張歡 楊貴霞 馬明明

[摘要]目的 評(píng)價(jià)宮腔鏡宮腔粘連分離術(shù)后應(yīng)用小劑量阿司匹林對(duì)子宮動(dòng)脈血流及子宮內(nèi)膜的影響。方法 檢索PubMed、Web of Science、MEDLINE、CNKI、萬方等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫建庫至2019年12月，制訂嚴(yán)格的納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 最終納入7篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)。Meta分析結(jié)果示，試驗(yàn)組的子宮動(dòng)脈阻力指數(shù)（RI）低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.17，95%CI（-0.19，-0.14），P<0.000 01]。試驗(yàn)組的搏動(dòng)指數(shù)（PI）低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.33，95%CI（-0.49，-0.17），P<0.0001]。試驗(yàn)組的子宮內(nèi)膜血管化指數(shù)（VI）高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=1.01，95%CI（0.46，1.55），P=0.0003]。試驗(yàn)組的血流指數(shù)（FI）、血管化血流指數(shù)（VFI）均分別高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=4.53，95%CI（3.45，5.61），P<0.000 01;WMD=0.30，95%CI（0.24，0.35），P<0.000 01）]。試驗(yàn)組的A型子宮內(nèi)膜比例高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.01，95%CI（1.38，6.60），P=0.006]。結(jié)論 宮腔粘連分離術(shù)后小劑量阿司匹林的應(yīng)用可以改善子宮動(dòng)脈血流，增加子宮內(nèi)膜血流灌注，A型子宮內(nèi)膜比例增加，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的修復(fù)。

[關(guān)鍵詞]宮腔鏡;宮腔粘連;小劑量阿司匹林;Meta分析

[中圖分類號(hào)] R711.32 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1674-4721（2020）9（c）-0012-04

[Abstract] Objective To evaluate the effect of low-dose Aspirin on uterine arterial blood flow and endometrium after transcervical resection of adhesion. Methods PubMed， Web of Science， MEDLINE， CNKI， Wanfang and other databases were searched， the retrieval time was from the database construction to December 2019， strict inclusion and exclusion criteria were formulated， quality evaluation of included literature was conducted， and Review Manager 5.3 software was used for Meta-analysis. Results Finally， 7 random control trial （RCT） articles were included. The results of Meta-analysis showed that the uterine artery resistance index （RI） in the experimental group was lower than that in the control group， and the difference was statistically significant （WMD=-0.17， 95%CI[-0.19， -0.14]， P<0.000 01）. The pulsatility index （PI） in the experimental group was lower than that in the control group， and the difference was statistically significant （WMD=-0.33， 95%CI[-0.49， -0.17]， P<0.0001）. The endometrial vascularization index （VI） in the experimental group was higher than that in the control group， and the difference was statistically significant （WMD=1.01， 95%CI[0.46， 1.55]， P=0.0003）. The blood flow index （FI） and vascularized blood flow index （VFI） in the experimental group were higher than those in the control group， and the differences were statistically significant （WMD=4.53， 95%CI[3.45， 5.61]， P<0.000 01; WMD=0.30， 95%CI[0.24， 0.35]， P<0.000 01）. The proportion of type A endometrium in the experimental group was higher than that in the control group， and the difference was statistically significant （OR=3.01， 95%CI[1.38， 6.60]， P=0.006）. Conclusion The application of low-dose Aspirin after transcervical resection of adhesion can improve the uterine artery blood flow， increase endometrium perfusion and the proportion of type A endometrium， promote the repair of endometrium.

[Key words] Hysteroscope; Intrauterine adhension; Low-dose Aspirin; Meta-analysis

宮腔粘連多由機(jī)械性的創(chuàng)傷導(dǎo)致，可出現(xiàn)月經(jīng)量減少、腹痛、閉經(jīng)、繼發(fā)性不孕、自然流產(chǎn)等表現(xiàn)，目前發(fā)病機(jī)制尚不明確[1-3]。近年宮腔粘連的發(fā)病率呈上升趨勢。目前宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)（TCRA）和術(shù)后輔助應(yīng)用雌、孕激素是宮腔粘連的主要治療手段，但術(shù)后復(fù)發(fā)率仍較高[4]。有研究[5]顯示，小劑量阿司匹林可以促進(jìn)重度宮腔粘連患者TCRA后子宮內(nèi)膜的增生和修復(fù)，但對(duì)生殖的影響并不確定。目前小劑量阿司匹林改善TCRA后預(yù)后缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（random control trial，RCT），本研究采用Meta分析方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)小劑量阿司匹林對(duì)TCRA后子宮動(dòng)脈血流及子宮內(nèi)膜的影響，以期為臨床TCRA后輔助應(yīng)用小劑量阿司匹林治療提供科學(xué)的理論依據(jù)。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入及剔除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ?①研究類型：RCT，文種限中、英文;②研究對(duì)象：中重度宮腔粘連患者;③干預(yù)措施：試驗(yàn)組術(shù)后給予小劑量阿司匹林+雌激素/雌+孕激素治療;對(duì)照組術(shù)后給予雌激素/雌+孕激素治療;④結(jié)局指標(biāo)：子宮動(dòng)脈阻力指數(shù)（RI）、搏動(dòng)指數(shù)（PI）;子宮內(nèi)膜血管化指數(shù)（VI）、血流指數(shù)（FI）、血管化血流指數(shù)（VFI）;A型子宮內(nèi)膜。

1.1.2剔除標(biāo)準(zhǔn) ?①綜述類相關(guān)的文章、研究為動(dòng)物實(shí)驗(yàn);②不同數(shù)據(jù)庫下載的相同文獻(xiàn);③單次研究樣本量<10例;④統(tǒng)計(jì)方法不合理的文獻(xiàn)。

1.2檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、MEDLINE、CNKI、萬方等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫建庫至2019年12月，納入小劑量阿司匹林應(yīng)用于宮腔粘連分離術(shù)后的RCT。采用主題詞、關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。英文檢索詞“Aspirin”“Intrauterine adhesions”“IUA”“TCRA”;中文檢索詞“宮腔粘連”“宮腔鏡”“小劑量阿司匹林”。

1.3文獻(xiàn)篩選、資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料、質(zhì)量評(píng)價(jià)，如遇分歧通過討論或由第三方評(píng)價(jià)解決。制訂Microsoft Excel表提取資料，提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究設(shè)計(jì)類型、試驗(yàn)組與對(duì)照組納入患者例數(shù)、主要結(jié)局指標(biāo)。依據(jù)Cochrane手冊(cè)6.0質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)推薦的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[6]。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Review Manager 5.3統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行Meta分析。首先采用Q統(tǒng)計(jì)量（χ2檢驗(yàn)）對(duì)各納入RCT進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1。若P≥0.1且I2≤50%，說明各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;若P<0.1且I2<50%，說明各研究結(jié)果間存在一定的異質(zhì)性，但仍在可接受范圍內(nèi)，也采用固定效應(yīng)模型;若P<0.1且50%

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果

文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見圖1，最終納入7篇[7-13]文獻(xiàn)。

2.2納入研究的基本特征

納入文獻(xiàn)的基本情況具體見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1子宮動(dòng)脈血流 ?共7項(xiàng)研究[7-13]（n=504）報(bào)道了子宮動(dòng)脈血流RI、PI，以RI為研究結(jié)果的各研究間異質(zhì)性較小（I2=23%，P=0.25），固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的RI低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.17，95%CI（-0.19，-0.14），P<0.000 01]（圖2）。以PI為研究結(jié)果的各研究間存在一定的異質(zhì)性（I2=90%，P<0.000 01），隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的PI低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.33，95%CI（-0.49，-0.17），P<0.0001]（圖3）。

2.3.2子宮內(nèi)膜血流 ?共3項(xiàng)研究[11-13]（n=206）報(bào)道了子宮內(nèi)膜血流VI、FI、VFI，以VI為研究結(jié)果的各研究間存在一定的異質(zhì)性（I2=94%，P<0.000 01），隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的VI高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=1.01，95%CI（0.46，1.55），P=0.0003]（圖4）。以FI、VFI為研究結(jié)果的各研究間異質(zhì)性較?。↖2=0%，P=0.51;I2=0%，P=0.60），固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的FI、VFI均分別高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=4.53，95%CI（3.45，5.61），P<0.000 01;WMD=0.30，95%CI（0.24，0.35），P<0.000 01）]（圖5～6）。

2.3.3 A型子宮內(nèi)膜 ?共4項(xiàng)研究[7，9-11]（n=327）報(bào)道了A型子宮內(nèi)膜，各研究間存在一定的異質(zhì)性（I2=63%，P=0.04），隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的A型子宮內(nèi)膜比例高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.01，95%CI（1.38，6.60），P=0.006]（圖7）。

2.4發(fā)表偏移評(píng)估

對(duì)上述指標(biāo)所納入文獻(xiàn)分別進(jìn)行敏感分析，每剔除一篇后對(duì)剩余文獻(xiàn)再次進(jìn)行Meta分析，每次分析的OR/WMD、95%CI和P值結(jié)果都與剔除前的結(jié)果相差不大，故本Meta分析結(jié)果受單篇RCT的影響較小，相對(duì)可靠。子宮動(dòng)脈血流RI文獻(xiàn)漏斗圖的對(duì)稱性欠佳（圖8），提示結(jié)果具有一定的不穩(wěn)定性，可能與樣本量小有關(guān)。

3討論

目前有關(guān)宮腔粘連的病因機(jī)制主要是纖維細(xì)胞增生活躍學(xué)說和神經(jīng)反射學(xué)說，目前TCRA后各種輔助治療都有一定的局限性。雌激素用于TCRA后促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長與再生，有利于創(chuàng)面修復(fù)已成為共識(shí)，但雌激素用量及時(shí)限尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[14-17]。大劑量雌激素可誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜纖維化和血栓的形成[18]，同時(shí)抑制卵巢的排卵功能[19]。阿司匹林可以抑制血小板聚集、降低前列腺素合成酶活性。宮腔粘連術(shù)后小劑量阿司匹林聯(lián)合雌激素治療，一定程度上可以減少雌激素對(duì)血流的影響，減少患者術(shù)后再粘連及血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[5]。

子宮動(dòng)脈的終末動(dòng)脈支為子宮螺旋動(dòng)脈，主要營養(yǎng)子宮內(nèi)膜。通過彩色多普勒超聲可以觀察子宮動(dòng)脈及子宮內(nèi)膜的血流情況，并可測量子宮動(dòng)脈PI、RI及子宮內(nèi)膜VI、FI、VFI，反映子宮動(dòng)脈及子宮內(nèi)膜的血流灌注情況[20]。隨著子宮動(dòng)脈PI、RI值的降低，血管阻力減小，子宮局部血流灌注增加;隨著子宮內(nèi)膜VI、FI、VFI增加，子宮內(nèi)膜血流灌注增加，子宮內(nèi)膜修復(fù)過程中有良好的血液供應(yīng)，從而促進(jìn)損傷子宮內(nèi)膜生長修復(fù)，A型子宮內(nèi)膜妊娠著床率明顯增加。反之，子宮內(nèi)膜血液供應(yīng)差，影響子宮內(nèi)膜修復(fù)，術(shù)后預(yù)后差。

本研究Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組術(shù)后子宮動(dòng)脈RI、PI降低，子宮內(nèi)膜VI、FI、VFI增加，A型子宮內(nèi)膜比例增加（P<0.05），提示小劑量阿司匹林聯(lián)合雌激素應(yīng)用于TCRA后可以改善子宮動(dòng)脈血流灌注，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的生長修復(fù)。但是由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)較少，且為單中心、小樣本量研究，研究隨訪時(shí)間相對(duì)較短，對(duì)生殖系統(tǒng)的遠(yuǎn)期預(yù)后影響不明確。

綜上所述，TCRA后輔助應(yīng)用小劑量阿司匹林可以改善子宮動(dòng)脈血流，增加子宮內(nèi)膜血流灌注，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的修復(fù)。但以上結(jié)論尚需更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、大樣本、多中心隨機(jī)對(duì)照研究加以驗(yàn)證。對(duì)遠(yuǎn)期生殖系統(tǒng)預(yù)后的影響值得進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2020-03-19）