許琦彬 盛文燕 吳雙慶 葛薇 蘇鈴雅

羥氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）是一種4-氨基喹啉衍生物類抗瘧藥，其是一種合成藥物，由于其抗炎和免疫抑制特性，安全性優(yōu)于氯喹，廣泛用于風濕免疫性疾病的治療［1］。HCQ 的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、皮膚和頭發(fā)受損、神經(jīng)肌肉異常和眼部病變等［2］。眼部病變最嚴重的是視網(wǎng)膜病變，可導致視力下降、色覺障礙和視野旁中心暗點等［3］。雖然羥氯喹性視網(wǎng)膜病變發(fā)病率低，但視覺損害嚴重，停藥后病變不可逆，尚無有效治療方法［4］。近年來光學相干斷層掃描儀（optical coherence tomography，OCT）在視網(wǎng)膜病變研究中應(yīng)用廣泛，無創(chuàng)、重復性好，測量精確，國外也有研究報道OCT 在診斷羥氯喹性視網(wǎng)膜病變中的作用，但對視神經(jīng)纖維層（retinal nerve fiber layer，RNFL）厚度測定的結(jié)論不一。因此，作者應(yīng)用OCT檢測服用HCQ 風濕病患者的RNFL 厚度，以期早期發(fā)現(xiàn)羥氯喹性視網(wǎng)膜病變，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017 年1 月至2019 年12 月在本院風濕科治療并被轉(zhuǎn)診至眼科進行HCQ 視網(wǎng)膜病變毒性篩查的患者。總共50 例（100 眼），并根據(jù)用藥時間將其分為短期組（用藥≤12 個月，平均8.7 個月，共24 例48 眼）和長期組（用藥＞12 個月，平均24.6個月，共26 例52 眼）。短期組中男8 例，女16 例；年齡33～62 歲，平均（51.94±18.60）歲。長期組中男9 例，女17 例；年齡35～60 歲，平均（50.74±14.62）歲。所有用藥患者的治療為統(tǒng)一的HCQ（口服，1 片/次，3 次/d，上海上藥中西制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.1g/片）。同時隨機選擇25 名健康人的50 眼作為對照組，其中男10 例，女15 例；年齡34～61 歲，平均（49.74±13.62）歲。三組間性別、年齡等差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。所有患者由同一技師進行雙眼眼科檢查。排除標準：（1）經(jīng)眼科檢查發(fā)現(xiàn)屈光介質(zhì)明顯混濁如白內(nèi)障等明顯影響OCT 成像者；（2）有病理性近視、青光眼、糖尿病視網(wǎng)膜病變及其他視神經(jīng)疾病者；（3）有腦部腫瘤、腦出血、腦梗塞、結(jié)核病或合并心血管和造血系統(tǒng)疾病者；（4）妊娠、準備妊娠或哺乳期婦女，或有藥物過敏史、精神障礙或其他原因不能配合者；（5）近6 個月內(nèi)參加其他藥物臨床實驗者。

1.2 方法 （1）常規(guī)檢查：裸眼視力及最佳矯正視力（BCVA），眼壓、色覺、裂隙燈檢查，直接檢眼鏡檢查，電腦視野計檢查。（2）電腦視野計檢查：采用Zeiss Hμmphrey 740i 型全自動電腦視野計，檢查在暗室進行。矯正受檢者屈光不正，先右眼再左眼，采用10-2 程序、白色視標［4］，受檢者看到投射點即按反應(yīng)鈕，結(jié)果用數(shù)字圖、灰階圖、模式偏差圖等打印。視野檢測結(jié)果取固視丟失率＜20%，假陽性率＜15%，假陰性率＜33%。（3）RNFL 厚度檢查：使用德國Zeiss CIRRUS HD-OCT 5000 進行RNFL 厚度檢查，采用OCT 常規(guī)RNFL 厚度掃描程序進行圍繞視盤周圍視網(wǎng)膜環(huán)形掃描，得出全周RNFL 平均厚度。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，經(jīng)方差齊性檢驗后，采用單因素方差分析進行比較，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組間各象限視盤周圍RNFL 厚度比較 見表1。

表1 三組間各象限視盤周圍RNFL厚度比較［μm，（±s）］

表1 三組間各象限視盤周圍RNFL厚度比較［μm，（±s）］

組別 n 平均 顳側(cè) 下方 鼻側(cè) 上方短期組 48 111.26±15.36 92.76±17.09 135.48±19.15 88.15±20.25 139.48±21.50長期組 52 113.22±14.16 94.65±17.14 135.47±19.14 91.17±20.23 140.44±21.57對照組 50 117.21±10.45 96.17±16.50 139.18±14.78 91.66±14.72 141.19±18.87 F 值 2.498 0.499 0.721 0.511 0.084 P 值 0.086 0.608 0.488 0.601 0.920

2.2 三組間平均缺損（MD）、模式標準差（PSD）比較 見表2。

表2 三組間平均缺損（MD）、模式標準差（PSD）比較（±s）

表2 三組間平均缺損（MD）、模式標準差（PSD）比較（±s）

組別 n MD（右） MD（左） PSD（右） PSD（左）短期組 48 2.88±1.55 2.92±1.22 4.71±2.32 4.79±2.25長期組 52 2.92±1.34 2.96±1.68 5.04±3.53 5.05±3.47對照組 50 2.77±1.60 2.79±1.59 3.97±1.46 3.98±1.38 F 值 0.136 0.174 2.252 2.445 P 值 0.873 0.841 0.109 0.090

2.3 三組間BCVA、眼壓、色覺比較 見表3。

表3 三組間BCVA、眼壓、色覺比較（±s）

表3 三組間BCVA、眼壓、色覺比較（±s）

組別 n BCVA 眼壓短期組 48 4.62±1.64 15.32±3.22長期組 52 4.58±1.25 14.88±2.98對照組 50 4.70±1.20 16.04±4.59 F 值 0.101 1.299 P 值 0.904 0.276

3 討論

RNFL 是由分布于視網(wǎng)膜表面的神經(jīng)節(jié)細胞軸索組成，黃斑顳側(cè)的節(jié)細胞軸索經(jīng)黃斑上下弓形區(qū)分別進入顳上和顳下視盤，黃斑鼻側(cè)節(jié)細胞軸索直接進入視盤顳側(cè)，呈“蝴蝶形”匯聚于視乳頭。青光眼可引發(fā)特征性的視野缺損，其重要依據(jù)即為RNFL 分布的規(guī)律性，目前研究發(fā)現(xiàn)RNFL 的變化要早于出現(xiàn)典型視野改變，＞40%神經(jīng)節(jié)細胞出現(xiàn)軸突損害后才表現(xiàn)顯著［5］。RNFL 缺損的形態(tài)按其形態(tài)可分為神經(jīng)纖維層稀疏、裂隙樣缺損和楔形缺損三個層次。本資料服用HCQ 患者100 只眼中，表現(xiàn)為稀疏：短期組和長期組各為2 只眼（0.04%），無裂隙樣缺損和楔形缺損者，通過OCT 掃描測量RNFL，無論是短期服用還是長期服用HCQ，HCQ 對RNFL 形態(tài)學影響均不明顯。

OCT 是基于低相干干涉原理的一種用光代替聲波來進行測量的技術(shù)，具有實時、在體、高分辨、無損傷、重復性高、操作簡便等優(yōu)點，是目前視網(wǎng)膜病變早期診斷和監(jiān)測疾病進展的重要工具。Stepien 等［6］觀察2 例用藥時間分別為16 年、20 年的患者，SD-OCT 表現(xiàn)為光感受器內(nèi)、外節(jié)交界處的不規(guī)則現(xiàn)象，而色素上皮層和外界膜相對完整。Yülek 等［7］通過OCT 觀察到短期接受HCQ 治療的患者中央凹區(qū)視網(wǎng)膜厚度增加。Pasadhika 等［8］用SD-OCT 觀察距中心凹附近環(huán)狀區(qū)域，發(fā)現(xiàn)長期HCQ 服用者該區(qū)域內(nèi)層視網(wǎng)膜變薄。Ulviye 等［9］則觀察到旁中心凹和中心凹周圍視網(wǎng)膜內(nèi)層厚度均顯著降低。上述文獻研究中，OCT 在檢查羥氯喹性視網(wǎng)膜病變的RNFL 厚度變化結(jié)論不一。本資料中通過OCT 掃描測量視盤周圍RNFL 厚度，無論是短期服用還是長期服用HCQ，HCQ 對RNFL 厚度影響均不明顯。

本資料中50 例100 眼患者均未發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜毒性反應(yīng)。由于本文樣本量少，羥氯喹性視網(wǎng)膜病變是否和長期HCQ 服用時間關(guān)聯(lián)并未明確。臨床仍需更大樣本的研究進一步探討OCT 在早期發(fā)現(xiàn)羥氯喹性視網(wǎng)膜病變的作用。