前1 h均采取與定位時(shí)相同的操作。為了便于比較，本實(shí)驗(yàn)所選擇的病例放療處方均為5 000 cGy/25 f/5 week，計(jì)劃設(shè)計(jì)時(shí)要求至少95%的靶體積被處方劑量包繞，計(jì)劃優(yōu)化時(shí)OAR的限量參照臨床常規(guī)要求執(zhí)行。

實(shí)驗(yàn)需要的數(shù)據(jù)為20 例患者的pCT、CBCT、在線配準(zhǔn)的擺位誤差數(shù)據(jù)。其中pCT 相關(guān)數(shù)據(jù)包括每例患者的原始斷層CT 圖像（像素512×512、層厚5 mm）、RapidArc 放療計(jì)劃的靶區(qū)及OAR 輪廓信息、基于pCT圖像的治療計(jì)劃信息。pCT相關(guān)數(shù)據(jù)已存在于Eclipse 系統(tǒng)中，選取相應(yīng)的病例備用即可。CBCT數(shù)據(jù)需收集每例患者首次治療及治療期間每周一次的CBCT相關(guān)數(shù)據(jù)，每次均收集全套原始投影文件，經(jīng)CITK工具包散射校準(zhǔn)并三維重建為與pCT 規(guī)格相同的斷層圖像。此外，還收集每例患者每周一次共計(jì)5次的擺位誤差數(shù)據(jù)。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

實(shí)驗(yàn)的基本思想是將pCT 圖像的治療計(jì)劃移植到散射校準(zhǔn)后的CBCT圖像上生成初始CBCT計(jì)劃，該計(jì)劃經(jīng)每周的擺位誤差數(shù)據(jù)修正等中心位置后進(jìn)行劑量計(jì)算，生成修正后的CBCT計(jì)劃，記為CBCTn計(jì)劃（n 的取值為1～5，分別對(duì)應(yīng)5 周的CBCT）。5 周的CBCT 計(jì)劃劑量疊加得到總的CBCT計(jì)劃，通過該計(jì)劃與pCT計(jì)劃的比較，探討直腸癌患者調(diào)強(qiáng)放療中實(shí)際吸收劑量與治療計(jì)劃劑量之間的差異。

（1）基礎(chǔ)數(shù)據(jù)準(zhǔn)備。從Eclipse 系統(tǒng)中選取20例直腸癌病例的pCT 計(jì)劃數(shù)據(jù)，并記錄治療期間首次治療和之后每周一次的CBCT擺位誤差數(shù)據(jù)。

（2）CBCTn計(jì)劃的生成。CBCTn計(jì)劃生成時(shí)首先將散射校準(zhǔn)后的CBCT 圖像與pCT 圖像通過Registration 10.0 軟件配準(zhǔn)（剛性配準(zhǔn)）， 然后將pCT 計(jì)劃（記為PCT）中的靶區(qū)、OAR、計(jì)劃數(shù)據(jù)移植到CBCT圖像上，接著人為將計(jì)劃的等中心位置移動(dòng)（結(jié)合擺位誤差數(shù)據(jù)），最后使用CBCT 的HU-RED （Hounsfield unit-relative electron density）曲線進(jìn)行劑量計(jì)算，計(jì)算網(wǎng)格大小與pCT 治療計(jì)劃一致。

（3）CBCTn計(jì)劃的后處理。移植于pCT 計(jì)劃的5套CBCT計(jì)劃處方劑量均為5 000 cGy/25 f，每周患者實(shí)際接受的處方劑量為1 000 cGy/5 f，因此將5 套CBCT 計(jì)劃的治療次數(shù)均由25 次調(diào)整為5次，即每套CBCT計(jì)劃的總處方劑量為1 000 cGy。在此基礎(chǔ)上通過Eclipse 的計(jì)劃疊加功能將處理過的5 套CBCT 計(jì)劃疊加，生成新的CBCT 計(jì)劃，記為PCBCT。

（4）PCT與PCBCT的比較。本研究中假設(shè)PCBCT的劑量結(jié)果即為患者實(shí)際治療中各組織的吸收劑量，最終比較分析靶區(qū)和OAR 的劑量學(xué)參數(shù)，具體采用的比較參數(shù)見1.2.3節(jié)。

1.2.3 評(píng)估方法

兩種計(jì)劃通過劑量體積直方圖（Dose volume histogram， DVH）比較靶區(qū)和OAR 的劑量差異，針對(duì)靶區(qū)還評(píng)估臨床中常用的適形指數(shù)（Conformity index，CI，Ic記為變量）和均勻性指數(shù)（Homogeneity index，HI，Ih記為變量）。適形指數(shù)Ic=VT.ref/VT×VT.ref/Vref，式中：VT為靶體積；VT.ref為參考等劑量線面所包繞的靶區(qū)體積；Vref為參考等劑量線面所包繞的所有區(qū)域體積。靶區(qū)劑量均勻性指數(shù)Ih=（D2-D98）/D50×100%，式中：D2、D98和D50分別為2%、98%和50%體積的靶區(qū)受到照射的劑量。CI指數(shù)越接近1表示靶區(qū)適形度越好，HI指數(shù)越小表示靶區(qū)均勻性越好。

記錄的參數(shù)PTV 包括D2、D98、D50、CI、HI；OAR 包括左、右股骨頭、膀胱、小腸，均統(tǒng)計(jì)Dmean、D5、V20、V30和V40。劑 量 學(xué) 參 數(shù) 結(jié) 果 使 用SPSS 19.0 軟件計(jì)算得出均值、標(biāo)準(zhǔn)差等統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)，并對(duì)兩種計(jì)劃的結(jié)果進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)分析，當(dāng)p＜0.05時(shí)，認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

20 例患者兩種計(jì)劃的靶區(qū)劑量學(xué)參數(shù)結(jié)果見表1。由表1可知，PCBCT與PCT相比，D2、D98、D50、CI、HI 的平均值均一定程度減小，差異依次為2.8%、2.5%、2.9%、2.0%、4.4%，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.001），t 值最大為315.69，最小為5.31。20例患者兩種計(jì)劃的OAR劑量學(xué)參數(shù)結(jié)果見表2。由表2 可知，PCBCT與PCT相比，Dmean、D5、V20、V30和V40在左、右股骨頭中的差異均較小，兩種計(jì)劃各參數(shù)平均值的差異最大為0.3%，最小為0.1%，但差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.001），t 值最大為51.77，最小為6.80；在小腸中PCBCT與PCT相比，Dmean、D5、V20、V30和V40的平均值均一定程度增大，差異依次為3.0%、3.1%、2.5%、3.1%、3.6%，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.001），t值最大為37.93，最小為8.82；膀胱的結(jié)果與小腸類似，PCBCT與PCT相比，Dmean、D5、V20、V30和V40的平均值均一定程度增大，差異依次為3.0%、1.8%、0.9%、3.2%、3.4%，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.001），t 值最大為190.66，最小為15.31。圖1 為其中1 例患者兩種計(jì)劃DVH 圖的對(duì)比。由圖1 可知，PCBCT與PCT相比，靶區(qū)的覆蓋明顯變差，尤其在低劑量區(qū)，具體表現(xiàn)為DVH曲線左移，隨著劑量的增加差異逐漸減?。蛔?、右股骨頭的劑量曲線幾乎重疊，整體表現(xiàn)為PCBCT的吸收劑量略增加（左股骨頭D85以上覆蓋的區(qū)域除外）；小腸和膀胱的表現(xiàn)類似，PCBCT與PCT相比，DVH曲線均右移，PCBCT的吸收劑量均高于PCT，且均表現(xiàn)為低劑量區(qū)的差異大于高劑量區(qū)的。

表1 靶區(qū)劑量學(xué)參數(shù)結(jié)果Table 1 Results of target dosimetric parameters (，n=20)

表1 靶區(qū)劑量學(xué)參數(shù)結(jié)果Table 1 Results of target dosimetric parameters (，n=20)

參數(shù)(PTV)Parameters pCT CBCT D2/cGy D98/cGy D50/cGy CI HI t p 5 243±64 5 087±70 55.54＜0.001 4 872±69 4 751±67 315.69＜0.001 5 105±50 4 944±49 48.33＜0.001 0.865±0.022 0.847±0.021 178.46＜0.001 0.071±0.018 0.068±0.018 5.31＜0.001

表2 OAR劑量學(xué)參數(shù)結(jié)果Table 2 Results of OARs dosimetric parameters (，n=20)

表2 OAR劑量學(xué)參數(shù)結(jié)果Table 2 Results of OARs dosimetric parameters (，n=20)

參數(shù)(PTV)Parameters左股骨頭Femoral head_L pCT CBCT t p右股骨頭Femoral head_R pCT CBCT t p小腸Small intestine pCT CBCT t p膀胱Bladder pCT CBCT t p Dmean/cGy 2 229±193 2 224±192-51.77＜0.001 2 140±282 2 144±283 33.89＜0.001 2 753±441 2 835±454 27.92＜0.001 3 786±185 3 899±190 91.55＜0.001 D5/cGy 3 164±297 3 174±298 47.68＜0.001 2 986±485 2 992±286 27.56＜0.001 4 345±512 4 480±528 37.93＜0.001 4 952±116 5 042±118 190.66＜0.001 V20/%75.54±7.51 75.47±7.50-45.01＜0.001 77.09±10.08 77.71±10.09 34.20＜0.001 59.65±11.4 61.14±11.68 23.40＜0.001 97.52±2.27 98.36±2.17 15.31＜0.001 V30/%17.28±8.18 17.32±8.19 9.45＜0.001 13.70±8.94 13.73±8.95 6.80＜0.001 38.25±10.32 39.44±10.64 16.57＜0.001 74.75±6.34 77.14±6.55 52.69＜0.001 V40/%1.72±0.93 1.72±0.94 8.21＜0.001 1.91±1.03 1.92±1.03 8.28＜0.001 20.09±10.19 20.82±10.55 8.82＜0.001 46.52±8.10 48.11±8.37-25.69＜0.001

圖1 兩種計(jì)劃的DVH圖對(duì)比Fig.1 Comparison of the dose-volume histogram for two plans

3 討論

放療是直腸癌治療中最重要的手段之一，可用于術(shù)前放療、術(shù)后放療及單獨(dú)根治性放療，而患者實(shí)際接受的吸收劑量，尤其是靶區(qū)實(shí)際接受的劑量和計(jì)劃的處方劑量是否一致，直接影響放療的療效［8-9］。當(dāng)前主流的放療設(shè)備均具備CBCT圖像采集功能，用于驗(yàn)證治療位置的準(zhǔn)確性；但較少將CBCT 圖像直接用于放療計(jì)劃的劑量計(jì)算，主要原因是CBCT 圖像的HU（Hounsfield unit，HU）值不準(zhǔn)確。Lo 等［10］和Yoo 等［11］最早嘗試將CBCT圖像用于放療計(jì)劃的劑量計(jì)算發(fā)現(xiàn)，直接將CBCT用于劑量計(jì)算臨床不能接受，誤差較大。其他學(xué)者的研究亦表明，CBCT 圖像HU 值的不準(zhǔn)確對(duì)劑量計(jì)算產(chǎn)生較大影響［12-15］。本課題組［5-6］前期的研究發(fā)現(xiàn)，影響CBCT圖像HU值準(zhǔn)確的主要原因是原始投影文件中存在的散射污染（主要為康普頓散射和瑞利散射），因此已基于Monte Carlo模擬實(shí)現(xiàn)了CBCT圖像的散射校準(zhǔn)，大幅提高了重建后CBCT 圖像HU 值的準(zhǔn)確性。在盆腔CBCT 圖像中與pCT圖像相比，HU值差異可控制在10 HU之內(nèi)［5-6］；結(jié)合Thomas等［16］和Hatton等［17］的研究可知，該HU 值差異對(duì)劑量計(jì)算的影響在±0.3%以內(nèi)，因此本研究將散射校準(zhǔn)后的CBCT圖像用于劑量計(jì)算可獲得較高的準(zhǔn)確性。

本研究中20 例直腸癌病例的擺位誤差數(shù)據(jù)在左右、上下方向均在±3 mm 以內(nèi)，頭腳方向誤差均在±5 mm 以內(nèi)，均在臨床可接受的擺位誤差閾值范圍內(nèi)［18］。CBCTn計(jì)劃的等中心位置經(jīng)擺位誤差數(shù)據(jù)進(jìn)行校準(zhǔn)后，排除其他不確定因素外（盆腔受生理運(yùn)動(dòng)等因素影響較小，保證膀胱充盈度一致的情況下，不確定因素亦較少），理論上計(jì)算得到的各組織吸收劑量就是患者當(dāng)次的實(shí)際吸收劑量，將整個(gè)療程所有的CBCTn計(jì)劃結(jié)果累加就能得到整個(gè)療程中患者實(shí)際的吸收劑量。從實(shí)驗(yàn)的結(jié)果看，盡管擺位誤差在可接受的閾值范圍內(nèi)，但是靶區(qū)的覆蓋明顯變差，實(shí)際的吸收劑量低于pCT計(jì)劃的劑量；而由于等中心位置的偏移，小腸和膀胱的實(shí)際吸收劑量均高于pCT 計(jì)劃的劑量；左、右股骨頭由于幾何位置離靶區(qū)較遠(yuǎn)，影響較小，但大多數(shù)區(qū)域?qū)嶋H的吸收劑量仍略高于pCT計(jì)劃的劑量。由此可見，在擺位誤差不可避免的情況下，治療計(jì)劃劑量傳遞的準(zhǔn)確性是降低的，患者體內(nèi)實(shí)際得到的吸收劑量與治療計(jì)劃有不同程度的差異。擺位誤差進(jìn)一步變大則可能會(huì)放大這種差異。因此隨著放療技術(shù)的發(fā)展，一方面在保證患者輻射安全的前提下，盡可能多地使用圖像引導(dǎo)，減小擺位誤差，另一方面進(jìn)一步降低擺位誤差可接受的閾值，均有利于提高治療計(jì)劃劑量傳遞的準(zhǔn)確性。

本研究統(tǒng)計(jì)的劑量學(xué)參數(shù)中，PCBCT與PCT相比，靶區(qū)及OAR 的所有結(jié)果均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，靶區(qū)劑量的降低會(huì)影響腫瘤的控制率，OAR劑量的增加，尤其是小腸劑量的增加不可避免地帶來各種臨床并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加，如腸梗、腹瀉等。值得注意的是PCBCT計(jì)算得到劑量在圖1 左股骨頭D85以上覆蓋的區(qū)域中表現(xiàn)異常，其劑量低于PCT，其他病例中亦有部分OAR 的某一區(qū)域（通常在低劑量區(qū)）與其他區(qū)域表現(xiàn)不同，且出現(xiàn)這種情況的計(jì)劃通常在治療的后期，可能原因是本研究采用的Registration 10.0 軟件為剛性配準(zhǔn)（實(shí)驗(yàn)設(shè)備自帶的配準(zhǔn)軟件），盡管直腸癌放療中多數(shù)時(shí)候OAR的體積變化較其他部位病種小，但是在治療后期，直接移植于pCT 計(jì)劃的輪廓信息與真實(shí)的OAR 輪廓仍有一定差異，這種差異導(dǎo)致了表現(xiàn)異常的劑量分布。這也是本研究的不足之處，下一步將結(jié)合適當(dāng)?shù)男巫兣錅?zhǔn)算法進(jìn)行CBCT和pCT圖像的配準(zhǔn)，并基于形變配準(zhǔn)算法對(duì)移植的輪廓信息進(jìn)行必要的調(diào)整，進(jìn)而得到更符合真實(shí)情況的實(shí)際吸收劑量。

本研究的數(shù)據(jù)還表明，基于現(xiàn)有的技術(shù)條件可實(shí)現(xiàn)放療中各組織實(shí)際吸收劑量的追蹤，為ART技術(shù)使用擺位CBCT圖像跟蹤分次治療中患者已接受的劑量分布提供數(shù)據(jù)支持。在直腸癌放療中，可進(jìn)一步借助擺位CBCT 圖像結(jié)合ART 技術(shù)的其他手段（如形變配準(zhǔn)等），基于已接受的實(shí)際吸收劑量對(duì)后續(xù)治療計(jì)劃作出必要的調(diào)整，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)治療計(jì)劃劑量到患者體內(nèi)的準(zhǔn)確傳遞，保證患者的治療效果和安全。事實(shí)上，pCT圖像與不同時(shí)間點(diǎn)CBCT 圖像的輪廓結(jié)構(gòu)配準(zhǔn)問題在ART 技術(shù)實(shí)現(xiàn)流程的多個(gè)環(huán)節(jié)均涉及，如輪廓勾畫階段、劑量計(jì)算階段、治療時(shí)在線位置驗(yàn)證階段等。然而，要使用形變配準(zhǔn)算法實(shí)現(xiàn)兩種圖像上輪廓結(jié)構(gòu)快速準(zhǔn)確地映射，通常需要建立相對(duì)復(fù)雜的模型和算法描述一個(gè)形變場(chǎng)，計(jì)算出同一場(chǎng)景不同圖像之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系，在此基礎(chǔ)上才能將pCT 圖像的輪廓結(jié)構(gòu)自動(dòng)勾畫（映射）到CBCT 圖像上，且最終映射的準(zhǔn)確度受算法本身影響較大，因此，本研究當(dāng)前只使用了設(shè)備自帶的剛性配準(zhǔn)算法進(jìn)行兩種圖像的配準(zhǔn)，基于形變配準(zhǔn)的相關(guān)研究將作為下一步研究的重點(diǎn)。

綜上所述，在臨床可接受的擺位誤差閾值范圍內(nèi)，直腸癌病例的實(shí)際吸收劑量與治療計(jì)劃相比仍有不同程度的差異，基于散射校準(zhǔn)后的CBCT圖像結(jié)合擺位誤差數(shù)據(jù)制定的CBCT計(jì)劃，可為直腸癌患者放療中各組織實(shí)際吸收劑量提供參考，為臨床使用中定量評(píng)估治療效果提供數(shù)據(jù)支持。