李妙嫦 李蕊 楊渝 盧婷婷 邱偉 王玉鴿

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSDs）是一種危及生命、相對(duì)罕見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)為急性視神經(jīng)炎、長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎（LETM）和延髓極后區(qū)表現(xiàn)，導(dǎo)致永久性神經(jīng)功能缺損［1-2］。水通道蛋白4（AQP4）-IgG 是其特異性自身抗體，測(cè)定血清AQP4-IgG 可有助于早期診斷與治療［3］。在NMOSDs 患者體內(nèi)亦常可檢出其他自身免疫相關(guān)抗體，包括抗核抗體（ANA）、干燥綜合征A 型（SSA）或B 型（SSB）抗體，易引起系統(tǒng)性自身免疫性疾病［4］。研究顯示，伴自身免疫相關(guān)抗體的NMOSDs 患者臨床癥狀較嚴(yán)重，脊髓受累節(jié)段相對(duì)較長(zhǎng)，急性期激素治療效果較差，發(fā)病后1 年復(fù)發(fā)率較高［5］。這些自身免疫相關(guān)抗體是否參與NMOSDs的發(fā)病機(jī)制尚未明確。本研究對(duì)比分析伴或不伴自身免疫相關(guān)抗體陽(yáng)性（排除AQP4-IgG）NMOSDs患者首發(fā)癥狀、腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)和蛋白定量、MRI病灶分布特征等的差異，探討其他自身免疫相關(guān)抗體在NMOSDs 臨床特征方面的價(jià)值。

對(duì)象與方法

一、觀察對(duì)象

1.納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）均符合2006 年視神經(jīng)脊髓炎（NMO）診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］或2015 年NMOSDs 診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。（2）血清AQP4-IgG 呈陽(yáng)性反應(yīng)（細(xì)胞轉(zhuǎn)染法）。（3）近2 年發(fā)作≥2 次或者近1 年發(fā)作≥1 次。（4）年齡≥18 歲。（5）排除肝腎功能和血常規(guī)異常，合并嚴(yán)重全身性疾病、先天性疾病、遺傳性疾病、惡性腫瘤、免疫缺陷、全身或局部感染等，以及妊娠期或哺乳期女性。

2.一般資料 選擇2014 年9 月至2017 年6 月在中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診和住院治療的NMOSDs 患者共90 例，男性6 例，女性84 例；發(fā)病年齡10 ～65 歲，平均（35.99±13.36）歲；病程0.04 ～22.20 年，中位病程2.42（0.75，5.34）年。

二、研究方法

1.臨床資料采集 記錄患者首發(fā)癥狀（包括視神經(jīng)炎、腦部癥狀、脊髓炎、視神經(jīng)合并脊髓炎、腦部癥狀合并脊髓炎），首次診斷（視神經(jīng)脊髓炎或NMOSDs），單相或多相病程、共病情況（包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、乙型或丙型肝炎、直腸腺癌）、首次發(fā)病時(shí)峰值和入組時(shí)神經(jīng)功能及殘疾狀態(tài)［擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）］、治療方案（激素或激素+硫唑嘌呤）、復(fù)發(fā)次數(shù)［年復(fù)發(fā)率（ARR）］等。

2.其他自身免疫相關(guān)抗體檢測(cè) （1）血清：患者于入組時(shí)抽取外周靜脈血8 ml，間接免疫熒光法（IFA）測(cè)定抗核抗體（ANA）、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體（AECA）、核周抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（pANCA），化學(xué)發(fā)光免疫分析法（CIA）檢測(cè)甲狀腺過(guò)氧化物酶（TPO）和甲狀腺球蛋白（TG）抗體，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測(cè) 定SSA 和SSB、抗 雙 鏈DNA 抗 體（dsDNA）、Ro-52 抗體、Jo-1 抗體、抗 心磷脂抗體（ACA）、抗線粒體抗體M2 亞型（AMA-M2）、人類白細(xì)胞抗原B27（HLA-B27）、髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）抗體。（2）腦脊液：本組有43 例患者入組時(shí)腰椎穿刺抽取腦脊液共8 ml，測(cè)定白細(xì)胞計(jì)數(shù)［正常參考值：（0 ～4）×106/L］和蛋白定量（正常參考值：

100 ～400 mg/L）。

3.MRI 檢查 所有患者均于入組時(shí)行頭部和全脊椎MRI 檢查，觀察病灶部位、分布和脊髓病灶長(zhǎng)度，根據(jù)脊髓受累節(jié)段分為短節(jié)段病灶（≤3 個(gè)脊髓節(jié)段）、中節(jié)段病灶（4 ～9 個(gè)脊髓節(jié)段）和長(zhǎng)節(jié)段病灶（≥10 個(gè)脊髓節(jié)段）。

4.統(tǒng)計(jì)分析方法 采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。以P≤0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

本組90 例患者中34 例（37.78%）實(shí)驗(yàn)室檢查伴其他自身免疫相關(guān)抗體陽(yáng)性（陽(yáng)性組），13 例（38.24%）1 種抗體陽(yáng)性、12 例（35.29%）2 種抗體陽(yáng)性、5 例（14.71%）3 種 抗 體 陽(yáng) 性 以 及4 例（11.76%）≥4 種抗體陽(yáng)性，其中，ANA 陽(yáng)性者55.88%（19/34）、SSA 陽(yáng)性38.24%（13/34）、SSB 陽(yáng)性11.76%（4/34）、TPO 抗體陽(yáng)性35.29%（12/34）、TG 抗體陽(yáng)性29.41%（10/34）、dsDNA 陽(yáng)性8.82%（3/34）、ACA 和HLA-B27 陽(yáng)性各占5.88%（2/34），pANCA、AECA、Ro-52 抗體、Jo-1 抗體、AMA-M2 和MOG 抗體陽(yáng)性各占2.94%（1/34），表明NMOSDs 患者以ANA、SSA 和SSB、TPO 和TG 抗 體陽(yáng)性最 為 常見(jiàn)；余56 例（62.22%）患者不伴其他自身免疫相關(guān)抗體陽(yáng)性（陰性組）。兩組患者性別、發(fā)病年齡、病程、首發(fā)癥狀、首次診斷、單相或多相病程、共病情況、首次發(fā)病時(shí)峰值和入組時(shí)EDSS 評(píng)分，以及治療方案和年復(fù)發(fā)率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，表1）。

陽(yáng)性組有21 例患者行腦脊液檢查，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（0 ～210）×106/L、中位值4（0，8）×106/L，其中14 例正常、7 例升高（1 例>20×106/L）；蛋白定量130 ～700 mg/L、中位值為270（165，504）mg/L，13 例正常、8 例升高。陰性組22 例行腦脊液檢查，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（0 ～100）×106/L、中位值4.50（2.00，15.00）×106/L，11 例正常、11 例升高（3 例>20×106/L）；蛋白定量100 ～930 mg/L、中位值305（233，453）mg/L，14 例正常、8 例升高。兩組腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)和蛋白定量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05，表2）。

頭部MRI 檢查，90 例患者中計(jì)68 例存在顱內(nèi)病灶，陽(yáng)性組占82.35%（28/34）、陰性組71.43%（40/56），分別位于丘腦、額葉、顳葉、頂葉、枕葉、延髓極后區(qū)、腦干、大腦腳、視神經(jīng)、半卵圓中心、側(cè)腦室等，兩組病灶分布范圍差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05，表3）。全脊椎MRI 檢查共有62 例患者呈現(xiàn)脊髓受累征象，陽(yáng)性組占61.76%（21/34）、陰性組73.21%（41/56），均以頸髓和胸髓病灶以及中節(jié)段病灶為主，兩組患者脊髓病灶分布和病變長(zhǎng)度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05，表4）。

討 論

本研究NMOSDs 患者男女比例為1 ∶14，平均發(fā)病年齡為（35.99±13.36）歲，與既往文獻(xiàn)報(bào)道相一致［7］；首發(fā)癥狀以視神經(jīng)、脊髓炎、腦部癥狀為主，亦與文獻(xiàn)報(bào)道相符［8］，且伴與不伴其他自身免疫相關(guān)抗體陽(yáng)性的NMOSDs 患者性別、年齡、病程和首發(fā)癥狀均無(wú)明顯差異，提示除AQP4-IgG 外，NMOSDs 患者無(wú)論是否伴其他自身免疫相關(guān)抗體陽(yáng)性，均好發(fā)于育齡期女性，且以視神經(jīng)炎、脊髓炎、腦部癥狀為主要首發(fā)癥狀。

表1 陽(yáng)性組與陰性組患者臨床資料的比較Table 1. Comparison of clinical data between positive group and negative group

NMOSDs 患者大多合并有多種系統(tǒng)性免疫性疾?。?-10］。一項(xiàng)納入88 例兒童NMOSDs 患者的臨床研究顯示，在57 例（64.77%）伴其他自身免疫相關(guān)抗體陽(yáng)性（不包括AQP4-IgG）的患者中，18 例（20.45%）合并系統(tǒng)性自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等［11］。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，約50%的NMOSDs 患者合并其他自身免疫相關(guān)抗體陽(yáng)性，而自身免疫相關(guān)抗體陽(yáng)性更支持NMOSDs 之診斷［12］。Wu 等［13］發(fā)現(xiàn)，NMOSDs 患 者 血清ANA 陽(yáng)性檢出率顯著高于多發(fā)性硬化患者，該作者認(rèn)為ANA 有助于這兩 種 疾 病 的鑒別診斷。Chen 等［14］的研究顯示，NMOSDs 常與其他自身免疫相關(guān)抗體陽(yáng)性如ANA 和SSA 陽(yáng)性并存，且ANA 陽(yáng)性更多見(jiàn)于AQP4-IgG 陽(yáng) 性的NMOSDs 患者，但NMOSDs 較少 合并系統(tǒng)性免疫性疾病。盡管其他自身免疫相關(guān)抗體陽(yáng)性如ANA 或SSA 陽(yáng)性同樣常見(jiàn)于NMOSDs 患者，但仍以AQP4-IgG 特異性最高，AQP4-IgG 不表達(dá)于其他疾病導(dǎo)致的視神經(jīng)病變或脊髓病變［15］。Asgari 等［16］對(duì)208 例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者進(jìn)行為期20 年的隨訪，其中僅30 例（14.42%）出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘改變，2 例進(jìn)展為NMOSDs，且臨床主要表現(xiàn)為脊髓 炎，血 清AQP4-IgG 陽(yáng) 性。Qiao 等［17］對(duì)1985-2013 年收治的616 例干燥綜合征患者的臨床資料進(jìn)行回顧分析，僅43 例（6.98%）進(jìn)展為NMOSDs。由此 可見(jiàn)，AQP4-IgG 陽(yáng)性 的NMOSDs 患者合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡和（或）干燥綜合征為共病表現(xiàn)，而非系統(tǒng)性紅斑狼瘡和（或）干燥綜合征的并發(fā)癥［18］。本研究有34 例（37.78%）患者伴其他自身免疫相關(guān)抗體陽(yáng)性，以ANA［19 例（55.88%）］、SSA［13 例（38.24%）］、TPO 抗體［12 例（35.29%）］和TG抗體［10 例（29.41%）］陽(yáng)性為主；其中4 例（4.44%）合并系統(tǒng)性自身免疫性疾?。òㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡2 例、干燥綜合征2 例），4 例（4.44%）合并肝炎（包括乙型肝炎3 例、丙型肝炎1 例），1 例（1.11%）合并直腸腺癌。最近研究顯示，血清游離甲狀腺素（FT4）有可能成為首次發(fā)病的NMOSDs 患者的預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)，高FT4水平是神經(jīng)功能障礙和高復(fù)發(fā)率的預(yù)測(cè)因 素（HR=1.18，95%CI：1.05 ～1.32；P= 0.05）［19］。在本研究中，陽(yáng)性組患者總復(fù)發(fā)次數(shù)為93 次，中位年復(fù)發(fā)率為1.19（0.44，2.65），陰性組總復(fù)發(fā)次數(shù)為156 次，中位年復(fù)發(fā)率為0.98（0.40，2.00），組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

研究顯示，有60% ～88%的NMOSDs 患者M(jìn)RI可檢出顱內(nèi)病灶［20-23］。Cacciaguerra 等［24］的影像學(xué)回顧分析顯示，116 例NMOSDs 患者中59 例（50.86%）存在典型的顱內(nèi)病變，約32.76%（38/116）的患者病變沿側(cè)腦室分布，本研究NMOSDs 患者也可見(jiàn)特征性的顱內(nèi)病變，病灶主要位于頂葉、額葉和側(cè)腦室。方瑋［25］發(fā)現(xiàn)，合并系統(tǒng)性免疫性疾病的NMOSDs 患者脊髓病灶節(jié)段長(zhǎng)于不合并系統(tǒng)性免疫性疾病者。唐友蓮［5］認(rèn)為，伴其他自身免疫相關(guān)抗體陽(yáng)性的NMOSDs 患者較不伴自身免疫相關(guān)抗體陽(yáng)性患者的脊髓病灶節(jié)段更長(zhǎng)。本研究有62 例（68.89%）患者累及脊髓［陽(yáng)性組21 例（61.76%）、陰性組41 例（73.21%）］，均以頸髓和胸髓病灶多見(jiàn)、中節(jié)段病灶為主，兩組患者脊髓病灶分布和病變長(zhǎng)度均無(wú)明顯差異，與國(guó)內(nèi)研究相似［26］。

本研究有43 例行腰椎穿刺腦脊液檢查，18 例（41.86%）白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高［陽(yáng)性組7 例（33.33%）、陰性組11 例（50%）］，16 例（37.21%）蛋白定量升高［陽(yáng)性組8 例（38.10%）、陰性組8 例（36.36%）］，與既往國(guó)內(nèi)同類研究結(jié)論相近［27］，而白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高比例低于國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道（79%）［28］。Wingerchuk 等［4］認(rèn)為，與多發(fā)性硬化相比，NMOSDs 患者更易出現(xiàn)腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高。孫昊等［4］的研究顯示，與不伴非特異性自身免疫相關(guān)抗體陽(yáng)性的患者相比，伴非特異性自身抗體陽(yáng)性的NMOSDs 患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)鞘內(nèi)炎癥反應(yīng)更明顯。但本研究伴與不伴其他自身抗體陽(yáng)性的NMOSDs 患者腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)和蛋白定量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，除AQP4-IgG 外，伴與不伴其他自身免疫相關(guān)抗體陽(yáng)性的NMOSDs 患者在首發(fā)癥狀、腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)和蛋白定量、MRI 病灶分布特征等方面均無(wú)明顯差異，自身免疫相關(guān)抗體在NMOSDs患者臨床特征方面的價(jià)值尚待進(jìn)一步研究。

表2 陽(yáng)性組與陰性組患者腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)和蛋白定量的比較［M（P25，P75）］Table 2. Comparison of CSF indexes between positive group and negative group [M (P25, P75)]

表3 陽(yáng)性組與陰性組患者顱內(nèi)病灶分布范圍的比較［例（%）］Table 3. Comparison of intracranial lesion distribution between positive group and negative group [case (%)]

表4 陽(yáng)性組與陰性組患者脊髓病灶分布范圍和病變長(zhǎng)度的比較［例（%）］Table 4. Comparison of spinal cord lesion distribution and length between positive group and negative group[case (%)]