吳曉晴，陳秋葉，盧雯平

(中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院腫瘤科，北京 100053)

卵巢上皮性癌是一種早期難以發(fā)現(xiàn)、復發(fā)率較高的婦科惡性腫瘤，2015年我國卵巢癌新發(fā)病例為52 971例，死亡達30 886例，其中卵巢上皮性癌占大多數(shù)[1]。維持治療是指完成術(shù)后化療，達到最大療效后，再延長治療的方法，理論基礎(chǔ)包括盡早應(yīng)用低毒藥物維持治療可減少耐藥的發(fā)生；在腫瘤負荷較低時應(yīng)用維持治療，清除微小轉(zhuǎn)移灶，減少腫瘤的復發(fā)、轉(zhuǎn)移；高效低毒的化療藥物和靶向藥物的出現(xiàn)使維持治療成為可能[2]。但有學者認為，首次治療后的間歇期能給予機體從化療不良反應(yīng)中恢復的機會，同時使化療敏感細胞增殖，腫瘤復發(fā)后仍能取得較好的化療效果[3]。長期維持治療的缺點是腫瘤復發(fā)時第二次治療效果差[4]?！吨袊殉采掀ば园┚S持治療專家共識(2019)》[5]推薦用于卵巢上皮性癌維持治療的藥物包括抗血管生成藥物和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP)抑制劑兩大類，抗血管生成藥物主要指貝伐珠單抗，PARP抑制劑主要是奧拉帕利、尼拉帕利和魯卡帕利。

中醫(yī)對于卵巢上皮性癌有獨特的認識，《醫(yī)林改錯》有言：“無論何處，皆有氣血。氣有氣管，血有血管。氣無形不能結(jié)塊，結(jié)塊者，必有形之血也”，中醫(yī)認為卵巢上皮性癌不離氣虛、寒凝、血瘀、痰結(jié)、癌毒，經(jīng)過手術(shù)和化療，患者常處于正氣虧虛，余毒未清的狀態(tài)，在維持治療中提倡辨病和辨證相結(jié)合，扶正攻邪兼施，根據(jù)正邪關(guān)系調(diào)整用藥[6]。卵巢上皮性癌的中醫(yī)藥維持治療是一種多途徑、多層次及多靶點的整體綜合治療方法，經(jīng)過多年的臨床實踐發(fā)現(xiàn)其在提高生存質(zhì)量、延長生存期方面具有優(yōu)越性[7]?，F(xiàn)對卵巢上皮性癌中西醫(yī)維持治療進展進行綜述。

1 抗血管生成藥物

血管內(nèi)皮生長因子是血管生成的一個重要分子。血管內(nèi)皮生長因子可與內(nèi)皮細胞等靶細胞上的血管內(nèi)皮生長因子受體1或2結(jié)合，啟動受體上酪氨酸激酶信號通路的級聯(lián)反應(yīng)，促進內(nèi)皮細胞的遷移、增殖和分化?？寡苌伤幬镏饕獜男盘栟D(zhuǎn)導途徑的不同部位阻斷血管生成，抑制酪氨酸激酶信號通路的激活。有研究顯示，卵巢上皮性癌中新生血管的生成與卵巢上皮性癌患者的預(yù)后相關(guān)[8-10]。國外有研究發(fā)現(xiàn)，卵巢上皮性癌腫瘤組織中微血管密度與卵巢上皮性癌患者復發(fā)轉(zhuǎn)移的風險成正相關(guān)[9]。目前“共識”推薦用于卵巢上皮性癌維持治療的抗血管生成藥物是貝伐珠單抗，其他抗血管生成藥物在此領(lǐng)域的應(yīng)用還處于探索中。

貝伐珠單抗是一種人源化抗血管內(nèi)皮生長因子A單克隆抗體，在卵巢上皮性癌中廣泛應(yīng)用。貝伐珠單抗可用于一線和二線維持治療，在一線治療中，貝伐珠單抗可用于高危和晚期卵巢上皮性癌患者獲得完全、部分緩解或穩(wěn)定后的維持治療[11]；在二線治療中，可用于聯(lián)合化療達到完全緩解或部分緩解后，繼續(xù)進行貝伐珠單抗單藥的維持治療[12]。ICON7 試驗[11]將患有高風險卵巢上皮性癌一線治療接受標準化療的患者作為對照組，試驗組在此基礎(chǔ)上聯(lián)用貝伐珠單抗維持治療，結(jié)果顯示，維持治療中位無進展生存期(progression free survival，PFS)較單純化療患者延長了1.7個月，兩組總生存期(overall survival，OS)比較差異無統(tǒng)計學意義。然而在高復發(fā)風險患者的分層分析中，維持治療組中位PFS延長了4.4個月，OS延長了7.8個月[13]。GOG-0218試驗[14]研究了貝伐珠單抗對晚期卵巢上皮性癌患者一線維持治療的療效和安全性，結(jié)果顯示貝伐珠單抗聯(lián)合化療與僅接受化療的患者相比未有明顯獲益，貝伐珠單抗維持治療患者的PFS明顯長于僅化療的患者(14.1個月比10.3個月)，三組患者OS比較差異無統(tǒng)計學意義。OCEANS試驗[15]研究了鉑敏感復發(fā)卵巢上皮性癌患者在使用吉西他濱、卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療后應(yīng)用貝伐單藥維持治療的療效和安全性，結(jié)果顯示貝伐珠單抗維持治療與僅接受化療患者相比，PFS延長了4個月，未延長OS[16]。GOG-0213試驗[17]研究了鉑敏感復發(fā)卵巢上皮性癌患者使用紫杉醇、卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療后應(yīng)用貝伐單藥維持治療的療效和安全性，結(jié)果顯示貝伐珠單抗聯(lián)合化療并維持治療組患者的OS延長了5.3個月，PFS延長了3.4個月。目前多項貝伐珠單抗聯(lián)合PARP抑制劑用于卵巢上皮性癌一線維持治療的臨床試驗正在進行中，根據(jù)PAOLA-1試驗[18]結(jié)果，貝伐珠單抗聯(lián)合奧拉帕利用于初治晚期卵巢上皮性癌的一線維持治療，已納入美國食品藥品管理局優(yōu)先審查。我國尚未批準貝伐珠單抗用于卵巢上皮性癌的適應(yīng)證，高昂的費用和用藥安全限制了其在國內(nèi)的應(yīng)用。一項經(jīng)濟學研究表明，不建議貝伐珠單抗一線維持治療作為優(yōu)選方案[19]。

貝伐珠單抗常見的不良反應(yīng)是高血壓、中性粒細胞減少和疼痛[20-21]。有研究者對應(yīng)用ICON7的結(jié)果數(shù)據(jù)進行生存質(zhì)量分析時發(fā)現(xiàn)，使用貝伐珠單抗進行維持治療會降低患者的生活質(zhì)量，隨訪54周后，應(yīng)用貝伐珠單抗維持治療的患者中約有56%(250/444)生活質(zhì)量提高達10%，未應(yīng)用貝伐珠單抗的患者中則有66%(221/333)達到這一數(shù)據(jù)[20]。在使用該藥前應(yīng)全面篩查患者基礎(chǔ)疾病，用藥過程中密切監(jiān)測藥物不良反應(yīng)，及時考慮并處理該藥的不良反應(yīng)，患有高血壓、術(shù)后愈合期、消化道潰瘍、腎功能不全的患者應(yīng)慎用此藥。以上研究表明，貝伐珠單抗只在高復發(fā)風險的卵巢上皮性癌患者中延長OS，優(yōu)勢人群為手術(shù)病灶殘留量大的Ⅲ、Ⅳ期患者、復發(fā)且進展快的患者、合并腹水的患者、接受新輔助化療的患者，因此需要結(jié)合患者臨床情況進行權(quán)衡。

2 PARP抑制劑

PARP在DNA修復途徑中起關(guān)鍵作用，作為DNA損傷的分子感受器，PARP可以識別和結(jié)合DNA斷裂的位置，激活和催化受體蛋白聚二磷酸腺苷核糖化參與DNA修復過程。研究發(fā)現(xiàn)，PARP抑制劑對具有乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene，BRCA)突變的腫瘤細胞高度敏感，促進了PARP抑制劑應(yīng)用于DNA修復缺陷型癌癥[22-25]。DNA單鏈損傷的修復過程被藥物抑制，單鏈損傷可在復制過程中轉(zhuǎn)化為雙鏈損傷，同源重組可修復雙鏈損傷。腫瘤細胞中存在的同源重組修復缺陷使雙鏈損傷不可修復，PARP抑制劑和同源重組修復缺陷將導致腫瘤細胞的合成致死[26]。PARP抑制劑還可捕獲DNA上的PARP，形成PARP抑制劑-DNA復合物，干擾DNA的復制[27]。此外，PARP抑制劑還能增強烷化劑對DNA的損傷作用[28]。PARP抑制劑適用于鉑敏感復發(fā)性卵巢上皮性癌的二線維持治療和用含鉑化療后達到完全緩解或部分緩解，胚系或體系BRCA突變的卵巢上皮性癌患者的一線維持治療。

2.1奧拉帕利 奧拉帕利是全球首個上市的PARP抑制劑，目前對其研究相對充分。Study19[29]研究了復發(fā)性鉑敏感高級別漿液性卵巢上皮性癌使用奧拉帕利維持治療的療效和安全性，結(jié)果表明PFS延長了3.6個月；亞組分析顯示，奧拉帕利降低了患者的疾病進展風險，在BRCA突變患者中，PFS延長了6.9個月；在BRCA基因野生型的患者中，PFS延長了1.9個月。長期隨訪數(shù)據(jù)提示，奧拉帕利組有13%(18/136)的患者OS超過5年，且對治療的耐受性良好。但是基于58%成熟度的數(shù)據(jù)分析，該藥在各個亞組分析中均不能延長OS[30]，提示該藥能延緩復發(fā)性鉑敏感卵巢上皮性癌的進展。Ⅲ期臨床試驗SOLO2[31]納入具有胚系BRCA突變的鉑敏感復發(fā)性卵巢上皮性癌患者，接受奧拉帕利維持治療的患者PFS較接受安慰劑的患者顯著延長，中位PFS分別為19.0和5.5個月，提示該藥用于BRCA突變的復發(fā)患者能顯著延緩病情進展。SOLO1試驗[32]評估了奧拉帕利作為新診斷BRCA突變卵巢上皮性癌一線維持治療藥物的療效和安全性，結(jié)果顯示奧拉帕利能延長PFS，降低70%的疾病進展風險，其中中國隊列的數(shù)據(jù)也表明奧拉帕利能降低61%的疾病進展風險，顯著延長PFS[33]，明確了奧拉帕利在中國BRCA突變?nèi)巳旱囊痪€維持治療中的療效。PAOLA-1研究[19]比較了奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗作為一線維持治療的療效和安全性，結(jié)果顯示，在意向性治療人群中，聯(lián)合治療的患者PFS較僅接受貝伐珠單抗維持治療者延長了5.5個月，BRCA突變?nèi)巳褐蠵FS延長了15.5個月，同源重組缺陷(homologous recombination deficiency,HRD)陽性、BRCA野生型人群PFS延長了11.5個月，HRD陰性人群中PFS無明顯差異，表明具有HRD的患者應(yīng)用該藥也能取得較好的效果。奧拉帕利聯(lián)合西地尼布維持治療鉑敏感復發(fā)性卵巢上皮性癌的ICON-9試驗、評估PARP抑制劑后復發(fā)的鉑敏感卵巢上皮性癌再次使用奧拉帕利的OREO試驗正在開展中。應(yīng)用奧拉帕利最常見的不良反應(yīng)為惡心，Ⅲ級以上的不良反應(yīng)是貧血、疲勞以及中性粒細胞減少，聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療時高血壓最常見[31]，只有少部分患者因不良反應(yīng)停止治療，不降低生活質(zhì)量。奧拉帕利更傾向于在外周血中聚集，這可能是奧拉帕利胃腸道不良反應(yīng)最多見的原因[34]。

真實世界研究也表明奧拉帕利在復發(fā)性卵巢上皮性癌維持治療中具有一定療效。韓國一項研究納入了100例攜帶BRCA突變的鉑敏感復發(fā)性卵巢上皮性癌患者，使用奧拉帕利維持治療，中位PFS達到了14.6個月，中位OS尚未報道[35]。意大利一項研究顯示，234例攜帶BRCA突變的鉑敏感復發(fā)性卵巢上皮性癌患者使用奧拉帕利維持治療后，中位PFS為14.7個月，亞組分析結(jié)果顯示，基線糖類抗原125正常、僅接受過二線化療以及化療后達到完全緩解的患者中位PFS更長[36]。歐洲一項研究納入了115例BRCA突變的復發(fā)卵巢上皮性癌患者，中位 PFS為12.7個月[37]。中國澳門一項研究中，14例晚期高級別漿液性卵巢上皮性癌患者應(yīng)用奧拉帕利維持治療，接受過二線化療的患者中位PFS為9個月，接受過大于或等于三線化療的患者中位PFS為10個月[38]。目前，奧拉帕利已在我國獲批用于鉑敏感復發(fā)性卵巢上皮性癌和有BRCA突變的新發(fā)卵巢上皮性癌的維持治療，并已進入我國醫(yī)保目錄，為其在我國廣泛應(yīng)用提供了便利條件。

2.2尼拉帕利 尼拉帕尼生物口服利用度好,大鼠體內(nèi)為41%，其S構(gòu)型細胞活性和BRCA選擇性較高，對有無BRCA突變的鉑敏感復發(fā)性卵巢上皮性癌均有效，且HRD陽性的患者療效與BRCA突變的患者接近[39]。ENGOT-OV16/NOVA試驗[32]研究人群為具有胚系BRCA突變，或鉑敏感，或兩者均有的復發(fā)性卵巢上皮性癌患者，結(jié)果表明，尼拉帕利維持治療組患者PFS延長了15.5個月，在非胚系BRCA突變且具有HRD的人群中PFS延長了9.1個月，非BRCA突變且無HRD的人群中，盡管療效不如BRCA胚系突變和非胚系BRCA突變且具有HRD人群，但PFS亦延長了3.1個月。ENGOT-OV26/PRIMA[40]評估了尼拉帕利用于晚期卵巢上皮性癌患者一線維持治療的療效和安全性，結(jié)果顯示，無論BRCA和HRD是否陽性，患者均能在尼拉帕利維持治療中獲益，總?cè)巳旱腜FS延長了5.6個月，BRCA突變?nèi)后wPFS延長11.2個月，HRD組PFS延長11.4 個月，HRD陰性的患者PFS延長了2.7個月，OS的數(shù)據(jù)尚不成熟，但已具有延長的趨勢。尼拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗對晚期卵巢上皮性癌一線維持治療的OVARIO試驗、PD-1聯(lián)合尼拉帕利維持治療晚期初治卵巢上皮性癌的FIRST試驗、基于中國人群的一線維持治療臨床試驗PRIME和用于鉑敏感復發(fā)患者維持治療的臨床研究NORA試驗?zāi)壳熬谶M行中。ENGOT-OV16/NOVA試驗[32]和ENGOT-OV26/PRIMA[40]報道的Ⅲ級以上不良事件為血小板減少、貧血和中性粒細胞減少[41]，可基于體重和血小板計數(shù)使用個性化用藥方案，在不影響療效的前提下減少不良反應(yīng)[40]。

無論BRCA是否突變，尼拉帕利均能延長患者的PFS。HRD陰性亞組的結(jié)果表明，盡管在特定人群中BRCA突變狀態(tài)和HRD狀態(tài)可能提供有關(guān)潛在療效的重要信息[32]，但這些生物標志物可能不足以準確預(yù)測鉑敏感患者能否從尼拉帕利治療中獲益。目前，該藥已在我國批準上市，用于經(jīng)含鉑化療完全或部分緩解的復發(fā)性上皮性卵巢上皮性癌患者的維持治療。

2.3魯卡帕利 2016年美國食品藥品管理局批準魯卡帕利作為鉑敏感復發(fā)卵巢上皮性癌維持治療用藥。ARIEL3試驗[42]探討了魯卡帕利維持治療鉑敏感復發(fā)性卵巢上皮性癌的療效和安全性，結(jié)果按BRCA突變、同源重組缺陷、意向性人群進行分層分析，BRCA突變?nèi)巳旱闹形籔FS為16.6個月，HRD人群為13.6個月，安慰劑組為5.4個月，結(jié)果表明，魯卡帕利可顯著改善鉑敏感卵巢上皮性癌患者的PFS，具有BRCA突變和HRD人群療效更顯著。MITO-25試驗研究了貝伐珠單抗聯(lián)合魯卡帕利一線維持治療晚期卵巢上皮性癌的療效和安全性，目前正在進行中。據(jù)ARIEL3試驗[42]統(tǒng)計，魯卡帕利最常見的不良反應(yīng)是貧血和轉(zhuǎn)氨酶升高，轉(zhuǎn)氨酶和肌酐的升高程度較低且呈自限性[43]，不良反應(yīng)可通過調(diào)整劑量緩解，且不會增加死亡率和復發(fā)率。使用該藥可發(fā)生急性髓性白血病，盡管發(fā)生率低于1%，但仍有必要在服藥前與患者交代。

魯卡帕利對PARP的抑制能力較強[27]，對BRCA突變的癌細胞細胞毒作用也較強[44]。有研究表明，口服或靜脈給藥對卵巢上皮性癌患者外周血淋巴細胞中的PARP具有抑制作用[45]。魯卡帕利還能擴張血管，以增加藥物在腫瘤內(nèi)的聚集[46]。細胞實驗表明,魯卡帕利對26個不同人卵巢癌細胞系呈濃度依賴性抗增殖作用[47]。

PARP抑制劑的應(yīng)用從復發(fā)患者維持治療和挽救治療提前到一線維持治療，從單藥治療到聯(lián)合其他藥物治療，臨床適應(yīng)證從要求BRCA突變到鉑敏感、HRD患者，PARP抑制的適應(yīng)證不斷拓寬，受益人群不斷擴大，愈來愈趨向于維持治療的全病程覆蓋，試驗結(jié)果也備受矚目，在今后的卵巢上皮性癌治療中，PARP抑制劑的應(yīng)用會更廣泛，研究會更完善。

3 中醫(yī)藥維持治療

中醫(yī)藥作為卵巢上皮性癌的維持治療方法歷史悠久，在我國患者中接受度較高。一項分析73例卵巢上皮性癌患者影響預(yù)后因素的研究，通過比較生存期≥3年和<3年患者的影響因素，發(fā)現(xiàn)服用中藥維持治療是延長患者生存期的有利因素，且與服用時間有關(guān)，在生存期≥3年的患者中，累計服用中藥1年以上的患者明顯多于生存期<3年的患者[48]。盧雯平等[49]報道了一項納入161例晚期卵巢上皮性癌使用中藥維持治療的臨床研究，結(jié)果顯示使用中醫(yī)維持治療組的中位復發(fā)時間為18個月，未使用中藥組中位復發(fā)時間為16個月。在40例晚期卵巢上皮性癌患者中使用中藥后調(diào)節(jié)性T細胞 CD4+CD25+、CD8+CD28-較治療前降低，細胞毒T細胞CD8+CD28+較治療前升高，說明中藥部分抑制了免疫逃逸，能影響免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用[50]。另一項研究納入了125例晚期卵巢上皮性癌患者，其中試驗組使用益氣活血解毒方維持治療，結(jié)果顯示試驗組PFS延長了2.5個月，且生存質(zhì)量較高[51]，提示中藥不僅能延長患者生存期，還能提高生存質(zhì)量。一項研究為探究中藥治療的優(yōu)勢人群，納入了300例氣虛血瘀型晚期卵巢上皮性癌患者，結(jié)果顯示中藥效果好的患者(PFS>24個月)和中藥效果差的患者(PFS<24個月)部分單核苷酸多態(tài)性位點和信使RNA比較差異有統(tǒng)計學意義[52]，提示基因差異可能是造成患者對益氣活血解毒方敏感性不同的原因，進一步研究顯示其療效可能與抑制促分裂原活化的蛋白激酶3及與免疫通路相關(guān)的人類白細胞抗原-DOA、CD40、殺傷細胞免疫球蛋白樣受體2DL3靶基因有關(guān)[53]。一項納入330例Ⅲc期卵巢上皮性癌患者的隨機對照試驗表明，服用湯劑益氣活血解毒方6個月能顯著提高卵巢癌患者生存質(zhì)量測定量表評分，PFS延長了3個月[54]。有研究對87例卵巢上皮性癌患者進行了回顧性分析，患者自主選擇診療方式下，選擇中醫(yī)藥干預(yù)時臨床分期相對較晚,生存狀況有所下降，中醫(yī)藥治療是延長患者生存期的有利預(yù)后因素[55]。

非臨床研究也證明了中藥的抗腫瘤作用。有動物體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，中藥理沖生髓湯在第7～10天可延緩卵巢上皮性癌的生長，在第13天達到高峰，然后逐漸降低，在無中藥組卵巢上皮性癌的生長速度仍在增加；鏡下可見大量腫瘤細胞凋亡，淋巴細胞浸潤增加，間質(zhì)纖維組織明顯增生[56]。理沖生髓湯的有效成分能提高化療患者血液中CD4和CD4/CD8的表達水平，增強自然殺傷細胞活性、紅細胞免疫功能和體液免疫功能[57]。

盡管抗血管生成藥物和PARP抑制劑已經(jīng)開始應(yīng)用于卵巢上皮性癌的維持治療，并顯示出一定的效果，但5年生存率仍不足40%，且因價格昂貴和伴隨高血壓及貧血等不良反應(yīng)限制了其在臨床上的使用。中醫(yī)藥在卵巢上皮性癌維持治療中應(yīng)用廣泛，經(jīng)臨床和基礎(chǔ)研究表現(xiàn)出了一定的療效，為患者提供了更多的選擇。

中醫(yī)藥在維持治療階段還可與現(xiàn)代醫(yī)學藥物聯(lián)用，緩解藥物相關(guān)不良反應(yīng)。藥物相關(guān)的高血壓，可在辨證基礎(chǔ)上加天麻、菊花、夏枯草、杜仲等平肝熄風降壓[71]；疼痛可加延胡索、姜黃、全蝎、枳實等行氣活血，抗癌止痛[72]；PARP抑制劑引起的骨髓抑制可加八珍湯、當歸補血湯等補氣生血[73]；胃腸道不良反應(yīng)可加橘核、烏藥、砂仁、竹茹、焦三仙等理氣和胃，開胃降逆[74]；轉(zhuǎn)氨酶升高可加田基黃、垂盆草、梔子、茵陳等清熱化濕利膽[75]。

4 小 結(jié)

維持治療拓寬了常規(guī)治療的思維，對以往中晚期卵巢上皮性癌采取化療，緩解后觀察隨訪聯(lián)合中醫(yī)藥治療，確診復發(fā)后再治療的模式做出了改變[76]，是卵巢上皮性癌治療史上的轉(zhuǎn)折點，但實際臨床療效還有待長期的臨床驗證。西醫(yī)維持治療藥物機制明確，經(jīng)過大樣本隨機雙盲對照試驗的驗證，但獲益人群局限；中醫(yī)藥維持治療能提高患者生存質(zhì)量，延長生存期，具有全身兼顧局部的綜合性治療優(yōu)勢，但獲益人群不明確，機制尚不清楚?，F(xiàn)代醫(yī)學維持治療藥物的迅速發(fā)展對以往的中醫(yī)藥維持治療模式提出了挑戰(zhàn)，還需要進一步研究明確中醫(yī)藥維持治療的獲益人群，探索中藥抗癌的機制，提高臨床療效。