許慧晶 錢楚岳 董丹 許穎

(1長春理工大學(xué)外國語學(xué)院日語專業(yè)，吉林 長春 130000；2吉林大學(xué)第一醫(yī)院腎病科)

慢性腎臟病(CKD)在普通人群的發(fā)病率為10%～13%〔1,2〕。隨著年齡的增長，CKD的危險(xiǎn)因素如糖尿病、高血壓等發(fā)生率增加，導(dǎo)致老年CKD發(fā)病率明顯增加。美國NHANES 2011～2012年調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，65～79歲CKD發(fā)病率為31.5%，80歲及以上CKD發(fā)生率高達(dá)65%〔3〕。我國流行病學(xué)研究也顯示同樣的趨勢，60～69歲人群中CKD發(fā)病率為18%，≥70歲人群中CKD發(fā)病率為24.2%，遠(yuǎn)超過了普通人群的發(fā)病率〔4〕。老年CKD患者合并癥和并發(fā)癥復(fù)雜，很多患者在發(fā)生終末期腎病以前就己經(jīng)發(fā)生死亡或心腦血管事件〔5,6〕，除了常見的并發(fā)癥以外，還常常合并抑郁癥〔7〕。而CKD患者抑郁的發(fā)病率遠(yuǎn)高于普通人群和其他慢性病患者。研究顯示，CKD患者抑郁癥的患病率為26.5%〔8〕。CKD患者的抑郁患病率是一般人群的3～4倍，是其他慢性疾病(包括糖尿病、冠心病和慢性阻塞性肺病)的2～3倍〔9～11〕。老年人CKD相關(guān)抑郁癥是目前亟待解決的臨床問題，但其機(jī)制不明，所以對CKD相關(guān)抑郁癥發(fā)生機(jī)制及防治措施的研究具有重大的社會(huì)意義和經(jīng)濟(jì)效益。本文將對CKD相關(guān)抑郁癥的發(fā)病機(jī)制綜述。

1 CKD相關(guān)抑郁癥的發(fā)病機(jī)制與中樞有關(guān)

目前，對于抑郁癥發(fā)病機(jī)制的研究認(rèn)為抑郁癥與以下幾方面因素有關(guān)：神經(jīng)環(huán)路、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌與神經(jīng)免疫功能、遺傳因素等。單胺類遞質(zhì)在抑郁癥發(fā)病中的作用在60年前已被廣泛證明，一直是研究的熱點(diǎn)。該假說認(rèn)為抑郁癥是由單胺類遞質(zhì)功能降低引起的?；趩伟奉愡f質(zhì)的藥物至今仍是抑郁癥治療的一線藥物，包括抑制遞質(zhì)再攝取的藥物(如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑)和抑制遞質(zhì)降解的藥物(如單胺氧化酶抑制劑)，通過升高單胺類遞質(zhì)的濃度起作用。但是一項(xiàng)納入201例來自3個(gè)美國醫(yī)療中心的CKD 3～5期非透析患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)表明〔12〕，服用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑舍曲林12 w并沒有顯著改善CKD患者的抑郁癥狀和生活質(zhì)量，但不良反應(yīng)卻明顯增加。這些證據(jù)不支持使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑舍曲林治療CKD相關(guān)抑郁癥，單胺類學(xué)說不能解釋CKD相關(guān)抑郁癥的發(fā)病機(jī)制。CKD相關(guān)抑郁癥發(fā)病率明顯高于其他疾病相關(guān)抑郁癥，提示CKD相關(guān)抑郁癥的發(fā)病機(jī)制更具獨(dú)特性，與CKD疾病本身對患者產(chǎn)生的心理因素有關(guān)，更與CKD疾病本身對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的影響有關(guān)。

腎臟和腦有相似的血流動(dòng)力學(xué)特征，使腎臟和腦之間存在多種聯(lián)系，且互相影響，這種相互作用被稱為腎-腦交叉對話，這是CKD繼發(fā)情感障礙類疾病的理論基礎(chǔ)〔13〕。CKD釋放的尿毒癥毒素直接導(dǎo)致腦損傷，CKD引起的血流動(dòng)力學(xué)改變、貧血、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、多藥治療和睡眠障礙，及CKD合并的炎癥分子、氧化應(yīng)激和血管緊張素Ⅱ水平的增加，均可導(dǎo)致CKD患者合并情感障礙類疾??；另一方面，偏頭痛和腦外傷等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病可能會(huì)加重CKD疾病的進(jìn)展。見圖1。研究表明，抑郁癥患者伴有大腦高級(jí)神經(jīng)功能紊亂，表現(xiàn)為與抑郁癥有關(guān)的腦內(nèi)結(jié)構(gòu)和功能異常及與抑郁癥有關(guān)的神經(jīng)環(huán)路受損，抑郁癥患者磁共振成像(MRI)顯示，額葉區(qū)、海馬、殼核和尾狀核、前扣帶回、杏仁核等神經(jīng)核團(tuán)體積減少且伴有白質(zhì)病變〔14〕。有學(xué)者應(yīng)用MRI技術(shù)進(jìn)一步對CKD患者大腦灰質(zhì)和白質(zhì)的結(jié)構(gòu)性改變進(jìn)行了分析，并重點(diǎn)研究了與抑郁相關(guān)的區(qū)域(額葉-皮層下)，結(jié)果顯示，與對照組相比，CKD患者整體灰質(zhì)體積較少而白質(zhì)病變加重，減少的灰質(zhì)簇主要集中在額葉，這種改變在伴有抑郁癥的CKD患者中更明顯〔15〕。另有學(xué)者進(jìn)一步使用靜息態(tài)功能核磁(fMRI)研究了與抑郁癥密切相關(guān)的腦區(qū)之一前額葉皮質(zhì)在CKD中的變化，結(jié)果顯示，與不伴有抑郁癥的CKD患者相比，伴有抑郁癥的CKD患者前額葉受損嚴(yán)重〔16〕。另一項(xiàng)神經(jīng)影像學(xué)研究采用f-18氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)探討透析前CKD抑郁癥狀與腦葡萄糖代謝的關(guān)系，結(jié)果伴抑郁癥狀的透析前CKD患者大腦多個(gè)區(qū)域葡萄糖代謝水平下降，主要集中在皮層，右側(cè)眼窩前額皮質(zhì)的腦葡萄糖代謝與漢密爾頓抑郁量表呈負(fù)相關(guān)〔17〕。而進(jìn)一步對CKD所致抑郁癥分子機(jī)制的研究顯示，CKD患者體內(nèi)的高尿素通過使雷帕霉素靶蛋白(mTOR)甲?；抡{(diào)CKD模型小鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)中mTORC1-S6K通路誘導(dǎo)抑郁樣行為，特異性上調(diào)內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)中的S6K，可逆轉(zhuǎn)尿素誘導(dǎo)的S6磷酸化下降并改善CKD所致的抑郁樣行為〔16〕。由此可見，CKD相關(guān)抑郁癥伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的改變，多個(gè)核團(tuán)參與其中，而對中樞核團(tuán)的干預(yù)有望成為CKD相關(guān)抑郁癥治療的新靶點(diǎn)。

圖1 CKD和情感障礙類疾病相互影響

2 外側(cè)僵核(LHb)在CKD相關(guān)抑郁癥中的作用不容忽視

在眾多與抑郁癥有關(guān)的中樞核團(tuán)中， LHb作為介導(dǎo)從前腦向中腦腹側(cè)被蓋區(qū)等獎(jiǎng)賞相關(guān)腦區(qū)傳遞信息的核心樞紐，被認(rèn)為是參與抑郁癥形成的關(guān)鍵腦區(qū)〔18〕,引起國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。LHb神經(jīng)元受壓力、失望、恐懼等厭惡的情緒刺激而激活,不同的抑郁模型中均發(fā)現(xiàn)LHb神經(jīng)元活動(dòng)度增加〔19,20〕，抗抑郁藥物治療可降低嚙齒類動(dòng)物L(fēng)Hb的神經(jīng)元活動(dòng)度，電損毀LHb可緩解抑郁〔19〕，更有力的臨床證據(jù)表明，深部電刺激LHb產(chǎn)生快速、持久的抗抑郁作用〔21〕。

LHb對CKD起調(diào)節(jié)作用。Le Foll等〔22〕對人類LHb的轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究顯示，對1 849個(gè)疾病相關(guān)基因在人類LHb的表達(dá)情況進(jìn)行檢測并統(tǒng)計(jì)，按基因數(shù)排在前10位的疾病是：流感、肺炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、鈣質(zhì)沉著癥、IgA腎病、過敏、多發(fā)性硬化、尿毒癥、肺纖維化和肝硬化〔22〕。由此可見，LHb同時(shí)調(diào)控抑郁癥和CKD，LHb可能參與了CKD相關(guān)抑郁癥。

3 LHb調(diào)控CKD相關(guān)抑郁癥可能的分子機(jī)制

研究顯示，CKD 4～5期患者血漿中氨基酸濃度明顯升高〔23〕。5/6腎切除CKD大鼠血漿中谷氨酸含量明顯升高〔24〕。與健康對照組比較，維持性血液透析的尿毒癥患者前額皮層的谷氨酸濃度增高，且患者抑郁程度與腹內(nèi)側(cè)前額皮層谷氨酸濃度呈負(fù)相關(guān)〔25〕。谷氨酸是脊椎動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在正常生理?xiàng)l件下，谷氨酸從突觸前神經(jīng)末梢釋放，并與突觸后膜上的谷氨酸受體結(jié)合。未結(jié)合的谷氨酸被突觸間隙中的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞迅速吸收〔26〕。而病理?xiàng)l件下，細(xì)胞外谷氨酸積累可引起谷氨酸受體的過度激活〔27〕。文獻(xiàn)報(bào)道，尿毒癥患者腦組織內(nèi)增加的胍類化合物可通過激活N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)起調(diào)節(jié)作用〔28,29〕。NMDAR為谷氨酸受體，是一種大型的異四聚體膜蛋白復(fù)合物，大部分由兩個(gè)必需的GluN1和兩個(gè)GluN2亞基組成。GluN2亞基包括GluN2A、B、C和D〔30〕，在大腦發(fā)育、突觸可塑性和記憶形成及神經(jīng)毒性等方面起重要作用〔31〕。而氯胺酮作為NMDAR拮抗劑，可改善腺嘌呤誘導(dǎo)的CKD所致的抑郁樣行為〔16〕。所以推測NMDAR參與CKD相關(guān)抑郁癥的發(fā)病過程。最新研究表明氯胺酮的快速抗抑郁作用主要是通過抑制依賴NMDAR的LHb神經(jīng)元的爆發(fā)式放電實(shí)現(xiàn)的〔32〕。NMDAR的激動(dòng)劑N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)可使LHb的放電增加〔33〕，局部阻斷LHb中NMDAR可引起快速的抗抑郁作用〔32〕，推測LHb中NMDAR的上調(diào)參與CKD相關(guān)抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。

NMDAR的過度激活可激活下游的Ca2+/鈣調(diào)蛋白激酶(CaMK)Ⅱ-CREB-BDNF信號(hào)通路。研究顯示，NMDAR激活導(dǎo)致大量的Ca2+內(nèi)流〔34〕。細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高導(dǎo)致CaMKⅡ的過度磷酸化和一系列信號(hào)通路的激活，從而引發(fā)興奮性毒性〔35〕。Ca2+/CaMKⅡ是由Ca2+/CaMK復(fù)合物調(diào)控的一種多功能蛋白激酶，涉及多種疾病，包括阿爾茨海默病、抑郁癥和心律失?！?5～37〕，文獻(xiàn)報(bào)道，抑制LHb的CaMKⅡ活性可改善抑郁模型大鼠的抑郁樣行為〔37〕。Ca2+/CaMKⅡ通路可激活環(huán)AMP反應(yīng)元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子(CREB)，即使CREB磷酸化〔38〕。一項(xiàng)使用應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁癥動(dòng)物模型的研究顯示，LHb中CREB的活性增強(qiáng)，即磷酸化水平增加〔39〕，可見抑制LHb中CREB的磷酸化可緩解抑郁。CREB磷酸化后與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的啟動(dòng)子解離，進(jìn)而使BDNF表達(dá)上調(diào)〔40〕。體外實(shí)驗(yàn)表明，BDNF可誘導(dǎo)大鼠原代皮層神經(jīng)元c-Fos(神經(jīng)元活動(dòng)的一種標(biāo)志物)的表達(dá)〔41〕,而LHb神經(jīng)元活性的增加是抑郁癥狀發(fā)生的重要因素〔42,43〕，所以推測LHb中 NMDAR-CaMKⅡ-CREB-BDNF信號(hào)通路的上調(diào)參與調(diào)控CKD相關(guān)抑郁癥。而尚有文獻(xiàn)報(bào)道：(1)不同抑郁癥動(dòng)物模型LHb神經(jīng)元活性增加，電損毀LHb可以改善抑郁〔19,44〕，進(jìn)一步提示LHb活性增加是抑郁癥發(fā)病的重要因素。(2)LHb參與調(diào)控多種疾病相關(guān)抑郁癥：同相關(guān)抑郁癥、帕金森相關(guān)抑郁癥和甲狀腺功能減低相關(guān)抑郁癥模型LHb神經(jīng)元活性增加，電損毀LHb可以改善抑郁，提示LHb也可能參與CKD相關(guān)抑郁癥〔45～47〕。(3)下調(diào)LHb中的NMDAR和BDNF可改善抑郁：慢性束縛應(yīng)激(CRS)抑郁模型小鼠LHb中BDNF的表達(dá)明顯增加，而特異性下調(diào)LHb中的BDNF可使LHb活動(dòng)度下降，CRS不能再誘發(fā)小鼠的抑郁樣行為。抑制GluN2B受體(NMDAR的一個(gè)亞基)通過下調(diào)LHb中的BDNF抑制LHb神經(jīng)元活動(dòng)度，進(jìn)而改善小鼠的抑郁樣行為〔48〕。這些研究結(jié)果提示，抑郁時(shí)LHb中NMDAR和BDNF均上調(diào)，而下調(diào)LHb中的NMDAR和BDNF可改善抑郁。所以，進(jìn)一步推測下調(diào)LHb中NMDAR-CaMK Ⅱ-CREB-BDNF信號(hào)通路可緩解CKD相關(guān)抑郁癥，見圖2。

圖2 LHb中的NMDAR-CaMKⅡ-CREB-BDNF參與調(diào)控CKD相關(guān)抑郁癥的模擬圖

綜上，LHb中的 NMDAR-CaMKⅡ-CREB-BDNF信號(hào)通路可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與CKD相關(guān)抑郁癥的重要分子機(jī)制，特異性的靶向治療有望使老年人CKD相關(guān)抑郁癥的研究和治療獲得突破性進(jìn)展。