王欣 王國(guó)君

【摘要】 目的：探究利拉魯肽對(duì)不同體重指數(shù)（BMI）2型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者肝臟脂肪含量及血清成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21（FGF-21）的影響。方法：選取2017年1月-2019年6月包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的T2DM合并NAFLD患者100例，按BMI分為A組（BMI≥30 kg/m2，50例）和B組（BMI<30 kg/m2，50例）。兩組均給予利拉魯肽治療，觀察治療24周前后空腹血糖、血清FGF-21、肝功能、脂肪肝指數(shù)（FLI）、HOMA-IR、BMI、HbA1c及肝臟彩超結(jié)果等的變化，分析利拉魯肽對(duì)不同體重指數(shù)T2DM合并NAFLD患者肝臟脂肪含量的影響。結(jié)果：A組治療前FGF-21水平明顯高于B組（P<0.05）;治療后，A組FGF-21較治療前下降（P<0.05），B組FGF-21較治療前升高（P<0.05）。治療后，兩組的FLI、HOMA-IR、BMI、WC、HbA1c、FBG、GGT均較治療前下降（P<0.05）;A組的?WC、?FBG、?HbA1c、?HOMA-IR、?TG、?GGT、?FLI均高于B組（P<0.05）。肝臟彩超結(jié)果顯示，A組治療有效率為98.0%（49/50），高于B組84.0%（42/50），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.4，P<0.05）。結(jié)論：BMI≥30 kg/m2的T2DM合并NAFLD患者的血清FGF-21水平明顯高于BMI<30 kg/m2;利拉魯肽可減少不同體重指數(shù)T2DM合并NAFLD患者的肝臟脂肪含量，且BMI≥30 kg/m2的患者的治療效果者更明顯，作用機(jī)制與其雙向調(diào)節(jié)血清FGF-21水平有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 2型糖尿病 非酒精性脂肪肝 體重指數(shù) 肝臟脂肪含量 FGF-21 利拉魯肽

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Liraglutide on liver fat content and serum fibroblast growth factor-21 （FGF-21） in patients with different body mass index （BMI） type 2 diabetes mellitus （T2DM） and nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD）. Method： A total of 100 patients with T2DM complicated with NAFLD admitted to the department of Endocrinology of the Second Affiliated Hospital of Baotou Medical College from January 2017 to June 2019 were selected， they were divided into group A （BMI<30 kg/m2， 50 cases） and group B （BMI≥30 kg/m2， 50 cases）. Both groups were treated with Liraglutide， and the changes in fasting blood glucose， serum FGF-21， liver function， fatty liver index （FLI）， HOMA-IR， BMI， HbA1c before and after 24 weeks treatment， and liver color doppler ultrasound of treatment were observed. The effect of Liraglutide on liver fat content in patients with T2DM and NAFLD with different body mass index was analyzed. Result： Before treatment， FGF-21 level in group A was significantly higher than that in group B （P<0.05）; after treatment， FGF-21 in group A decreased compared with that before treatment （P<0.05）， FGF-21 was higher in group B than that before treatment （P<0.05）. After treatment， FLI， HOMA-IR， BMI， WC， HbA1c， FBG， GGT decreased in both groups compared with those before treatment （P<0.05）; ?WC， ?FBG， ?HbA1c， ?HOMA-IR， ?TG， ?GGT， ?FLI of group A were all higher than those of group B （P<0.05）. The liver color ultrasound results showed that the effective rate of group A was 98.0% （49/50）， higher than 84.0% （42/50） of group B， the difference was statistically significant （字2=4.4， P<0.05）. Conclusion： Serum FGF-21 level of T2DM patients with NAFLD with BMI≥30 kg/m2 is significantly higher than that of BMI<30 kg/m2. Liraglutide can reduce the liver fat content in patients with different body mass index T2DM complicated with NAFLD， and the therapeutic effect is more obvious in patients with BMI≥30 kg/m2， and the mechanism of action is related to two-way regulation of serum FGF-21 level.

[Key words] Type 2 diabetes Non-alcoholic fatty liver disease Body mass index Liver fat content Serum fibroblast growth factor-21 Liraglutide

First-authors address： Baotou Medical College， Baotou 014040， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.23.008

近年來(lái)，T2DM合并NAFLD的檢出率越來(lái)越高。研究表明，F(xiàn)GF-21對(duì)肝臟有重要的保護(hù)作用，其通過(guò)增加長(zhǎng)鏈脂肪酸活化、β-氧化，減輕肝細(xì)胞脂肪酸積累，減少肝臟脂肪含量[1]。利拉魯肽是人胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類(lèi)似物，除具降糖、減重、調(diào)脂作用外，近年在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可通過(guò)調(diào)控FGF-21水平減少糖尿病大鼠肝臟脂質(zhì)含量[2-3]，但具體機(jī)制未明。本研究通過(guò)觀察不同體重指數(shù)T2DM合并NAFLD患者利拉魯肽治療24周前后，血清FGF-21水平、FLI、肝臟彩超及糖脂代謝指標(biāo)的變化，旨在評(píng)價(jià)利拉魯肽對(duì)不同體重指數(shù)T2DM合并NAFLD的治療效果，探討其可能的機(jī)制，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2019年6月包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的T2DM合并NAFLD患者100例。糖尿病按1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，NAFLD按中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)2010非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）。入選標(biāo)準(zhǔn)：診斷為T(mén)2DM的患者;BMI>25 kg/m2;HbA1c 7.0%～11.0%;穩(wěn)定劑量二甲雙胍（1.5～2.0 g/d）治療≥3個(gè)月，單藥或與其他口服降糖藥聯(lián)用。排除標(biāo)準(zhǔn)：已使用胰島素、DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑;長(zhǎng)期飲酒史;合并病毒性肝炎、藥物性肝損、自身免疫性肝病等;糖尿病急性并發(fā)癥;肝腎功能失代償者。所有入選者按BMI分為A組（BMI≥30 kg/m2，50例）和B組（BMI<30 kg/m2，50例）。本研究在本組專(zhuān)家督導(dǎo)下進(jìn)行，研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 兩組患者均在入組前二甲雙胍治療劑量的基礎(chǔ)上，給予利拉魯肽（生產(chǎn)廠家：諾和諾德中國(guó)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20160037，規(guī)格：3 mL︰18 mg）治療，第1周0.6 mg，1次/d，皮下注射;第2周1.2 mg，1次/d，皮下注射;第3周1.8 mg，1次/d，皮下注射;療程24周，根據(jù)血糖情況聯(lián)合促泌劑和/或α-糖苷酶抑制劑。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）測(cè)量并記錄兩組患者治療前后空腹?fàn)顟B(tài)下身高、體重、腰圍（WC）并計(jì)算BMI。（2）采空腹靜脈血測(cè)血糖、血脂、肝功能、HbA1c、C肽、FGF-21等指標(biāo)。血漿葡萄糖測(cè)定采用葡萄糖氧化酶法;胰島素測(cè)定采用化學(xué)發(fā)光法;血脂測(cè)定采用生化酶法;血清FGF-21采用ELISA法。根據(jù)以上指標(biāo)計(jì)算HOMA-IR和FLI，HOMA-IR=（空腹血糖×空腹胰島素）/22.5;FLI=[e0.953×ln（TG）+0.139×BMI+0.718×ln（GGT）+0.053×腰圍-15.745]/[1+e0.953×ln（TG）+0.139×BMI+0.718×ln（GGT）+0.053×腰圍-15.745]×100。（3）兩組患者治療前后均行肝臟彩超檢查，記錄肝臟形態(tài)、大小、回聲，根據(jù)2006版《非酒精性脂肪肝病診療指南》將非酒精性脂肪肝分為輕、中、重度[4]。治療24周后評(píng)價(jià)治療效果，肝臟彩超顯示脂肪肝程度減輕者為有效，計(jì)算有效率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的資料采用M（P25，P75）表示，比較采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 A組：男28例，女22例，平均年齡（46.5±11.1）歲，病程3.6（0.5，9.0）年;B組：男26例，女24例，平均年齡（47.6±10.8）歲，病程3.4（0.3，8.5）年。兩組患者年齡、性別、病程比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化情況比較 治療前，兩組的FBG、HbA1c、TG、TC、LDL、ALT及GGT水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。A組治療前的FGF-21水平明顯高于B組（P<0.05）;治療后，A組FGF-21水平較治療前下降（P<0.05），B組FGF-21水平較治療前升高（P<0.05）;兩組治療后BMI、WC、FBG、HbA1c、HOMA-IR、TG、TC、LDL、ALT、GGT、FLI水平均較治療前下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)降幅比較 兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)均有顯著變化，比較兩組降幅值?WC、?FBG、?HbA1c、?HOMA-IR、?TG、?GGT、?FLI，A組較B組均明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.4 兩組治療后肝臟彩超結(jié)果比較 A組治療有效率為98.0%（49/50），高于B組的84.0%（42/50），差異有統(tǒng)計(jì)意義（字2=4.4，P<0.05）。

3 討論

NAFLD是指除外酒精及其他明確肝損傷因素造成的肝臟脂肪異常蓄積的病理綜合征[5]，其發(fā)病與胰島素抵抗及脂質(zhì)代謝異常密切相關(guān)[6]，最終進(jìn)展為肝硬化，甚至肝癌。糖尿病合并脂肪肝的發(fā)生率也呈明顯上升趨勢(shì)，占糖尿病人數(shù)的60%～80%[7]，胰島素抵抗可能是T2DM和NAFLD共同的發(fā)病機(jī)制[8]。T2DM患者胰島素抵抗導(dǎo)致的高胰島素血癥，激活類(lèi)固醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白-1c（SREBP-1c），其通過(guò)活化脂肪合成基因的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)甘油三酯和膽固醇的合成;抑制脂肪酸的線粒體氧化，促進(jìn)肝臟脂質(zhì)合成。NAFLD患者肝臟中過(guò)剩的脂質(zhì)進(jìn)入胰腺，激活核因子-κB（NF-κB）致胰腺炎癥反應(yīng)、抑制胰島素產(chǎn)生及促進(jìn)氧自由基產(chǎn)生，使胰島素受體減少、活性降低，促進(jìn)T2DM進(jìn)展[9]。故T2DM與NAFLD互為因果，加大了T2DM合并NAFLD患者的治療難度。

FGF-21主要在肝臟表達(dá)，分泌到血液、胰腺及脂肪組織[10]。FGF-21通過(guò)增加長(zhǎng)鏈脂肪酸活化、β-氧化，促進(jìn)脂肪酸處理，減輕脂毒性及NAFLD進(jìn)展[1]。FGF-21可激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通路，調(diào)控糖脂代謝[11]。故從FGF-21水平解決T2DM合并NAFLD患者血糖及肝臟脂肪含量問(wèn)題是可行的。利拉魯肽是一種長(zhǎng)效GLP-1類(lèi)似物，以葡萄糖依賴(lài)的方式促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌，抑制食欲、延緩胃排空，發(fā)揮降糖減重作用。研究表明，肝臟特異性cAMP反應(yīng)原件結(jié)合蛋白（CREBH）和過(guò)氧化物酶增殖物激活受體α（PPARα）對(duì)脂質(zhì)代謝有重要協(xié)同作用[12]。而FGF-21是PPARα下游目標(biāo)基因，GLP-1可通過(guò)激活PPARα調(diào)節(jié)FGF-21的表達(dá)。因此利拉魯肽有望成為治療T2DM合并NAFLD的有效藥物。

研究表明，肥胖患者血清FGF-21水平高于非肥胖患者，單純脂肪肝及糖尿病合并脂肪肝患者血清FGF-21水平明顯高于正常人，F(xiàn)GF-21的升高是肝臟對(duì)脂毒性應(yīng)激的生理適應(yīng)，增加了肝臟脂肪酸的轉(zhuǎn)化，是一種代償升高[1]。本研究結(jié)果顯示，治療前，A組FGF-21水平明顯高于B組（P<0.05）;且治療后A組FGF-21水平較前下降（P<0.05）;而B(niǎo)組FGF-21水平較前升高（P<0.05）。再次證實(shí)了上述結(jié)果，同時(shí)也提示肥胖組患者可能存在FGF-21抵抗，利拉魯肽治療可以改善FGF-21抵抗，從而導(dǎo)致其血清FGF-21水平下降;利拉魯肽可使BMI<30 kg/m2患者肝臟代償性合成更多的FGF-21，從而導(dǎo)致其血清FGF-21水平上升。故利拉魯肽對(duì)不同體重指數(shù)T2DM合并NAFLD患者，具有雙向調(diào)節(jié)血清FGF-21水平的作用。FGF-21抵抗可能的機(jī)制是糖脂代謝紊亂情況下，肝臟和脂肪組織中的β-Klotho和FGFR1c受體表達(dá)顯著下降，F(xiàn)GF-21靶基因誘導(dǎo)受損導(dǎo)致FGF-21受體及受體后信號(hào)通路作用缺陷所致[13-15]。本研究結(jié)果顯示，A組的?BMI、?WC、?FBG、?HbA1c、?HOMA-IR、?TG、?TC、?FLI均較B組明顯升高（P<0.05）;肝臟彩超結(jié)果顯示，A組有效率明顯高于B組（字2=4.4，P<0.05），提示利拉魯肽除具有良好的降糖作用，還可有效治療不同體重指數(shù)患者的NAFLD，且BMI≥30 kg/m2者效果更明顯。

綜上所述，F(xiàn)GF-21作為一種新型代謝調(diào)節(jié)因子，在T2DM合并NAFLD的治療發(fā)揮重要的作用，利拉魯肽對(duì)不同體重指數(shù)T2DM合并NAFLD患者，具有雙向調(diào)節(jié)血清FGF-21水平作用，可降低BMI≥30 kg/m2者的血清FGF-21水平，減輕FGF-21抵抗?fàn)顟B(tài);升高BMI<30 kg/m2者的血清FGF-21水平。利拉魯肽通過(guò)調(diào)控血清FGF-21水平，降低FLI，發(fā)揮治療NAFLD的作用，其療效對(duì)BMI≥30 kg/m2的患者更明顯。

參考文獻(xiàn)

[1] Fisher F M，Chui P C，Nasser I A，et al.Fibroblast Growth Factor 21 Limits Lipotoxicity by Promoting Hepatic Fatty Acid Activation in Mice on Methionine and Choline-Deficient Diets[J].Gastroenterology，2014，147（5）：1073-1083.

[2] GAO Huiting，XU Lishu，LI Dongfeng，et al.Effects of glucagon-like peptide-1 on liver oxidative stress，TNF-ɑ and TGF-β1 in rats with non-alcoholic fatty liver disease[J].South Med Univ，2013，33（11）：1661-1664.

[3] Zhou Y，Wu Y，Qin Y，et al.Ampelopsin Improves Insulin Resistance by Activating PPARγ and Subsequently Up-Regulating FGF21-AMPK Signaling Pathway[J].PLoS One，2016，11（7）：1-13.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.非酒精性脂肪性肝病診療指南（2006年2月修訂）[J].現(xiàn)代消化及介入診療，2007，12（4）：266-268.

[5] White D L，Kanwal F，El-Serag H B.Association Between Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Risk for Hepatocellular Cancer， Based on Systematic Review[J].Clinical Gastroenterology & Hepatology，2012，10（12）：1342-1359.

[6]倪衛(wèi)惠，李駿，岳枝.利拉魯肽對(duì)二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病非酒精性脂肪肝的療效觀察[J].藥物生物技術(shù)，2017，24（6）：528-530.

[7]葉啟寶，何媛媛，呂齊歡，等.利拉魯肽治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的臨床觀察[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2015，44（7）：152-154.

[8] Conlon B A，Beasley J M，Aebersold K，et al.Nutritional Management of Insulin Resistance in Nonalcoholic Fatty Liver Disease（NAFLD）[J].Nutrients，2013，5（10）：4093-4114.

[9] Kezhong Zhang，Xiaohua Shen，Jun Wu，et al.Endoplasmic Reticulum Stress Activates Cleavage of CREBH to Induce a Systemic Inflammatory Response[J].Cell，2006，124（3）：587-599.

[10] Tanaka N，Takhashi S，Zhang Y，et al.Role of fibroblast growth factor 21 in the early stage of NASH induced by methionine and choline-deficient diet[J].Biochimica Et Biophysica Acta，2015，1852（7）：1242-1252.

[11] Salminen A，Kauppinen A，Kaarniranta K，et al.FGF21 activates AMPK signaling： impact on metabolic regulation and the aging process[J].Journal of Molecular Medicine，2017，95（2）：123-131.

[12]武繼承，郭林峰，唐道琪，等.GLP-1受體激動(dòng)劑的臨床藥效與安全性研究進(jìn)展[J].藥物生物技術(shù)，2016，23（4）：367-371.

[13] Jeon J Y，Choi S E，Ha E S，et al.Association between insulin resistance and impairment of FGF21 signal transduction in skeletal muscles[J].Endocrine，2016，53（1）：97-106.

[14] Lee J，Hong S W，Park S E，et al.Exendin-4 regulates lipid metabolism and fibroblast growth factor 21 in hepatic steatosis[J].Metabolism，2014，63（8）：1041-1048.

[15] Markan K R，Naber M C，Small S M，et al.FGF21 resistance is not mediated by downregulation of beta-klotho expression in white adipose tissue[J].Mol Metab，2017，6（6）：602-610.

（收稿日期：2020-02-04） （本文編輯：張爽）