陳嘯峰

【摘要】 目的：評(píng)價(jià)沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片治療射血分?jǐn)?shù)降低心衰（HFrEF）的效果及安全性。方法：選擇2019年1-6月本院收治的59例HFrEF患者，隨機(jī)分為試驗(yàn)組（n=30）和對(duì)照組（n=29），試驗(yàn)組使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片治療，對(duì)照組采用傳統(tǒng)藥物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）治療，兩組患者均接受心衰規(guī)范化治療，3個(gè)月后測(cè)量?jī)山M血漿BNP、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室短軸縮短分?jǐn)?shù)（LVFS）、6 min步行距離（6MWD）、血肌酐、電解質(zhì)及血壓的變化。結(jié)果：與同組治療前基線水平比較，兩組治療后BNP、收縮壓及血肌酐顯著降低（P<0.05），而LVEF、LVFS、6MWD顯著升高（P<0.05）;與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組治療后LVEF、LVFS、6MWD顯著高（P<0.05），BNP顯著低（P<0.05），兩組收縮壓、舒張壓、血肌酐、血鉀、血鈉水平均無(wú)顯著性變化（P>0.05）。試驗(yàn)組和對(duì)照組均未觀察到血管神經(jīng)性水腫、高鉀血癥、低血壓等不良反應(yīng)。結(jié)論：沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片能明顯改善HFrEF患者心功能，提高運(yùn)動(dòng)耐量，安全性高，具有很好的應(yīng)用前景。

【關(guān)鍵詞】 沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片 射血分?jǐn)?shù)降低心衰 腦啡肽酶抑制劑

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.24.011 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2020）24-00-03

[Abstract] Objective： To observe the efficacy and safety of Sacubitril Valsartan Sodium Tablets in the treatment of heart failure with reduced ejection fraction （HFrEF）. Method： A total of 59 patients of HFrEF from January to June 2019 were randomly divided into the experimental group （n=30） and the control group （n=29）， the experimental group was treated with Sacubitril Valsartan Sodium Tablets， while the control group was treated with Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors （ACEI） or Angiotensin Ⅱ Receptor Blocker （ARB）， and two groups of patients received normalized standard of heart failure therapy. After 3 months of treatment， and plasma BNP， left ventricular ejection fraction （LVEF）， left ventriculars hortening fraction （LVFS）， 6 min walking distance （6MWD）， renal function， electrolyte and blood pressure change were measured. Result： Compared with the baseline level before treatment in the same group， the level of BNP， systolic blood pressure and serum creatinine in two groups were significantly reduced after treatment （P<0.05）， while the level of LVEF， LVFS and 6MWD were significantly increased （P<0.05）. Compared with the control group， the level of BNP was significantly reduced after treatment in the experimental group （P<0.05）， the level of LVEF， LVFS and 6MWD were significantly increased （P<0.05）， and there were no significant changes in the levels of systolic blood pressure， diastolic blood pressure， serum creatinine， serum potassium and serum sodium （P>0.05）. No adverse reactions such as hyperkalemia and hypotension were observed in two groups. Conclusion： Sacubitril Valsartan Sodium Tablets is effective and safe in improving the activity tolerance and cardiac function of HFrEF patients， having a good application prospect.

[Key words] Sacubitril Valsartan Sodium Tablets Heart failure with reduced ejection fraction Enkephalinase inhibitors

First-authors address： The Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University， Quanzhou 362000， China

目前公認(rèn)，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活導(dǎo)致的心肌重構(gòu)是射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）發(fā)生發(fā)展的根本原因[1]。近年來(lái)，由于神經(jīng)內(nèi)分泌阻滯劑的規(guī)范應(yīng)用，使HFrEF患者的預(yù)后獲得顯著改善，但其死亡率和再住院率仍較高，5年生存率仍較低[2]。新型心力衰竭治療藥物沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片（ARNI），具有雙重藥理作用機(jī)制，能同時(shí)抑制腦啡肽酶和血管緊張素Ⅱ受體，降低心血管死亡和住院的風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)PARADIGM-HF研究，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片對(duì)CHD患者的治療效果明顯優(yōu)于常規(guī)藥物，但對(duì)于我國(guó)患者的臨床研究較少，仍需進(jìn)一步評(píng)估療效及安全性[3-5]。本研究旨在觀察沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片對(duì)HFrEF的療效及安全性，為HFrEF患者提供一種新的治療選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1-6月在本院心內(nèi)科住院的59例HFrEF患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）參照指南文獻(xiàn)[6]，符合HFrEF診斷標(biāo)準(zhǔn)，即存在癥狀或體征，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）<40%;（2）NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）收縮壓低于90 mm Hg或服藥后出現(xiàn)癥狀性低血壓;（2）既往ACEI或ARB過(guò)敏史，血管神經(jīng)性水腫病史;（3）雙側(cè)腎動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄;（4）妊娠婦女;（5）重度肝損害（Child-Pugh分級(jí)C級(jí)）;（6）腎功能不全：eGFR<30 ml/（min·1.73 m2）或血鉀>5.5 mmol/L[5]。高血壓性心臟病12例，原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病17例，缺血性心肌病26例，酒精性心肌病4例。按隨機(jī)法分為試驗(yàn)組（n=30）與對(duì)照組（n=29），試驗(yàn)組男21例，女9例，平均年齡（60.20±11.38）歲，體質(zhì)指數(shù)（23.75±2.58）kg/m2;對(duì)照組男18例，女11例，平均年齡（58.45±10.80）歲，體質(zhì)指數(shù)（24.53±2.28）kg/m2，兩組上述基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后開(kāi)展，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

兩組患者均接受心衰標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范化治療，包括利尿、β受體阻滯劑、醛固酮受體阻滯劑等治療[6]，對(duì)照組予以ACEI或ARB治療，小劑量開(kāi)始，逐漸滴定到目標(biāo)劑量，而試驗(yàn)組予以沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片（諾欣妥，北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20190001），起始劑量為50 mg，2次/d，2～4周劑量滴定至個(gè)人的靶劑量或最大耐受劑量（收縮壓不低于90 mm Hg），靶劑量平均劑量為126.35 mg/d。隨訪觀察時(shí)間為3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

測(cè)量?jī)山M血BNP、6 min步行距離（6 min walking distance，6MWD）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室短軸縮短分?jǐn)?shù)（LVFS）、收縮壓、舒張壓、血肌酐、血鈉、血鉀的變化，評(píng)價(jià)沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片的療效及藥物安全性。

評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：（1）實(shí)驗(yàn)室檢查：血肌酐及電解質(zhì)采用Hitachi 7180生化分析儀檢測(cè);BNP采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)。（2）心臟彩色多普勒檢查：本研究采用美國(guó)GE-ViVid-E9心臟彩色多普勒診斷儀測(cè)量LVEF、LVFS。（3）6 min步行試驗(yàn)：具體試驗(yàn)方法參照文獻(xiàn)[7]進(jìn)行，試驗(yàn)在長(zhǎng)度40 m的直走廊里進(jìn)行，讓患者沿設(shè)置的直行走廊來(lái)回行走，囑其盡最大可能行走，持續(xù)6 min后停止走路，測(cè)量步行最遠(yuǎn)距離。在測(cè)定過(guò)程中出現(xiàn)頭暈、呼吸困難、心絞痛等不良反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)立即停止試驗(yàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，用字2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（x±s）表示，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后BNP、LVEF、LVFS、6MWD比較

與同組治療前水平比較，兩組治療后BNP顯著降低（P<0.05），LVEF、LVFS、6MWD顯著升高（P<0.05）;與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組治療后BNP顯著低（P<0.05），LVEF、LVFS、6MWD顯著高（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后血壓、腎功及電解質(zhì)比較

與同組治療前水平比較，兩組治療后收縮壓和血肌酐顯著降低（P<0.05），舒張壓、血鉀、血鈉差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;試驗(yàn)組治療后收縮壓、舒張壓、血肌酐、血鉀、血鈉與對(duì)照組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者用藥安全性比較

雖然兩組治療后收縮壓明顯下降，但治療過(guò)程中未觀察到明顯癥狀性低血壓，亦無(wú)出現(xiàn)血管神經(jīng)性水腫、高鉀血癥及腎功能明顯惡化的不良反應(yīng)。

3 討論

HFrEF的高患病率、高死亡率給社會(huì)帶來(lái)極大的負(fù)擔(dān)[2]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）過(guò)度激活引起的心室重構(gòu)是HFrEF的主要病理生理機(jī)制，因此，抑制RAAS的過(guò)度激活成為治療HFrEF的關(guān)鍵[1]。常用的RAAS抑制劑包括ACEI和ARB，是指南推薦治療HFrEF的基石藥物[6-8]。盡管如此，HFrEF患者的5年生存率仍不高，因此，開(kāi)發(fā)新的藥物治療仍有重大的臨床價(jià)值。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片是由沙庫(kù)巴曲和纈沙坦以1∶1的比例構(gòu)成，前者為腦啡肽酶抑制劑，通過(guò)減少利鈉肽的降解，使循環(huán)及心肌局部中的利鈉肽水平升高，進(jìn)而抑制心肌肥厚，改善心室重構(gòu)，后者抑制RAAS的過(guò)度激活[3，9-11]。根據(jù)PARADIGM-HF研究結(jié)果，與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片進(jìn)一步降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)或心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)[5]。國(guó)內(nèi)王世紅等[12]報(bào)道，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片在改善難治性心衰患者的活動(dòng)耐量及心臟功能的效果好，安全性高。中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局于2017年批準(zhǔn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片在我國(guó)上市，用于HFrEF患者的治療[13]。因此，對(duì)于沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片的療效及安全性，有必要進(jìn)行深入研究。

本研究以HFrEF患者作為研究對(duì)象，試驗(yàn)組予以沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片治療，對(duì)照組采用傳統(tǒng)的ACEI或ARB治療，治療3個(gè)月后，試驗(yàn)組在LVEF、LVFS、6MWD的改善程度優(yōu)于對(duì)照組，這表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片在改善HFrEF患者的心功能和提高運(yùn)動(dòng)耐量方面療效更佳，這與既往研究結(jié)論基本一致[14-16]，為HFrEF患者提供了一種新的治療選擇。此外，研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)對(duì)照組和試驗(yàn)組治療后，血肌酐較前明顯下降，可能與心衰好轉(zhuǎn)后，腎灌注改善有關(guān)。本研究的劣勢(shì)在于小樣本單中心的病例對(duì)照研究，隨訪時(shí)間較短，缺少硬終點(diǎn)指標(biāo)，結(jié)論仍需今后擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)觀察時(shí)間及增加硬終點(diǎn)指標(biāo)來(lái)進(jìn)一步論證。

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（收稿日期：2020-07-13） （本文編輯：何玉勤）