孫愛(ài)民

圖/IC

盡管已經(jīng)過(guò)去了兩個(gè)多月，回想起那次就醫(yī)經(jīng)歷，65歲的黃佳華（化名）仍然心有余悸。

今年6月初，家住北京的黃佳華胃口出了問(wèn)題，“吃東西不香、咽不下去”，隨之而來(lái)的是腰疼、嘔吐、眩暈、渾身無(wú)力。耗到6月12日，黃佳華腿腳越發(fā)不靈活，不得不到醫(yī)院?jiǎn)栐\。

之后的25天內(nèi)，黃佳華先后跑了北京的四家醫(yī)院，掛了多個(gè)科室的號(hào)。7月7日，黃佳華在北京天壇醫(yī)院確診為肺癌，并在當(dāng)天辦理了住院手續(xù)。彼時(shí)，她已經(jīng)瘦了18斤多，整個(gè)人都“脫相”了。

經(jīng)過(guò)一系列常規(guī)檢查和分子診斷后，醫(yī)生制定了靶向治療方案，黃佳華需要每天服用一粒靶向藥。9月1日，黃佳華再次來(lái)到天壇醫(yī)院。服藥一個(gè)多月后，她的氣色已經(jīng)恢復(fù)，見(jiàn)到主治醫(yī)生時(shí)，時(shí)不時(shí)拿出手機(jī)翻看在病床上的自拍照。

靶向治療，是繼傳統(tǒng)的手術(shù)、化療、放療之后，對(duì)癌癥進(jìn)行精準(zhǔn)治療的手段。針對(duì)明確的致癌位點(diǎn)進(jìn)行設(shè)計(jì)的靶向藥物，可以對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)殺滅。

國(guó)家癌癥中心最新的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)每年新發(fā)癌癥接近400萬(wàn)人，平均每天超過(guò)1萬(wàn)人、每分鐘有7.5個(gè)人被確診為癌癥，其中肺癌占四分之一;癌癥死亡占居民全部死因的四分之一①。

以靶向藥物為代表的精準(zhǔn)治療，被寄予減少癌癥患者痛苦、提高五年生存率的希望?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》近期發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，美國(guó)非小細(xì)胞肺癌的死亡率在近20年一直在下降，其中2013年以后加速下降;相比之下，男性非小細(xì)胞肺癌的兩年生存率，從2011年的26%，到2014年升高到35%，女性則從35%升到44%②。

9月11日，廣東省人民醫(yī)院終身主任吳一龍?jiān)凇爸袊?guó)肺癌防治高峰論壇”上分析認(rèn)為：2013年這一關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的出現(xiàn)，得益于臨床上靶向藥物的使用，“非常明顯地加速了死亡率的下降，加速了生存率的提高”。

據(jù)吳一龍介紹，廣東省人民醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)，曾對(duì)該院1000多例晚期肺癌病例研究發(fā)現(xiàn)，得益于靶向治療，晚期肺癌患者的五年生存率從幾乎為零，上升到16%。

事實(shí)上，不只是在肺癌，靶向藥物在腎癌、胃腸道間質(zhì)瘤、甲狀腺髓樣癌、肝癌等癌種的控制方面，也表現(xiàn)優(yōu)異。

靶向藥物的背后，是人類從分子層面，對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)與應(yīng)對(duì)手段越來(lái)越豐富。一代代靶向藥物推陳出新，尤其是一些藥物從二線治療前移到一線治療，或參與手術(shù)后的輔助治療，讓癌癥這一過(guò)去談之色變的疾病，變成像糖尿病、高血壓等一樣的慢性病來(lái)管理、應(yīng)對(duì)，帶來(lái)了可能。

特定基因突變，“不幸中的幸運(yùn)”

2000年，黃佳華從工作了一輩子的北京二輕退休。她從17歲參加工作，剛開(kāi)始做一線工人，后來(lái)跑市場(chǎng)、做銷售。

從剛退休時(shí)的每月500多元退休金，到現(xiàn)在每月3000多元，再加上丈夫每月5000多元，在北京，黃佳華夫婦的生活也還算安定，每天早上7點(diǎn)多起床，到公園遛彎、買菜?！拔腋改笡](méi)得過(guò)癌癥，我不抽煙、不喝酒，覺(jué)得癌癥跟我一點(diǎn)關(guān)系都沒(méi)有?！秉S佳華說(shuō)。

當(dāng)癌癥到來(lái)時(shí)，黃佳華沒(méi)有絲毫的心理準(zhǔn)備，疼痛結(jié)結(jié)實(shí)實(shí)地打在身上。7月7日到天壇醫(yī)院時(shí)，她全身疼得“跟僵尸似的”，做各種檢查時(shí)，都需要丈夫與兒子在兩邊架著。

最初，醫(yī)生懷疑黃佳華頭部有病變，但經(jīng)過(guò)核磁檢查，排除掉腦梗、血栓性病變，發(fā)現(xiàn)腦部有腫瘤，屬于臨床上比較多見(jiàn)的占位性病變;后來(lái)發(fā)現(xiàn)肺部也有腫瘤，醫(yī)生判斷可能是肺癌，并發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移。

接下來(lái)采用了兩個(gè)手段進(jìn)行進(jìn)一步診斷：組織病理確診為腺癌，基因檢測(cè)確定了有EGFR突變。

“得了肺癌確實(shí)是很不幸的一件事情，但如果是特定的突變，比如EGFR突變，在臨床上我們認(rèn)為是很幸運(yùn)的?！北本┨靿t(yī)院腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師李曉燕說(shuō)。

在中國(guó)，針對(duì)肺癌EGFR突變，共有8款藥物獲批使用，包括原研進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)的藥，其中有4款一代藥、2款二代藥、2款三代藥。多款可選藥物，對(duì)于臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，也算是“甜蜜的負(fù)擔(dān)”。

1999年，李曉燕在上海第二軍醫(yī)大學(xué)呼吸科實(shí)習(xí)，她職業(yè)生涯中接觸到的第一個(gè)肺癌患者，是一個(gè)60多歲的男性，雙肺遍布斑片影，到醫(yī)院就診時(shí)已經(jīng)呼吸衰竭，無(wú)法手術(shù)、無(wú)法化療，上呼吸機(jī)也沒(méi)用，很快就去世。

那是個(gè)肺癌患者缺藥可用的年代，患者一經(jīng)確診大多已是晚期，只有幾個(gè)月的生存期。“這個(gè)病人如果放到現(xiàn)在，結(jié)合他的臨床特征并做基因檢測(cè)，極有可能是EGFR突變，靶向藥可以延長(zhǎng)他的生命?！崩顣匝喔锌?。

20多年過(guò)去了，李曉燕面對(duì)黃佳華的病情，從容了很多。在眾多可選藥物中，主要考量治療效果與藥效維持時(shí)間兩個(gè)因素。

只用了一分鐘的時(shí)間，李曉燕決定給患者使用第三代進(jìn)口肺癌靶向藥，她從療效與安全性等多方面，向黃佳華的兒子介紹了幾代靶向藥的利弊。第二天，黃佳華的兒子便給了反饋，同意主治醫(yī)生制定的方案。

黃佳華開(kāi)始每天服用一粒靶向藥，同時(shí)配合其他的對(duì)癥治療。很快，7月19日，在住院12天后，黃佳華出院。一個(gè)月后到院復(fù)查時(shí)，黃佳華是自己走著到診室的。“見(jiàn)人就笑，之前住院的時(shí)候，很難受，幾乎一動(dòng)不動(dòng)。”李曉燕說(shuō)。

據(jù)李曉燕介紹，中國(guó)每年新發(fā)的近80萬(wàn)肺癌患者中，約87%是非小細(xì)胞肺癌，這部分患者中60%是肺腺癌患者，約一半肺腺癌患者是有EGFR突變的，這些患者目前在國(guó)內(nèi)有8款靶向藥物可選。

中國(guó)肺癌患者的基因突變，與歐美國(guó)家呈現(xiàn)很大不同?！叭绻阉械姆伟┎±诺揭黄穑覀冇腥种坏牟∪耸荅GFR突變的?！眳且积?jiān)凇爸袊?guó)肺癌防治高峰論壇”上表示，“靶向藥物，確確實(shí)實(shí)給EGFR突變的中國(guó)肺癌患者帶來(lái)了非常好的治療效果?！?/p>

在全球范圍內(nèi)，除了EGFR突變靶向藥物，還有針對(duì)ALK、ROS1、BRAF、MET等多個(gè)特定突變的肺癌靶向藥物。

狡猾的基因突變

肺癌并非靶向治療的唯一戰(zhàn)場(chǎng)，在胃癌、腎癌、甲狀腺髓樣癌、乳腺癌、肝癌等領(lǐng)域，靶向藥物也有用武之地。

以胃癌為例，國(guó)家癌癥中心發(fā)布的全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在中國(guó)，胃癌在全部癌癥死亡人數(shù)中排第三位，發(fā)病率排第二位，僅次于肺癌③。大多數(shù)胃癌患者在初次確診時(shí)已是中晚期，臨床上主要進(jìn)行姑息性治療，接受單獨(dú)化療的中位生存期難以超過(guò)一年，五年生存率低于25%。傳統(tǒng)化療藥物的應(yīng)用已進(jìn)入瓶頸期。

作用于特定靶點(diǎn)的小分子靶向藥物，是晚期胃癌的新治療手段之一。由于胃癌高度的腫瘤異質(zhì)性，精確的分子分型將促進(jìn)潛在治療靶點(diǎn)的挖掘和驗(yàn)證，在指導(dǎo)患者個(gè)體化的精準(zhǔn)治療方面具有巨大潛力。

過(guò)去十年間，胃癌靶向藥物的研發(fā)歷程，往往是失敗多、成功少。其中，靶向HER2治療的藥物，開(kāi)啟了胃癌靶向治療新時(shí)代。

至今，HER2依然是胃癌領(lǐng)域唯一有明確獲益群體的治療靶點(diǎn)，但即便初始抗HER2治療有效的患者，也大多會(huì)在一年內(nèi)發(fā)生耐藥，而阻礙患者持續(xù)獲益④。

正是基于耐藥這一難以避免的弱點(diǎn)，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)、消化腫瘤內(nèi)科主任沈琳曾在一次主題為“晚期胃癌治療困境與探索”的演講中提到：“胃癌的治療靶點(diǎn)極度缺乏，且現(xiàn)有靶點(diǎn)HER2陽(yáng)性率低，覆蓋患者數(shù)量少，易出現(xiàn)耐藥，耐藥后治療策略匱乏?！?/p>

耐藥，也是所有腫瘤靶向藥物都要面臨的難題。

靶向藥物本質(zhì)上是信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑。“靶向藥物都會(huì)面臨耐藥的情況，肯定要發(fā)生的。”李峻嶺如此解釋，“可以把腫瘤想象成一個(gè)有智慧的個(gè)體，它其實(shí)也在學(xué)習(xí)：你在對(duì)它打擊的同時(shí)，它也在思考怎么去逃避這個(gè)打擊，就會(huì)產(chǎn)生耐藥?！?/p>

一名癌癥專家在學(xué)術(shù)會(huì)議上感慨：“有時(shí)羨慕肺癌臨床專家，他們有更多的靶向藥物?！?/p>

不同于胃癌、乳腺癌等癌癥，在患者對(duì)靶向藥物產(chǎn)生耐藥、疾病發(fā)生進(jìn)展后不得不返回化療、放療等傳統(tǒng)療法，肺癌的靶向藥物有著“代際傳承”。

“患者服藥——突變后產(chǎn)生耐藥——藥物升級(jí)”，這一不得不面臨的循環(huán)，也推動(dòng)著醫(yī)藥界不斷研發(fā)、升級(jí)靶向藥物，探索更優(yōu)的治療方案。

更多的臨床選擇

在決定聽(tīng)從醫(yī)生的建議、直接服用三代靶向藥物來(lái)用于一線治療肺癌后，黃佳華的丈夫與兒子已經(jīng)做好了心理準(zhǔn)備：不行就賣房。

李曉燕也已經(jīng)給家屬們說(shuō)透了，基于病人的檢查結(jié)果與現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，對(duì)于黃佳華而言，一線治療中直接服用三代靶向藥物，綜合的臨床受益會(huì)更大。

將第三代藥物，用于一線治療，不只是多一個(gè)用藥選擇，還多出了更長(zhǎng)生存期、更好生活質(zhì)量的可能。實(shí)際情況中，EGFR一、二代靶向藥耐藥后適宜并接受三代靶向藥繼續(xù)治療的患者不足四分之一，而大部分患者失去了繼續(xù)受益靶向治療的機(jī)會(huì)，更好的藥物更早用，則為這一問(wèn)題提供了解決方案。

吳一龍教授在論壇上闡述了從EGFR-TKI一代肺癌靶向藥開(kāi)啟肺癌精準(zhǔn)治療序幕之后，EGFR、ALK等靶向藥物更新迭代，已從第一代發(fā)展到了第三代。患者選擇藥物時(shí)，應(yīng)綜合考慮藥物的有效性、安全性、生存質(zhì)量，及醫(yī)?；蚱渌a(bǔ)償機(jī)制，根據(jù)患者個(gè)人情況，量身定做最合適的診療方案。療效顯著的創(chuàng)新藥品進(jìn)入醫(yī)保能顯著改善患者治療藥物選擇，也期望這類創(chuàng)新藥物能夠納入醫(yī)保，更好地造福肺癌患者。

黃佳華服藥，仍要自掏腰包。“每天光吃藥一粒就500多元。”黃佳華說(shuō)，目前花的都是夫婦二人的積蓄，每次各種檢查還要幾千元。

黃佳華擔(dān)心，這樣下去家里很快會(huì)吃不消，“沒(méi)錢可能就不治了”。

9月11日，在上述峰會(huì)上，吳一龍?jiān)趫?bào)告中說(shuō)出了自己的擔(dān)憂：“如果有效的創(chuàng)新藥可及性達(dá)不到，我們對(duì)肺癌的治療水平，就又回到了20年前?！?/p>

在吳一龍看來(lái)，創(chuàng)新藥物帶來(lái)的臨床證據(jù)、增加的病人獲益超過(guò)以往藥物，對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，有醫(yī)保和沒(méi)醫(yī)保的情況下，生存率截然不同，“有醫(yī)保的覆蓋，才能保證病人能夠用到這些藥物”。

參考資料：

①2015年中國(guó)惡性腫瘤流行情況分析，中華腫瘤雜志，2019年第41卷第1期

②NEngl J Med 2020;383：640-649

③2015年中國(guó)惡性腫瘤流行情況分析，中華腫瘤雜志，2019年第41卷第1期

④《HER2 陽(yáng)性晚期胃癌分子靶向治療的中國(guó)專家共識(shí)》臨床腫瘤學(xué)雜志，2016年9月第21卷第9期，P831