張婷婷 李展 張軍霞

摘要 目的：研究保肺顆粒的止咳、平喘、祛痰、抗炎作用。方法：通過小鼠酚紅分泌實(shí)驗(yàn)觀察其祛痰作用、通過磷酸組胺引起豚鼠的哮喘反應(yīng)，觀察其平喘作用、通過SO2引起的小鼠咳嗽反應(yīng)，觀察其止咳作用、通過二甲苯致小鼠耳廓腫法，觀察其抗炎作用、通過角叉菜膠致大鼠足趾腫脹法，觀察其抗炎作用。結(jié)果：對(duì)小鼠耳廓腫炎性反應(yīng)模型的實(shí)驗(yàn)表明：保肺顆粒高、中、低劑量均能顯著抑制二甲苯引起的小鼠耳腫脹，其腫脹度、腫脹率顯著降低。對(duì)小鼠的祛痰（氣管段酚紅法）實(shí)驗(yàn)表明：保肺顆粒高、中、低劑量均能增加小鼠酚紅排出量。對(duì)豚鼠的平喘（噴霧致喘法）實(shí)驗(yàn)表明：保肺顆粒高劑量能明顯提高磷酸組胺引起的豚鼠哮喘潛伏期延長(zhǎng)率，中、低劑量也可提高豚鼠哮喘潛伏期延長(zhǎng)率，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)小鼠的止咳（二氧化硫引咳法）實(shí)驗(yàn)表明：保肺顆粒高、中、低劑量均能明顯延長(zhǎng)SO2引起的小鼠咳嗽潛伏期;高、中劑量能明顯減少2 min內(nèi)咳嗽次數(shù);保肺顆粒高、低劑量能明顯延長(zhǎng)枸櫞酸引起的豚鼠咳嗽潛伏期，能明顯減少5 min內(nèi)咳嗽次數(shù)，潛伏期延長(zhǎng)率有明顯提高。結(jié)論：保肺顆粒具有較好的祛痰、平喘、止咳、抗炎作用。

關(guān)鍵詞 保肺顆粒;藥效學(xué)研究;祛痰;平喘;止咳;抗炎

Abstract Objective：To study the expectorant， antiasthmatic， antitussive， and antiinflammatory effects of Baofei Granules. Methods：The mice phenolsulfonphthalein excretion method was used to observe the expectorant effects. The guinea pigs asthma induced by histamine phosphate method was used to observe the antiasthmatic effects. The antitussive effects of the cough reaction in mice caused by SO2， and the anti-inflammatory effects of the auricle swelling caused by xylene， and the anti-inflammatory effects of the rat toe swell method induced by carrageenan were observed. Results：Experiments on mice auricular swelling inflammation model showed the high， medium and low dose groups of Baofei Granules could significantly inhibit the swelling of mice ears caused by xylene， and its swelling degree and swelling rate were significantly reduced; the expectorant（tracheal phenol red method）experiments on mice showed that Baofei Granules can increase the excretion of phenol red in high， medium and low doses. Anti-asthmatic（guinea-spray method）experiments on guinea pigs showed that high doses of Baofei Granules can significantly increase the prolongation rate of guinea pig asthma caused by histamine phosphate， and low and medium doses can also increase the prolongation rate of guinea pig asthma latency， but there was no statistical difference. The relieving cough（sulfur dioxide cough method）experiment on mice showed that high， medium and low doses of Baofei Granule can significantly prolong the incubation period of cough caused by SO2 in mice; high and medium doses can significantly reduce the number of coughs in 2 minutes; high and low Baofei Granules can significantly prolong the incubation period of guinea pig cough caused by citrate， can significantly reduce the number of coughs within 5 minutes， and the prolongation rate of incubation period has been significantly improved. Conclusion：Baofei Granules has significant expectorant， antiasthmatic， antitussive， and antiinflammatory effects.

Keywords Baofei Granules; Pharmacodynamics research; Expectorant; Antiasthmatic; Antitussive; Anti-inflammatory

中圖分類號(hào)：R285.5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.12.011

大氣污染是目前廣受重視的問題，PM2.5細(xì)小顆?？芍苯尤肭趾粑到y(tǒng)，造成起到和肺內(nèi)的炎性反應(yīng)及慢性損傷[1]，并能誘發(fā)出現(xiàn)呼吸衰竭等多系統(tǒng)疾病危及生命，是高發(fā)病率、高病死率疾病，極為兇險(xiǎn)[2-3]。大量研究證明中藥對(duì)慢性阻塞性肺疾?。–hronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）有明顯的改善作用[4-6]。保肺顆粒處方為多年臨床經(jīng)驗(yàn)方，由浙貝母、炙黃芪、酒黃精、黨參、炒白術(shù)、茯苓、地龍、姜厚樸、陳皮等制成，具有補(bǔ)肺健脾、止咳化痰平喘，用于治療肺脾氣虛癥的COPD，為了進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床藥理作用，本研究分別對(duì)其進(jìn)行了祛痰、平喘、止咳和抗炎的藥效作用研究。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 動(dòng)物 KM小鼠，SPF級(jí)，雌雄各半，體質(zhì)量18～20 g，動(dòng)物質(zhì)量合格證號(hào)：41003100002168;SD大鼠，SPF級(jí)，雄，體質(zhì)量130～150 g，200～300 g，動(dòng)物質(zhì)量合格證號(hào)：No.41003100001797。均購自河南省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，許可證號(hào)：SCXK（豫）2015-0004。幼年豚鼠，雌雄各半，體質(zhì)量小于200 g，成年豚鼠，雌雄兼用，體質(zhì)量400 g左右，購自華蘭生物疫苗有限公司，許可證號(hào)：SCXK（豫）2010-0001，動(dòng)物質(zhì)量合格證號(hào)：No.41001700001651。受試動(dòng)物引進(jìn)后在河南省食品藥品檢驗(yàn)所SPF級(jí)動(dòng)物房適應(yīng)性生長(zhǎng)1周，許可證號(hào)：SYXK（豫）2015-0009。飼養(yǎng)環(huán)境：河南省食品藥品檢驗(yàn)所SPF級(jí)動(dòng)物房，許可證號(hào)：SYXK（豫）2015-0009。環(huán)境溫度（23±2）℃，濕度50%～65%，12 h光照明暗交替，良好通風(fēng)。動(dòng)物分籠飼養(yǎng)于消毒塑料盒內(nèi)，每籠3～4只，自由飲水。飼料：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物全價(jià)營養(yǎng)飼料，購自河南省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，許可證號(hào)：SCXK（豫）2010-0002，飼料營養(yǎng)質(zhì)量檢測(cè)報(bào)告證明為合格。經(jīng)121 ℃、15 min濕熱滅菌，干燥后備用。飲水：純化水，當(dāng)日自制。

1.1.2 藥物 保肺顆粒（河南中醫(yī)學(xué)院一附院制劑室，批號(hào)：131103），每克顆粒相當(dāng)于生藥3.375 g。保存條件：4 ℃冷藏密閉保存，實(shí)驗(yàn)時(shí)放置至室溫備用，生產(chǎn)單位：河南中醫(yī)學(xué)院一附院制劑室。羧甲基纖維素鈉（上?；瘜W(xué)試劑站分裝廠，批號(hào)：921224）;羧甲司坦片（白云山湯明東泰藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號(hào)：141002）;急支糖漿（太極集團(tuán)重慶涪陵制藥廠有限公司，批號(hào)：141011930371）;氨茶堿片（海南制藥廠有限公司制藥一廠，批號(hào)：141201）;咳喘寧口服液（南京先聲東元制藥有限公司，批號(hào)：40-140906）;氫溴酸右美沙芬（廣州白云山光華制藥股份有限公司，批號(hào)：T40067）;布洛芬緩釋膠囊（中美天津史克制藥有限公司，批號(hào)：14110665）;銀黃口服液（陜西白鹿制藥股份有限公司，批號(hào)：141131）。

1.1.3 試劑與儀器 酚紅（天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所，批號(hào)：20141028）;氫氧化鈉（天津市風(fēng)船化學(xué)試劑科技有限公司，批號(hào)：20121008）;磷酸組胺（中國食品藥品檢定研究院，批號(hào)：150510-201313）;二甲苯（天津市風(fēng)船化學(xué)試劑科技有限公司，批號(hào)：20120208）;角叉菜膠（Aladdin Industrial Corporation，德國，批號(hào)：H1506079）。電子天平（德國Sartorius公司，型號(hào)：CP225D），電子天平（瑞士METTLER TOLEDO儀器有限公司，型號(hào)：PB4002-S）;UV-1800紫外分光光度計(jì)，島津生產(chǎn);403C壓縮空氣霧化器，江蘇魚躍醫(yī)療設(shè)備有限公司（出品）;多導(dǎo)生理儀，澳大利亞埃德公司;PSF2000三鍵電子數(shù)顯卡尺，桂林廣陸數(shù)字測(cè)控股份有限公司。

1.2 方法

1.2.1 小鼠酚紅分泌量試驗(yàn) 取SPF級(jí)KM小鼠72只，雌雄各半，體質(zhì)量18～22 g，按體質(zhì)量隨機(jī)分為6組，即空白對(duì)照組（0.5%CMCNa）、保肺顆粒高、中、低劑量組（43.8、21.9、11.0 g生藥/kg），羧甲司坦組（1 g/kg）和急支糖漿組（20 mL/kg），每組12只。給藥1次/d，連續(xù)給藥7 d，最后1次給藥后30 min，腹腔注射酚紅飽和溶液0.1 mL/10 g，0.5 h后處死動(dòng)物，分離氣管段（自甲狀軟骨至氣管分支處），放入盛有2 mL生理鹽水的試管中，加入1 mol/L氫氧化鈉0.1 mL，于546 nm處測(cè)吸收度。用5%酚紅溶液做出標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算酚紅排出量[7-8]。

1.2.2 對(duì)豚鼠平喘作用的影響

1.2.2.1 試驗(yàn)用動(dòng)物預(yù)選 實(shí)驗(yàn)前1 d選體質(zhì)量小于200 g豚鼠若干只，分別置容積為約5 L玻璃干燥器內(nèi)，利用壓縮霧化器噴入1 mg/mL的磷酸組胺30 s，動(dòng)物在吸入以上藥液后經(jīng)過一定的潛伏期，即產(chǎn)生哮喘反應(yīng)，“哮喘”反應(yīng)按程序可分為四級(jí)，Ⅰ級(jí)呼吸加速，Ⅱ級(jí)呼吸困難，Ⅲ級(jí)抽搐，Ⅳ級(jí)跌倒。記錄噴霧開始至癥狀出現(xiàn)的時(shí)間抽搐為準(zhǔn)作為潛伏時(shí)間跌倒時(shí)間，此為給藥前跌倒時(shí)間。多數(shù)動(dòng)物在90 s以內(nèi)即可出現(xiàn)Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)反應(yīng);一般不超過150 s，超過150 s者可以認(rèn)為不敏感，不予選用。動(dòng)物一出現(xiàn)抽搐，立即取出動(dòng)物，必要時(shí)輔以人工呼吸，以免動(dòng)物因窒息而死亡[9]。

1.2.2.2 次日將預(yù)選過的豚鼠以跌倒時(shí)間隨機(jī)分為6組，即空白對(duì)照組（0.5%CMCNa），陽性藥組氨茶堿（60 mg/kg），咳喘寧口服液組（5 mL/kg原液），保肺顆粒高、中、低劑量組（21.9、11.0、5.5 g生藥/kg），每組10只，雌雄各半灌胃給藥。連續(xù)灌胃給藥7 d，最后1次給藥后30 min，將豚鼠分別放入同預(yù)選時(shí)條件一致玻璃容器內(nèi)。記錄噴霧開始至癥狀出現(xiàn)的時(shí)間（以抽搐為標(biāo)準(zhǔn)）作為潛伏時(shí)間，此為藥后跌倒時(shí)間。觀察360 s，不跌倒者潛伏期以360 s計(jì)。豚鼠哮喘潛伏期延長(zhǎng)率按照公式計(jì)算：

潛伏期延長(zhǎng)率（%）=給藥后跌倒時(shí)間給藥前跌倒時(shí)間×100%

1.2.3 對(duì)小鼠止咳作用的影響 取小鼠，雌雄各半，體質(zhì)量18～20 g，按體質(zhì)量均分為6組，每組14只。按體質(zhì)量隨機(jī)分為6組，即空白對(duì)照組（0.5%CMCNa）、保肺顆粒高、中、低劑量組（43.8、21.9、11.0 g生藥/kg）、氫溴酸右美沙芬（20 mg/mL）、急支糖漿（10 mL/kg），給藥1次/d，連續(xù)給藥7 d，最后1次給藥1 h后，迅即將小鼠放入充滿SO2燒杯內(nèi)，觀察并記錄小鼠咳嗽潛伏期（從小鼠放入鐘罩或燒杯到出現(xiàn)第1聲咳嗽的時(shí)間）及2 min內(nèi)的咳嗽次數(shù)，比較實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組之間的差異?？人詽摲谘娱L(zhǎng)，表明有止咳作用[10]。

止咳率（%）=給藥組咳嗽反應(yīng)時(shí)間對(duì)照組咳嗽反應(yīng)時(shí)間×100%

1.2.4 對(duì)二甲苯致小鼠耳廓腫脹的影響 取體質(zhì)量18～22 g雄性SPF級(jí)KM小鼠，按體質(zhì)量隨機(jī)分為6組，即空白對(duì)照組（0.5%CMCNa）、布洛芬組（180 m/kg）、保肺顆粒高、中、低劑量組（43.8、21.9、11.0 g生藥/kg）、每組13只。各組藥物灌胃，給藥容量0.2 mL/10 g，1次/d，連續(xù)給藥7 d。末次給藥1 h后，給小鼠右耳雙面涂以二甲苯0.04 mL/只，左耳對(duì)照，4 h后處死動(dòng)物，用直徑6 mm打孔器將雙耳同部位等面積切下，精確稱重，按下式計(jì)算腫脹度、腫脹率及腫脹抑制率[11-12]。

腫脹度=右耳片重-左耳片重

腫脹率（%）=右耳片重（g）-左耳片重（g）左耳片重（g）×100%

抑制率（%）=空白組平均腫脹率（%）-給藥組平均腫脹率（%）空白組平均腫脹率（%）×100%

1.2.5 對(duì)角叉菜膠致大鼠足趾腫脹的影響 取SD大鼠，雄，60只，體質(zhì)量130～150 g，按體質(zhì)量隨機(jī)分為6組，即空白對(duì)照組（0.5%CMCNa），陽性藥組布洛芬（100 mg/kg），銀黃口服液組（10 mL/kg原液），保肺顆粒高、中、低劑量組（21.9、11.0、5.5 g生藥/kg），每組10只，灌胃給藥，1次/d，給藥容量1 mL/100 g體質(zhì)量，連續(xù)給藥7 d。末次給藥后30 min，除空白對(duì)照組外，其他各組以1%的角叉菜膠為致炎劑，分別在大鼠右后肢足跖皮下注射0.1 mL。致炎前測(cè)定各組大鼠右后跖的正常厚度，致炎后30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、再測(cè)定各組大鼠右后跖的厚度。按下式計(jì)算腫脹率及抑制率[13-14]。

腫脹率（%）=致炎后足趾厚度（mm）-致炎前足趾厚度（mm）致炎前足趾厚度（mm）×100%

抑制率（%）=空白組腫脹率（%）-給藥組腫脹率（%）空白組腫脹率（%）×100%

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。組間差異用單因素方差分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)小鼠酚紅分泌量的影響 與空白對(duì)照組比較，保肺顆粒高、中、低劑量組、羧甲司坦組、急支糖漿組增加小鼠酚紅排出量差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01）。見表1。

2.2 對(duì)哮喘豚鼠模型平喘作用的影響 與模型對(duì)照組比較，保肺顆粒高劑量組豚鼠給藥后跌倒時(shí)間延長(zhǎng)，哮喘潛伏期延長(zhǎng)率顯著升高（P<0.05）;中劑量組、低劑量組也可延長(zhǎng)豚鼠給藥后跌倒時(shí)間，提高磷酸組胺引起的豚鼠哮喘潛伏期延長(zhǎng)率，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;0.06 g/kg氨茶堿和5 mL/kg的咳喘寧口服液可延長(zhǎng)豚鼠給藥后跌倒時(shí)間，提高磷酸組胺引起的豚鼠哮喘潛伏期延長(zhǎng)率，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 對(duì)小鼠止咳作用的影響 觀察記錄小鼠咳嗽潛伏期（從小鼠放入鐘罩或燒杯到出現(xiàn)第1聲咳嗽的時(shí)間）及2 min內(nèi)的咳嗽次數(shù)，并計(jì)算止咳率。與模型對(duì)照組比較，保肺顆粒高劑量組、中劑量組、低劑量組小鼠咳嗽潛伏期明顯延長(zhǎng)，高、中劑量組2 min內(nèi)咳嗽次數(shù)明顯減少（P<0.01）。0.02 g/kg的氫溴酸右美沙芬組和10 mL/kg急支糖漿組小鼠咳嗽潛伏期明顯延長(zhǎng)，2 min內(nèi)咳嗽次數(shù)明顯減少（P<0.01）。見表3。

2.4 對(duì)二甲苯致小鼠耳廓腫脹的影響 觀察記錄小鼠給藥前及末次給藥前體質(zhì)量，致炎后小鼠左右耳片重量，計(jì)算腫脹度、腫脹率及抑制率。與模型對(duì)照組比較，各組給藥前和末次給藥前動(dòng)物體質(zhì)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與模型對(duì)照組比較，保肺顆粒高、中、低劑量組和布洛芬組小鼠耳腫脹度、腫脹率顯著降低（P<0.05）;銀黃口服液腫脹度、腫脹率降低，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

2.5 對(duì)角叉菜膠致大鼠足趾腫脹的影響 觀察記錄各組大鼠致炎前和致炎后30 min、1 h、2 h、4 h、6 h大鼠右后跖腫脹率及抑制率。與模型對(duì)照組比較，足跖腫脹炎性反應(yīng)模型大鼠給藥前及末次給藥前各組體質(zhì)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。大鼠皮下足跖注射1%的角叉菜膠致炎后，模型對(duì)照組逐漸腫脹，至2～4 h腫脹率最高，到6 h腫脹率下降;與模型對(duì)照組比較，保肺顆粒高、中、低劑量組和布洛芬組在致炎后30 min、1 h、2 h、4 h、6 h均能抑制大鼠足跖腫脹，其腫脹率顯著降低（P<0.05或P<0.01）;銀黃口服液對(duì)致炎后30 min、1 h、2 h引起的大鼠足跖腫脹抑制不明顯，腫脹率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，致炎后4 h和6 h腫脹率明顯下降（P<0.05或P<0.01）。見表5、6。

3 討論

隨著人們生存空氣的污染、氣候的變化、吸煙以及人口的老齡化，呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率逐年增高，嚴(yán)重威脅我國居民的健康。其中，COPD是一種常見、多發(fā)、高致殘率和高致死率的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，通常是由于暴露于有毒氣體或顆粒導(dǎo)致的氣道和（或）肺泡異常。常伴有咳嗽、痰多、氣喘、炎性反應(yīng)等癥狀[15-16]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，目前慢阻肺為世界第四大致死原因，到2030年可能上升為世界第3大致死原因[17]。中醫(yī)認(rèn)為COPD日久不愈，肺氣虧虛，根據(jù)五行相生關(guān)系，子病及母，肺氣虛可致中州脾土虛弱，則脾失健運(yùn)，氣血生化乏源，故日久可致脾肺俱虛，治宜培土生金[18]。因脾氣虛致肺氣虛，出現(xiàn)咳、喘、痰等癥，其標(biāo)在肺，而其本在脾，應(yīng)治其本，養(yǎng)護(hù)后天之氣[19]。

應(yīng)用中藥化痰益肺湯治療本病，方中浙貝母、地龍清熱，去久病由瘀化熱之因;酒黃精滋陰潤(rùn)肺，以防化燥傷陰之癥;浙貝母、陳皮、姜厚樸化痰瀉肺平喘、理氣降逆止嘔;茯苓健脾寧心，炒白術(shù)、黨參、酒黃精健脾益氣[20]，以防金病傷及脾土。由幾味主藥的藥效不難發(fā)現(xiàn)，多具健脾功效，“脾能助肺益氣”，幾味中藥聯(lián)用相互協(xié)同，相互資助，則氣得以生，衛(wèi)表得固，外邪無以入侵，即“正氣存內(nèi)，邪不可干”，從而起到祛痰、平喘、止咳和抗炎作用。

保肺顆粒高、中、低劑量均能增加小鼠氣管酚紅排出量，表明保肺顆粒具有較好的祛痰作用，高、中劑量尤為顯著。保肺顆粒高、中、低劑量均能有效抑制二甲苯引起的小鼠耳腫脹;保肺顆粒高、中、低劑量均能有效抑制角叉菜膠引起的大鼠足跖腫脹，致炎后0.5～1 h中劑量抑制率顯著，2 h后高、中、低劑量抑制均顯著，表明保肺顆粒具有良好的抗炎作用，表明保肺顆粒具有良好的抗炎作用。保肺顆粒高劑量可延長(zhǎng)豚鼠給藥后跌倒時(shí)間，提高磷酸組胺引起的豚鼠哮喘的潛伏期延長(zhǎng)率，低劑量和中劑量也可較好的延長(zhǎng)豚鼠給藥后跌倒時(shí)間，提高潛伏期延長(zhǎng)率。表明保肺顆粒有較好的平喘作用。保肺顆粒高、中、低劑量均能明顯延長(zhǎng)SO2引起的小鼠咳嗽潛伏期;高、中劑量能明顯減少2 min內(nèi)咳嗽次數(shù);表明保肺顆粒有較好的止咳效果。

上述研究顯示，保肺顆粒具有較好的祛痰、平喘、止咳和抗炎作用，并且藥效由于或等同于陽性化學(xué)對(duì)照藥，這不僅為保肺顆粒臨床應(yīng)用提供了藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，同時(shí)同時(shí)顆粒劑具有劑型優(yōu)勢(shì)，攜帶服用方便，并且可以避免微生物污染，是一種開發(fā)前景良好、具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值的中藥復(fù)方制劑。

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（2020-03-13收稿 責(zé)任編輯：王明）