張楚焌，孟歡，熊國輝，楊盼盼，談榮珍，胡俊，付璐珩，張斌，袁忠

1.南昌市洪都中醫(yī)院骨質(zhì)疏松科，江西 南昌 330038；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)損壞、骨脆性增加、易發(fā)生病理性骨折的全身進(jìn)行性骨代謝疾病[1]，按病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。其中原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(primary osteoporosis，POP)是以骨質(zhì)強(qiáng)度降低為主要特點(diǎn)[2]。阿侖膦酸鈉是臨床上治療POP的一線雙膦酸鹽類藥物，臨床上應(yīng)用非常廣泛，但因需要長期服用，藥物依從性僅為50%，臨床上常達(dá)不到預(yù)期療效，且有發(fā)生下頜骨壞死和非典型股骨骨折的風(fēng)險[3]。

骨質(zhì)疏松癥患者典型癥狀包括腰背或周身疼痛、酸軟，嚴(yán)重者可見肌肉萎縮、活動困難等，在中醫(yī)屬于“骨痿”、“骨痹”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為POP是一種涉及脾肝腎等臟腑，由外邪、環(huán)境、七情等因素長期、共同導(dǎo)致的慢性全身性疾病[4]。近年來中醫(yī)藥對OP 的療效逐漸在臨床和基礎(chǔ)上被證實(shí)[5]，而中成藥作為中藥的一種規(guī)范化制劑，相對于湯劑更易保存攜帶，性質(zhì)更穩(wěn)定，近年來關(guān)于阿侖膦酸鈉聯(lián)合中藥治療POP 的臨床研究越來越多，但國內(nèi)缺乏對此類文獻(xiàn)質(zhì)量的評價與分析，因此，本研究對目前所有關(guān)于上市中成藥治療POP 進(jìn)行的臨床隨機(jī)對照研究進(jìn)行嚴(yán)格的文獻(xiàn)質(zhì)量評價與Meta 分析，以期為今后的相關(guān)研究提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機(jī)檢索以下各數(shù)據(jù)庫從建庫至2020年1月所有全文參考文獻(xiàn)。(1)中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(China national knowledge infrastructure，CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué) 文 獻(xiàn) 數(shù) 據(jù) 庫(China biology medicine disc，CBMdisc)；(2) Pubmed、Cochrane Library、National Guideline Clearinghouse (NGC)。中文檢索詞為“骨質(zhì)疏松”、“中藥”、“中成藥”、“中草藥”、“中醫(yī)藥”、“阿侖膦酸鈉”。英文檢索詞為“osteoporosis”、“OP”、“Chinese patent drug”、“traditional Chinese medicine”、“Chinese medicine”、“Alendronate”。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：中英文全文有關(guān)中成藥與POP 相關(guān)的隨機(jī)對照研究；(2)研究對象：原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者，性別、病例來源不限；(3)干預(yù)措施：中西醫(yī)結(jié)合組中口服上市中成藥治療聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療，阿侖膦酸鈉組單用阿侖膦酸鈉治療，兩組均可采用鈣劑基礎(chǔ)治療。(4)療效指標(biāo)：總有效率、VAS 評分、腰椎密度、股骨頸骨密度、骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)等。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對象非POP 患者；(2)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究、文獻(xiàn)綜述、病例討論等非臨床RCT研究；(3)數(shù)據(jù)重復(fù)或雷同文獻(xiàn)；(4)非中英文文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評價、資料提取 首先由兩名評價員獨(dú)立地進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，并從題目和摘要中根據(jù)文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初次篩選，通過閱讀全文將進(jìn)行再一次鑒別篩選。對于文獻(xiàn)鑒別中存在的分歧，進(jìn)行討論協(xié)商解決，必要時由具有相應(yīng)評判能力的第三方確定納入與否。文獻(xiàn)采用改良的Jadad量表[6]進(jìn)行質(zhì)量評價。由兩名評價員獨(dú)立地按照提前設(shè)計好的表格內(nèi)容對文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，并交叉核對提取結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan5.3 軟件對資料進(jìn)行Meta 分析。計數(shù)資料采用優(yōu)勢比(odds ratio，OR)，連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(Std.mean difference，SMD)為分析統(tǒng)計量，得出95%可信區(qū)間CI。異質(zhì)性檢驗(yàn)(Q 檢驗(yàn))中，當(dāng)(P>0.1，I2≤50%)時表示異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義，用固定效應(yīng)模型分析，當(dāng)(P≤0.1，I2>50%)時，表明異質(zhì)性有統(tǒng)計學(xué)意義，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索和納入結(jié)果 通過數(shù)據(jù)庫初步檢索出大致符合的文獻(xiàn)共378 篇，閱讀文題及摘要后排除繼發(fā)性骨質(zhì)疏松、非臨床隨機(jī)對照、干預(yù)措施無中成藥及阿侖膦酸鈉聯(lián)合、重復(fù)文獻(xiàn)，篩選出有關(guān)文獻(xiàn)59 篇，再對剩余文章通讀全文，按照納入與排出標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入符合要求的文章25篇[7-31]。

2.2 文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價 納入的文獻(xiàn)基本特征見表1，25 篇文獻(xiàn)均為國內(nèi)臨床隨機(jī)對照研究，發(fā)表年份從2011 至2019 年，共納入2 422 例POP患者，其中中西醫(yī)結(jié)合組1 213 例，阿侖膦酸鈉組1 209 例，基線均可比。Jadad 量表評價中2 篇(8%)為0 分，10 篇(40%)為1 分，0 篇(0)為2 分，10 篇(40%)為3分，3篇(12%)為4分；通過Jadad 量表評價結(jié)果，僅有3篇文獻(xiàn)(12%)為高質(zhì)量文獻(xiàn)，其余22 篇文獻(xiàn)(88%)均低于4分，屬于中低質(zhì)量文獻(xiàn)，其中2篇文獻(xiàn)(8%)評分為0。

2.3 中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療POP 臨床療效Meta分析 19項(xiàng)研究[7，10-12，14-15，17-19，21-30]分析了兩種干預(yù)措施治療POP 的臨床總有效率，共納入患者1 920例。經(jīng)檢驗(yàn)，各項(xiàng)納入文獻(xiàn)顯示無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.97，I2=0%)，因此選用固定效應(yīng)模型分析，Meta 分析結(jié)果示：中西醫(yī)結(jié)合組臨床總有效率明顯優(yōu)于阿侖膦酸鈉組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=3.96，95%CI：3.03～5.17，P＜0.000 01)，見圖1。

2.4 中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療POP 的骨密度分析Meta分析

2.4.1 腰椎骨密度Meta分析 19項(xiàng)研究分析了不同療效對腰椎骨密度的療效差異，因涉及不同骨密度單位，故分開進(jìn)行分析。其中16項(xiàng)研究[7，9-10，13-21，24，26，29-30]直接報道了骨密度含量，經(jīng)檢驗(yàn)，各項(xiàng)納入文獻(xiàn)異質(zhì)性較大(P＜0.000 1，I2=68%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果示：中西醫(yī)結(jié)合組治療腰椎骨密度提升明顯優(yōu)于阿侖膦酸鈉組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=0.64，95%CI：0.46～0.83，P＜0.000 01)。3 項(xiàng)研究[8，11-12]統(tǒng)計了患者骨密度T 值，3 篇文獻(xiàn)存在較明顯異質(zhì)性(P=0.002，I2=85%)，T 值結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=0.59，95%CI：-0.14～1.32，P=0.11)，見圖2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評價

圖1 中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療POP臨床療效Meta分析森林圖

2.4.2 股骨頸骨密度Meta 分析 11 項(xiàng)文獻(xiàn)研究中10 篇[8-10，15-20，24，28]記錄骨密度含量。經(jīng)驗(yàn)證，10 項(xiàng)研究異質(zhì)性較大(P＜0.000 1，I2=75%)，見圖3，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，Meta 分析結(jié)果示：中西醫(yī)結(jié)合組股骨頸骨密度提升明顯優(yōu)于阿侖膦酸鈉組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=0.56，95%CI：0.32～0.18，P＜0.000 01)。T值研究僅1項(xiàng)，進(jìn)行描述性分析，中西醫(yī)結(jié)合組和阿侖膦酸鈉組治療后股骨頸骨密度T 值分別為-2.0±0.4、-2.6±0.5，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，說明中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉優(yōu)于單純使用阿侖膦酸鈉。

圖2 中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療POP腰椎骨密度Meta分析森林圖

圖3 中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療POP股骨頸骨密度Meta分析森林圖

2.5 中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療POP 骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)Meta分析

2.5.1 血 清 堿 性 磷 酸 酶(alkaline phosphatase，ALP)水平Meta分析 8項(xiàng)研究[8，15，17，24，26，30，32]納入了ALP數(shù)據(jù)，異質(zhì)性較大(P＜0.000 01，I2=98%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果提示：中西醫(yī)結(jié)合組較阿侖膦酸鈉組相比，能明顯降低ALP 水平，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-1.40，95%CI：-2.63～-0.16，P=0.03)，見圖4。

圖4 中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療POP血清ALP水平Meta分析森林圖

2.5.2 血清I 型膠原交聯(lián)C-末端肽(type I collagen crosslinked C-terminal peptide，CTX)水平Meta 分析 5 項(xiàng)研究[14，16-17，20-21]統(tǒng)計了CTX 數(shù)據(jù)，異質(zhì)性較大(P＜0.000 01，I2=88%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果提示：中西醫(yī)結(jié)合組較阿侖膦酸鈉組相比，能明顯降低血清中CTX水平，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-1.13，95%CI：-1.71～-0.55，P=0.000 2)，見圖5。

2.6 中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療POP 的VAS 評分Meta 分析 如圖6，有7 項(xiàng)研究[9-12，22，27，31]比較了兩種療法對患者VAS 評分的療效差異，共納入患者698例。納入研究存在較大異質(zhì)性(P＜0.000 01，I2=99%)，選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta 分析結(jié)果顯示：中西醫(yī)結(jié)合組患者VAS評分優(yōu)于阿侖膦酸鈉組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-1.78，95%CI：-2.96～-0.61，P=0.003)。

2.7 中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療POP 不良反應(yīng)Meta分析 如圖7所見，9項(xiàng)文獻(xiàn)研究[10，13-14，18，21，25，28，30-31]共944例記錄不良反應(yīng)，包括中西醫(yī)結(jié)合組473例，阿侖膦酸鈉組471 例，其中包大禹等[25]研究中兩組患者均無不良反應(yīng)。共統(tǒng)計出中西醫(yī)結(jié)合組不良反應(yīng)發(fā)生50例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.57%，阿侖膦酸鈉組不良反應(yīng)發(fā)生60例，發(fā)生率為12.74%，Meta分析提示兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.84，95%CI：0.55～1.28，P=0.42)。

2.8 發(fā)表偏倚 針對結(jié)局指標(biāo)中研究樣本數(shù)超過10個的臨床療效、腰椎和股骨頸骨密度進(jìn)行偏倚分析，見圖8。從漏斗圖可以看出，圖形兩側(cè)不對稱，提示有一定的發(fā)表偏倚。

圖5 中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療POP血清CTX水平Meta分析森林圖

圖6 中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療POP的VAS評分Meta分析森林圖

圖7 中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療POP不良反應(yīng)Meta分析森林圖

圖8 漏斗偏移圖

3 討論

隨著我國人口老齡化問題凸顯，中國骨質(zhì)疏松癥患者數(shù)量和潛在數(shù)量逐年上升，骨質(zhì)疏松癥引發(fā)的脆性骨折及其并發(fā)癥是老年人死亡的主要原因之一，成為我管衛(wèi)生領(lǐng)域重點(diǎn)防治的慢性疾病之一。阿侖膦酸鈉屬于雙磷酸鹽制劑，已被國家納入治療POP以及藥物引起的骨質(zhì)疏松癥的一線藥物之一[32]，其機(jī)制為通過雙磷酸鹽與骨骼羥磷灰石在骨表面特異性地結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞的功能，從而抑制骨的吸收，重新平衡骨代謝[33]。臨床觀察中發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鈉對胃腸道刺激較大，部分患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，且隨著服用藥物時間的延長，非典型股骨骨折的發(fā)生率增加[34]。而長時間服藥增加了家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)使患者依從性下降。中成藥在聯(lián)合用藥治療骨質(zhì)疏松癥方面具有安全性高、效果顯著、不良反應(yīng)小的特點(diǎn)，如藤黃健骨片聯(lián)合阿侖磷酸鈉治療與單純口服阿侖磷酸鈉6 個月相比，可進(jìn)一步調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子和25(OH)D3水平、緩解患者疼痛[19]。故而中西醫(yī)聯(lián)合治療骨質(zhì)疏松癥的臨床研究逐年增加。

本次研究納入共25 項(xiàng)文獻(xiàn)研究，均為中文文獻(xiàn)，Meta 分析結(jié)果顯示臨床上使用中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療POP療效明顯優(yōu)于單用阿侖膦酸鈉，主要依據(jù)的是現(xiàn)國內(nèi)外臨床上通用的療效指標(biāo)，包括腰椎骨密度、股骨頸骨密度、ALP、CTX、VAS評分。中西醫(yī)結(jié)合組中VAS評分較阿侖膦酸鈉組明顯下調(diào)，且在不良反應(yīng)方面兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，證實(shí)了中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉對骨質(zhì)疏松癥患者臨床癥狀的有效性及安全性。同時，中西醫(yī)結(jié)合組腰椎和股骨頸骨密度明顯升高，提示中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉的增效作用可能增強(qiáng)骨強(qiáng)度相關(guān)。

值得注意的是，本次分析納入的文獻(xiàn)研究中，20項(xiàng)研究(80%)結(jié)局指標(biāo)采用了骨密度檢測，但納入的研究中分為骨密度測量原始值以及T 值，因計量單位不同，不利于總樣本量的積累，因此在臨床試驗(yàn)中，應(yīng)盡量使用公認(rèn)推薦指標(biāo)和單位以便后期數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。

機(jī)體中反映全身骨代謝的動態(tài)信息主要依靠骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物(BTM)的檢測，且BTM在治療過程中能夠給臨床醫(yī)生和患者提供有關(guān)療效的信息。ALP 屬于骨形成標(biāo)志，β-CTX 反映骨破壞的特異性指標(biāo)，均作為評價骨質(zhì)疏松癥療效的指標(biāo)[35]。雖然本研究中中西醫(yī)結(jié)合組骨代謝生化指標(biāo)ALP、CTX 均明顯降低，但25項(xiàng)研究中僅5項(xiàng)(20%)對患者治療前后CTX水平進(jìn)行分析，7項(xiàng)研究(28%)對患者治療前后血清ALP水平進(jìn)行分析討論，因此本Meta分析對于中成藥聯(lián)合阿侖膦酸鈉對于骨代謝指標(biāo)的改善無法明確，通過骨代謝指標(biāo)提供的療效信息證據(jù)不足。

同時，本次研究發(fā)現(xiàn)納入的文獻(xiàn)有潛在發(fā)表偏移，分析可能的原因是存在許多方法學(xué)缺陷，如隨機(jī)方法不明確、未描述分配隱藏機(jī)制和是否采用盲法進(jìn)一步減小偏移。同時本研究納入的所有文獻(xiàn)均未提及樣本量估算，且非大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)。

綜上所述，中醫(yī)藥治療POP 具有積極作用，為進(jìn)一步評估中成藥治療POP 的安全性和有效性，為POP 臨床用藥提供可靠臨床依據(jù)，需要在今后臨床試驗(yàn)中注重方法學(xué)質(zhì)量，加大樣本量，選取多種結(jié)局指標(biāo)驗(yàn)證不同方面的療效，從而確保數(shù)據(jù)真實(shí)可靠。