王雙梅，葉 輝

(1.成都市金牛區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610036；2.成都市金牛區(qū)九里堤社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心藥劑科，四川 成都 610031)

目前，針對(duì)新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)，國(guó)家衛(wèi)生健康委等部門(mén)先后頒布和更新了多個(gè)版本《新型冠狀病毒肺炎診療方案》，以指導(dǎo)臨床診治。干擾素(interferon，IFN)是一類(lèi)具有廣譜抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)，包括Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型。其中，Ⅰ型又分成α、β和γ 3種類(lèi)型，具有抗病毒、抗細(xì)胞分裂及免疫調(diào)節(jié)活性。IFN已有3種亞型被批準(zhǔn)為藥品在臨床使用，分別為IFN-α1b、IFN-α2a和IFN-α2b。目前，國(guó)內(nèi)臨床上常用的是IFN-α，主要用于急慢性病毒性肝炎和其他病毒性疾病，但未被列入嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)和中東呼吸綜合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)的診療指南中。國(guó)家衛(wèi)健委和國(guó)家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)《診療方案》)[1]中提到，可嘗試使用IFN-α霧化吸入或洛匹那韋/利托那韋抗病毒治療。根據(jù)IFN-α注射劑的藥品說(shuō)明書(shū)，該藥給藥方式為肌內(nèi)注射和皮下注射，但在臨床上特別是兒科霧化使用比較普遍。我國(guó)尚無(wú)霧化吸人用IFN-α制劑的藥品，臨床將IFN-α注射劑作為霧化制劑使用，為超說(shuō)明書(shū)用藥；同時(shí)，對(duì)器械的要求也較高，藥物的吸收度、穩(wěn)定性和安全性均存在疑問(wèn)。因此，本研究對(duì)SARS、MERS及COVID-19相關(guān)研究中不同劑型IFN-α的不同給藥方法進(jìn)行文獻(xiàn)綜述分析，探索在COVID-19治療中IFN-α的最佳給藥方法，并搜集IFN-α注射劑霧化使用的循證證據(jù)。

1 資料與方法

在中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang Data)、中國(guó)生物醫(yī)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、PubMed和the Cochrane library等中外文數(shù)據(jù)庫(kù)中，以“非典”“SARS”“中東呼吸綜合征”“MERS”“新冠肺炎”“NCP”“COVID-19”“冠狀病毒”“SARS-CoV”“Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus”“MERS-CoV”“MERS Virus”“Coronavirus Infections”“Interferons”“IFN”以及“INF”等為檢索詞，采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式檢索，組內(nèi)使用OR連接，組間使用AND連接。檢索年限為2003年1月1日至2020年3月30日，語(yǔ)種限定為中文和英文。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索共獲得2 105篇文獻(xiàn)，最終納入13篇文獻(xiàn)(7篇臨床研究，3篇病例報(bào)道，3篇指南)。文獻(xiàn)檢索流程與結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程與結(jié)果

2.2 IFN-α不同給藥方法的應(yīng)用

2.2.1 皮下給藥和肌注給藥：本次檢索得到9篇有關(guān)皮下或肌內(nèi)注射IFN-α用于SARS和MERS治療的文獻(xiàn)[2-10](SARS治療4篇，MERS治療5篇)，未獲得IFN-α用于COVID-19的文獻(xiàn)。皮下或肌內(nèi)注射IFN-α相關(guān)文獻(xiàn)情況見(jiàn)表1。皮下或肌內(nèi)注射IFN-α在SARS和MERS治療中的成功案例較多，不良反應(yīng)多為可耐受的白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白水平降低、轉(zhuǎn)氨酶和淀粉酶水平升高，但多數(shù)不影響治療。皮下或肌內(nèi)注射IFN-α相關(guān)文獻(xiàn)研究信息見(jiàn)表2。

表1 皮下或肌內(nèi)注射IFN-α相關(guān)文獻(xiàn)情況

表2 皮下或肌內(nèi)注射IFN-α相關(guān)文獻(xiàn)研究信息

2.2.2 鼻腔給藥：在限定條件內(nèi)，僅獲得1篇使用鼻腔給予重組人IFN-α噴霧劑的文獻(xiàn)。于德憲等[11]于2003—2004年進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)SARS流行區(qū)的易感人群15 611人進(jìn)行了2次試驗(yàn)，評(píng)估重組人IFN-α噴霧劑預(yù)防SARS病毒等呼吸道病毒感染的效果，劑量為1次90萬(wàn)IU，1日2次，連用5 d。結(jié)果顯示，2次試驗(yàn)中，IFN組患者血清SARS病毒免疫球蛋白G抗體陽(yáng)性率均較對(duì)照組低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；IFN組患者血清副流感病毒、B型流感病毒和腺病毒免疫球蛋白M抗體抗體陽(yáng)性率均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；未發(fā)現(xiàn)血涕等不良反應(yīng)。

2.2.3 霧化給藥：未獲得IFN-α霧化用于SARS、MERS治療的臨床研究。在3項(xiàng)指南/共識(shí)推薦[12-14]和國(guó)家衛(wèi)生健康委發(fā)布的COVID-19診療指南中，僅《診療方案》[1]和韓國(guó)的《中東呼吸綜合征抗病毒治療指南》[13]中提到IFN可能有效。

3 討論

3.1 IFN-α不同給藥方法在COVID-19中的應(yīng)用

目前獲得的更多證據(jù)是皮下或肌內(nèi)注射IFN-α治療冠狀病毒感染的療效較好，且Loutfy等[5]對(duì)皮下注射IFN-α的患者出院60 d后進(jìn)行了隨訪，未發(fā)現(xiàn)反彈、發(fā)熱或復(fù)發(fā)的跡象，胸部X線檢查結(jié)果無(wú)惡化，無(wú)補(bǔ)充氧需求，停止IFN-α1a治療后無(wú)再住院，提示IFN-α皮下注射的預(yù)后效果好。以上表明皮下或肌內(nèi)注射為常用有效的IFN-α給藥方法，符合藥品說(shuō)明書(shū)推薦，該給藥方法可嘗試用于COVID-19的治療。

對(duì)于鼻腔給藥，本次檢索僅獲得1篇文獻(xiàn)，且結(jié)果顯示，IFN組患者血清SARS病毒免疫球蛋白G抗體陽(yáng)性率與對(duì)照組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[11]。但該文獻(xiàn)中分析原因可能為在當(dāng)時(shí)的特定條件下，研究人員無(wú)法確保IFN組僅使用IFN-α噴霧劑進(jìn)行抗病毒治療。前期進(jìn)行的猴體實(shí)驗(yàn)結(jié)果已證明，IFN-α對(duì)SARS病毒感染具有確切的預(yù)防效果[15]；而且，早期的隨機(jī)對(duì)照研究報(bào)道過(guò)IFN-α鼻腔給藥用于早期呼吸道冠狀病毒感染，可有效縮短病程和減輕由冠狀病毒引起感冒癥狀的嚴(yán)重程度[16-17]。提示IFN-α鼻腔給藥的有效性，但需注意可引起一些較輕的流感樣不良反應(yīng)[18]。在適宜條件下，可應(yīng)用該給藥方法進(jìn)行COVID-19相關(guān)的臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證其預(yù)防或治療作用。

本次研究未得到IFN-α注射劑霧化給藥治療冠狀病毒的相關(guān)文獻(xiàn)，國(guó)內(nèi)也無(wú)IFN霧化劑型，臨床應(yīng)用主要為IFN-α注射劑霧化治療肝炎病毒、皰疹病毒感染等疾病。IFN-α注射劑霧化給藥可能具有一定的抗嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)的作用，但在使用上需注意：部分IFN-α注射劑含有間甲苯酚等防腐劑，霧化吸入可能誘發(fā)哮喘發(fā)作[19]；非霧化劑型藥物的霧化顆粒可能會(huì)沉積于肺部，繼而增加感染危險(xiǎn)；另外，使用霧化器進(jìn)行霧化操作治療COVID-19患者時(shí)易產(chǎn)生含有SARS-CoV-2的氣溶膠，并隨呼氣呼出，分布于空氣中，增加醫(yī)護(hù)人員感染風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)注意消毒和防護(hù)[20]?！秲和Ｒ?jiàn)呼吸道疾病霧化吸入治療專(zhuān)家共識(shí)》等多項(xiàng)國(guó)內(nèi)指南、共識(shí)[21-24]均未推薦IFN-α注射劑替代霧化制劑使用，故IFN-α注射劑霧化吸入為超說(shuō)明書(shū)用藥，若該給藥方式的療效和安全性并不優(yōu)于注射途徑，則需謹(jǐn)慎超說(shuō)明書(shū)途徑用藥。

我國(guó)針對(duì)COVID-19的診療指南中提到IFN-α霧化使用可能有效，且已有臨床應(yīng)用，后期可搜集IFN-α注射劑霧化給藥治療COVID-19的臨床資料，評(píng)估其有效性和不良反應(yīng)，為后續(xù)治療提供依據(jù)。

3.2 局限性

本研究納入的臨床研究異質(zhì)性較大且文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊，無(wú)法作進(jìn)一步深入分析。建議后續(xù)可開(kāi)展霧化劑型和噴霧劑型的臨床研究，進(jìn)一步探索不同劑型IFN-α用于不同COVID-19患者，避免氣溶膠再感染和超說(shuō)明書(shū)用藥風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，開(kāi)展霧化濃度監(jiān)測(cè)等，更好地為臨床提供依據(jù)。