李海莉 周玨 賈秀鵬 鄭時玉 鄧茜 許圣潔

乳腺化生性癌（metaplastic carcinoma of the breast，MBC）是一組少見的乳腺癌亞型，在所有乳腺癌中所占比例不足1%［1］，其特征為腫瘤性上皮向鱗狀細(xì)胞和（或）間葉成分分化。依據(jù)WHO（2012）乳腺腫瘤分類［2］，MBC 包括低級別腺鱗癌、纖維瘤病樣化生性癌、鱗狀細(xì)胞癌、梭形細(xì)胞癌、伴有間葉分化的癌及混合性化生性癌。鑒于MBC 比較少見，本資料通過回顧性分析8 年間確診的41 例MBC 的臨床病理特征，并隨訪及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，為臨床診療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集寧波市臨床病理診斷中心2011年10 月至2019 年10 月8 年間確診的41 例乳腺化生性癌病例，均為女性，發(fā)病年齡31～82 歲，中位年齡52 歲。左乳24 例，右乳17 例，臨床癥狀發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊32 例，體檢發(fā)現(xiàn)9 例，均為手術(shù)標(biāo)本。手術(shù)方式為改良根治術(shù)者21 例，單純切除及前哨淋巴結(jié)清掃者13 例，保乳術(shù)及前哨淋巴結(jié)清掃者7 例，12 例（29.3%）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈陽性。

1.2 方法 標(biāo)本經(jīng)4%中性福爾馬林溶液固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4μm 厚切片，HE 染色，光鏡觀察，由兩位經(jīng)驗豐富的高年資病理醫(yī)師參照診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行復(fù)核。免疫組織化學(xué)染色采用羅氏全自動免疫組織化學(xué)儀（Roche Benchmark XT）行EnVision 兩步法，VETANA 機(jī)染，41 例MBC 均行ER、PR、Ki-67、CK（pan）、p63、vimentin、S-100、E-Cadherin、CK5/6、HER-2 等標(biāo)志物檢測，實(shí)驗步驟參照說明書進(jìn)行，用已知陽性組織作為陽性對照，采用PBS 代替一抗作為陰性對照。抗體及試劑盒購自于羅氏公司（ER、PR、HER-2）及福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司（Ki-67、S-100、CK5/6）北京中杉生物技術(shù)開發(fā)有限公司（CKpan、p63、E-Cadherin、vimentin）。結(jié)果判讀以腫瘤細(xì)胞胞漿、胞膜或胞核出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性，無著色為陰性。HER-2 結(jié)果參照《乳腺癌HER-2 檢測指南》標(biāo)準(zhǔn)及方法進(jìn)行判讀，Ki-67 按陽性細(xì)胞百分比計數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 病理檢查情況 巨檢 41 例MBC 均為手術(shù)標(biāo)本，肉眼觀腫塊邊界不清，切面灰白、灰紅，部分呈半透明狀，部分腫塊切面見灰黃點(diǎn)狀區(qū)域，實(shí)性，部分腫塊切面呈囊實(shí)性改變，部分伴骨樣分化質(zhì)硬。鏡下特征7 例鱗狀細(xì)胞癌（見圖1）中5 例為高-中分化，細(xì)胞呈多角形伴角化，高分化區(qū)域可見角化珠形成，核分裂象可見，部分異型鱗狀細(xì)胞圍繞形成囊性結(jié)構(gòu)；2 例中-低分化鱗狀細(xì)胞癌中細(xì)胞異型性明顯，偶見細(xì)胞間橋，胞漿粉染，可見壞死。10 例梭形細(xì)胞癌（見圖2）中均見肉瘤樣梭形腫瘤細(xì)胞，束狀、紡錘體狀或魚骨樣排列，核分裂象多見，細(xì)胞異型顯著，中間可見異型鱗狀細(xì)胞或腺樣細(xì)胞巢。8 例伴有間葉分化的癌中5 例為軟骨肉瘤（見圖3），鏡下細(xì)胞顯著異型，間質(zhì)見嗜堿性粘液樣軟骨樣基質(zhì)，核分裂易見；3 例伴骨樣分化，可見骨小梁結(jié)構(gòu)；8 例腫瘤鏡下周圍見浸潤性導(dǎo)管癌或原位癌成分?；旌闲曰园┲?3 例均為鱗狀細(xì)胞癌合并浸潤性導(dǎo)管癌，其中10例為III級、3 例為II 級；3 例為浸潤性導(dǎo)管癌合并梭形細(xì)胞/肉瘤樣癌。

2.3 免疫組化結(jié)果 41 例MBC 化生性成分ER/（胞核）、PR（胞核）、HER-2（胞膜）均呈陰性。鱗狀細(xì)胞癌區(qū)域腫瘤細(xì)胞表達(dá)P40（胞核）、p63（胞核）、CK5/6（胞漿）、34βE12（胞漿）；梭形細(xì)胞癌鏡下可見CKpan（胞漿）、p63（見圖4）、CK5/6 灶性或廣泛表達(dá)，vimentin（胞漿）陽性；伴有間葉分化的癌中軟骨肉瘤區(qū)域S-100（胞核/漿）陽性表達(dá)；Ki-67（胞核）指數(shù)10%～90%，平均為54%。

圖1 鱗狀細(xì)胞癌

圖2 梭形細(xì)胞癌

圖3 伴有間葉分化的癌

圖4 腫瘤細(xì)胞表達(dá)p63

2.4 隨訪情況 隨訪3～76 個月，其中28 例獲隨訪資料，13 例失聯(lián)。術(shù)后復(fù)發(fā)2 例（分別間隔32 個月、30 個月），胸壁局部轉(zhuǎn)移2 例（均為術(shù)后5 個月），肺部遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移2 例（分別為術(shù)后7 個月、24 個月），其中1 例于術(shù)后34 個月發(fā)生宮頸腺癌。目前尚無死亡病例。

3 討論

3.1 臨床特征 MBC 是一種罕見的浸潤性乳腺癌，于2000 年定義為一種獨(dú)特的病理類型，在乳腺癌中占比＜1%［3］，本組MBC 占同期乳腺癌比例0.41%，與報道相符。MBC 臨床表現(xiàn)與非特殊型浸潤性導(dǎo)管癌相似，多為可觸及的包塊，大小平均3～4cm，個別瘤體巨大。多見于中老年人，于男性中非常罕見，文獻(xiàn)報道僅有3 例［4-5］。影像學(xué)檢查可見部分病例出現(xiàn)骨化或囊性變。文獻(xiàn)報道［6］，MBC 的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為25%～40%，本資料中29.3%與其一致，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，主要經(jīng)過血道轉(zhuǎn)移，易復(fù)發(fā)。

3.2 病理特征 （1）巨檢：與其他類型乳腺癌類似，實(shí)性腫塊多見，部分呈囊實(shí)性，邊界可清可不規(guī)則，切面色灰白或灰紅，質(zhì)地中等，部分質(zhì)硬。（2）鏡檢：不同亞型的化生性癌表現(xiàn)不同組織學(xué)形態(tài)。①鱗狀細(xì)胞癌：通常為囊性，囊腔襯覆具有不同程度異型性的鱗狀細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞呈片狀、條索狀、巢狀分布，可見角化珠和細(xì)胞間橋，其中鱗癌的棘細(xì)胞松解型呈假腺管狀。需排除轉(zhuǎn)移后診斷。②梭形細(xì)胞/肉瘤樣癌：非典型梭形細(xì)胞呈多樣性、魚骨樣或席紋狀排列，細(xì)胞多樣性，中-重度異型，可見上皮樣分化，背景伴有炎細(xì)胞反應(yīng)。③伴有間葉分化的化生性癌：通常由間葉成分及癌性區(qū)域混合構(gòu)成。間葉成分包括軟骨、骨、橫紋肌等，癌性區(qū)域可見腺管形成、實(shí)性叢狀分布。④低級別腺鱗癌：在梭形細(xì)胞背景中，分化明確的腺體和管狀結(jié)構(gòu)與鱗狀細(xì)胞巢混合存在。⑤纖維瘤病樣化生性癌：以溫和的梭形細(xì)胞嵌入間質(zhì)中為特征，梭形細(xì)胞胞漿淡嗜酸性，核無異型或輕度異型，呈波浪狀或長束狀排布，浸潤周圍組織，梭形纖維/肌纖維母細(xì)胞樣細(xì)胞占比＞95%才能診斷。⑥混合性化生性癌：鏡下由≥2 種亞型混合組成。本組病例未搜集到④⑤兩種。

3.3 免疫標(biāo)記物 MBC 形態(tài)各異，需要使用多個免疫標(biāo)記來確認(rèn)MBC 的上皮分化，常見指標(biāo)為CK5/6、CK14、34βE12、CK14 及CK（pan），部分病例上皮標(biāo)記僅灶性表達(dá)。鱗狀細(xì)胞癌通常表達(dá)鱗狀細(xì)胞標(biāo)記p40、CK5/6，梭形細(xì)胞病變中只要梭形腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)上皮標(biāo)記或p63 的表達(dá)即使灶性表達(dá)仍可診斷MBC，故充分取材尤為重要。本組病例Ki-67 指數(shù)平均值為54%，提示MBC 具有高增殖活性，侵襲性較強(qiáng)。

3.4 鑒別診斷 不同亞型的MBC 形態(tài)不同，鑒別診斷的病種也不同。主要鑒別診斷有：（1）血管肉瘤：與棘細(xì)胞松解型鱗狀細(xì)胞癌難以鑒別，充分取材后無鱗狀細(xì)胞分化的區(qū)域，血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記陽性，CK 陰性；（2）多形性癌：與梭形細(xì)胞癌/伴間質(zhì)分化的癌鑒別，常見多形性奇異核或多核的增生性瘤巨細(xì)胞占腫瘤細(xì)胞50%以上；（3）多形性腺瘤：與伴有軟骨樣或者骨樣分化的化生性癌鑒別，常伴有肌上皮圍繞良性上皮，而后者缺乏肌上皮，SMA、calponin 陽性。（4）惡性葉狀腫瘤：形態(tài)似肉瘤樣，核分裂象易見且伴細(xì)胞明顯異型性，CK 及p63 不表達(dá)且CD34、BCL2陽性可予以鑒別；（5）肌纖維母細(xì)胞瘤：少見的良性腫瘤，鏡界尚清，質(zhì)地中等，鏡下由梭形細(xì)胞、卵圓形細(xì)胞組成，可見粗大膠原纖維穿插，免疫組化表達(dá)vimentin、desmin、CD34，不同程度的表達(dá)ER、PR、bcl-2，不表達(dá)CK、p63；（6）硬化性腺?。航缦蕹Ｇ宄嬖谏掀ぜ凹∩掀るp層結(jié)構(gòu)；（7）纖維瘤病：易與纖維瘤病樣化生性癌混淆，由梭形纖維/肌纖維母細(xì)胞組成，缺乏上皮簇樣結(jié)構(gòu)，上皮標(biāo)記陰性且Vimentin陽性，胞核彌漫表達(dá)β-catenin。

3.5 遺傳學(xué)及治療 基于微陣列的基因表達(dá)譜顯示，化生性癌分子分型傾向歸于基底細(xì)胞亞型［7］，獨(dú)立研究顯示，化生性癌展現(xiàn)出與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）相同的轉(zhuǎn)錄特征（即常見于上皮細(xì)胞的基因下調(diào)，而常見于纖維母細(xì)胞的基因過表達(dá)），可歸屬于claudinlow 型。TGF-β 可誘導(dǎo)EMT，而Lien 等［8］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ibrillin-1 是一種新型的TGF-β 誘導(dǎo)因子，但僅在梭形細(xì)胞/肉瘤樣化生性癌中優(yōu)先表達(dá)，在其他類型的化生性癌或非化生性癌中不表達(dá)。盡管大多數(shù)MBC 均為三陰性乳腺癌，但與三陰性乳腺癌相比，其預(yù)后更差［9］。Zhai 等［10］通過二代測序?qū)BC 分析表明MBC 在遺傳學(xué)上與三陰性乳腺癌表現(xiàn)不同，在多數(shù)MBC 中檢測到了PIK3A/PIK3R1 和Ras-Map 激酶的畸變，還包括TP53、TERT 啟動子的突變，但在不同亞型中發(fā)生的幾率不同，Tray 等［11］研究表明這些蛋白在新型靶向治療中發(fā)揮重要作用。有研究顯示，約70%乳腺化生性癌有表皮生長因子EGFR 的陽性表達(dá)，可能對吉非替尼治療有效。此外，MBC 還與程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）的過表達(dá)和腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞相關(guān)，其免疫機(jī)制尚不清楚，需逐步去發(fā)現(xiàn)其在免疫應(yīng)答過程中的潛在生物標(biāo)志，Tray 等［12］學(xué)者鼓勵臨床醫(yī)師在臨床試驗中可考慮針對性療法/免疫療法。

MBC 是一種侵襲性乳腺癌，盡管淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低以及積極的局部和全身治療，但預(yù)后仍不良［13］。MBC患者對姑息性全身化學(xué)療法的腫瘤反應(yīng)仍然較差，關(guān)于新輔助化療反應(yīng)的數(shù)據(jù)有限，Al-Hilli 等［14］的分析顯示，術(shù)前新輔助化療對化生性癌的完全緩解率明顯低于其他三陰性乳腺癌，本組病例中1 例為新輔助化療后手術(shù)，其Miller-Prayne 分級為1 級，與文獻(xiàn)報道相符。Leyrer 等［15］的回顧分析顯示，輔助放療可減低局部復(fù)發(fā)率。有關(guān)治療方面的信息目前都是基于小型回顧性研究而非隨機(jī)試驗，目前診療指南并沒有明確MBC 的治療方案，尚需要進(jìn)一步探討?？傊?，乳腺化生性癌非常罕見，腫塊較大，多為三陰性，預(yù)后更差，更易發(fā)生血道轉(zhuǎn)移，形態(tài)多樣，形態(tài)學(xué)需與多種疾病鑒別，免疫組化上皮標(biāo)記陽性有助于診斷。目前多為回顧性分析，尚無明確治療指南，其發(fā)病機(jī)制及治療方法等仍需進(jìn)一步研究。