張解和，孟 歌

（1.皖南醫(yī)學院，安徽 蕪湖 241002；2.復旦大學化學系，上海 200433）

在生物活性的研究領域,作為一類廣譜有機化合物,硫脲類衍生物已受到了越來越多藥學家的廣泛關注[1].研究表明,硫脲類化合物具有良好的生物活性,包括抗細菌,抗真菌,抗腫瘤,抗寄生蟲,抗瘧疾,抗病毒,抗艾滋病和抗單純皰疹病。

抗細菌或者抗真菌藥物是通過抑制細胞壁的生物合成、影響細菌胞漿通透性、抑制細菌核酸和蛋白質的合成來達到抑制細菌生長或者殺滅細菌的作用。長期使用單一抗生素，極可能使細菌產生耐藥性，而不能產生有效的抗菌活性。因此，尋找高效、有效的抑菌藥物依然成為人們研究的熱點。在此，我們通過閱讀大量文獻，總結不同取代基的硫脲衍生物的抗菌活性。

1 烷基/芳基/雜環(huán)-N-取代硫脲衍生物

1.1 單取代硫脲衍生物

根據硫脲NH取代的官能團的特性，可以分為苯環(huán)單取代衍生物和雜環(huán)單取代衍生物，在抗菌活性方面都有廣泛的研究。

1.1.1 苯基取代硫脲衍生物

2012年，P．Umadevi合成了新型的抗菌活性的硫脲衍生物?；衔?-3金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、沙門桿菌、志賀氏菌都與氨芐西林有相當的抗菌活性，實驗表明氨芐西林對沙門桿菌、志賀氏菌并沒有作用。因此，該類化合物有望成為新一類有效抗菌劑[2]。

圖1 苯基單取代抗菌硫脲衍生物的結構

1.1.2 酰胺取代硫脲衍生物

酰胺單取代的硫脲衍生物，不僅有抗細菌的活性，也具有很好的抗真菌活性。Abdul Jamalabdul Nasser合成化合物4a-4b，4a對金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌的抑菌圈的半徑與環(huán)丙沙星小，具有更高的抗菌活性，而4b與環(huán)丙沙星抗菌活性相似，但是其對銅綠假單胞菌沒有明顯作用。改變吡啶4位相連的苯環(huán)上取代基的結構得到的不同衍生物4a，不如由于4a的3位和5位具有酰胺的結構，4位有對氯苯的結構密切相關[3]。

圖2 抗菌雜環(huán)單取代硫脲衍生物的結構

1.2 雙取代硫脲衍生物

這類化合物的結構復雜多變，生物活性也比較廣泛，不僅能夠抑制各種細菌色生長，還能殺滅真菌。

1.2.1 雙苯基取代硫脲衍生物

含甲基、甲氧基、三氟甲基取代的苯基，取代硫脲NH所得化合物，具有極高的抗菌活性。Vandana M.Kamble[4]發(fā)現了5a對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌都有很好抗菌活性MIC=20μg/mL，與環(huán)丙沙星相當。但是，其沒有抗炎活性，相反5b只有一個-CF3，其抗炎活性遠高于5a(含兩個-CF3)。還發(fā)現了，苯環(huán)F取代的硫脲衍生物也具有很好的抗革蘭氏陽性、陰性菌活性，6a、6b苯環(huán)上分別在2位和4位取代，抑菌活性前者與后者相當，但是抗炎活性相差很大。含有CF3的6c也具有很高的抗菌活性[5]。

圖3 抗菌雙苯基取代硫脲衍生物的結構

1.2.2 苯基、雜環(huán)取代硫脲衍生物

Annunziata Soriente根據已上市藥物利奈唑胺的結構特征，依據生物電子等排體原理，將利奈唑胺甲酰胺部分修飾得到硫脲結構，得到了其類似物7，它對金黃色葡萄球菌ATCC 29213的抑菌活性MIC=2μg/mL，與利奈唑胺相似，并且其對耐利奈唑胺的菌株ATCC43300具有很好的抗菌活性，該化合物引起了人們高度的重視，抗菌機制正在研究中[6]。

圖4 利奈唑胺類似物的結構

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當苯或雜環(huán)甲酮結構取代硫脲的NH所得產物也具有一定的抑菌活性，部分化合物還具有抗真菌活性。

2.1 苯甲?；螂逖苌?/h3>

磺胺類藥物常用于細菌性感染疾病的治療。Sumera Zaib發(fā)現了一類磺酰胺類硫脲衍生物，8a-c對大腸桿菌、枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌和弗氏志賀菌的抗菌活性MIC都在0.15-0.32μg/mL之間，8b抑菌活性是環(huán)丙沙星的1-4倍。8c更能抑制多種真菌 A.niger、A.flavus、A.pterus和W.rot生長的作用，抑制活性略小于特比萘芬。該類化合物苯環(huán)上鹵素、硝基等吸電子基的引入有助于其抗菌活性，而脂肪鏈烴增加了其抗真菌活性[7]。

圖5 苯甲酰硫脲衍生物的結構

2.2 雜環(huán)甲酰基硫脲衍生物

雜環(huán)類?；螂逯饕形逶s環(huán)吡唑和呋喃類，不同雜環(huán)?；螂宓囊志钚砸哺鞑幌嗤?。Alexandru V.Missir發(fā)現了一類吡唑?；螂宓难苌?a-9m，這些化合物對枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌等菌種抑制活性很弱，抑制活性MIC幾乎都超過1000μg/mL，只有 9d和9f在250-1000μg/mL。這可能與酰胺結構跟生物體內各種重要的陽離子結核，形成復合物的難易程度有關。該類化合物?；噙B大體積的烷基部分R，不利于酰胺與生物氨基酸殘基形成氫鍵，阻止了生物復合物的形成[8]。之后，I.V.Kulakov[9]接著對?；螂褰Y構進行了優(yōu)化，將大脂肪烴結構換為哌啶環(huán)，含氮雜環(huán)也有含氧呋喃環(huán)代替，結果發(fā)現9n對常見細菌細胞株有良好的抑制活性MIC在12-18μg/mL，超過慶大霉素MIC在23-25μg/mL。

圖6 雜環(huán)酰硫脲衍生物的結構

3.縮氨基硫脲衍生物

2013年，Pawar RP由雜環(huán)甲醛和不同取代的苯甲醛與硫脲縮合得到一類對稱的硫脲衍生物10a-10d。它們對大腸桿菌、傷寒沙門菌、金黃色葡萄球菌的抑菌圈大小各不相同。10b對上述細菌的抑制活性最強，100 μg/mL下，其抑菌圈為20mm左右，與青霉素相近。同時，該系列所有化合物的抗真菌活性也不盡相同，10a、10c、10d對曲霉A還不能表現抑制作用，10b上述所有菌株都有明顯的抑制活性[10]。

圖7 抗菌縮氨基硫脲衍生物的結構

4.硫脲構建雜環(huán)衍生物

由于硫脲的化學性質活潑，常用于構建多種雜環(huán)，例如五元含氮雜環(huán)、六元嘧啶等，這些雜環(huán)硫脲衍生物也表現出不同的抗菌活性。

4.1 五元雜環(huán)內硫脲衍生物

Iraj Nikokar在2013年合成了咪唑類硫脲衍生物11a-d，但是這類化合物具有很低的抑菌活性，與陽性對照的慶大霉素要弱很多[11]?；衔?2a-b是由硫脲合成的三氮唑衍生物，具有很高的生物活性。對炭疽菌和灰霉菌的抑制活在0.3μM、3.0μM、30μM 可達到 90%，與陽性對照藥克菌丹相當。

圖8 抗菌五元雜環(huán)硫脲衍生物的結構

4.2 六元雜環(huán)內硫脲衍生物

Mahesh P.Davadra[12]發(fā)現了一個嘧啶類硫脲衍生物13，其對革蘭氏陽性菌、陰性菌，真菌的白假絲酵母菌都有極高的抑制活性。抗革蘭氏陽性和陰性菌活性MIC=62.5μg/mL高于安比西林，抗真菌活性略低于灰黃霉素。后來人們又發(fā)現該類嘧啶并吡喃的化合物具有更廣泛、更強的抑菌活性，14不論是對革蘭氏陽性菌、陰性菌，還是抗真菌活性都很高，比灰黃霉素高出1-2倍。

圖9 抗菌六元雜環(huán)硫脲衍生物的結構

5.氨基硫脲金屬配合物

氨基硫脲及其衍生物能與適合的金屬（第一過渡系金屬離子，鋅、銅、鎳、鎘）形成金屬配合物，配合物不僅有廣泛的抗腫瘤活性，近些年來，人們發(fā)現硫脲金屬配合物能夠破換DNA分子的氫鍵結構，使之斷裂而抑制細菌生長，逐漸用于抗菌活性的研究。P.R.Chetana[13]用硫脲衍生物與CuCl形成的配合物15a和15b相同濃度條件下，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌抑制活性，比硫脲單體具有活性更高。15a和15b對革蘭氏陽性、陰性菌的抑菌圈分別是單體的兩倍和三倍。這是因為，15b對細菌體內核酸分子具有更高的清除活性。

圖10 抗菌硫脲金屬配合物的結構

隨著耐藥細菌多樣性的出現，發(fā)展新型且有效的抗菌藥物來降低感染率是迫在眉睫的需求[14]。綜上，不同基團取代的硫脲衍生物對結核桿菌、革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌都具有很好的抑制活性。