張 琳，付 娜，魏娟娟，石秀錦，林 陽（.首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院藥事部，北京 0009；.北京市藥品不良反應監(jiān)測中心，北京 00035）

小金膠囊即小金丹的膠囊劑型，小金丹源自清代王洪緒所著的《外科證治全生集·流注治法篇》[1]，后在《中國藥典》中更名為小金丸，并有不同劑型的改造：膠囊或片劑。該藥在臨床廣泛用于治療甲狀腺結節(jié)、乳腺增生、乳腺癌、乳腺炎、淋巴結核等疾病，其誘發(fā)的不良反應（adverse drug reaction，ADR）也受到廣泛關注。本文對北京市藥品不良反應監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中2009 - 2018年小金膠囊相關ADR報告進行整理，篩選評價結果為“可能”及以上報告，并對數(shù)據(jù)進行分析，了解小金膠囊所致ADR的發(fā)生特點及相關因素，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

調(diào)取2009年1月1日- 2018年12月31日期間北京市藥品不良反應監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中小金膠囊相關ADR報告（小金膠囊品規(guī)包括0.3 g×8粒/盒、0.3 g×12粒/盒、0.3 g×16粒/盒、0.3 g×24粒/盒、0.35 g×12粒/盒）。

對小金膠囊相關ADR報告進行整理，剔除重復報告、篩選因果關系評價結果為“可能”及以上的報告，按篩選標準共計納入456例小金膠囊ADR報告。利用Excel將小金膠囊所致ADR報告的年度分布、患者性別、年齡、原患疾病、藥物及食物過敏史、ADR發(fā)生時間、累及系統(tǒng)/器官、臨床表現(xiàn)、合并用藥、轉歸等信息進行統(tǒng)計分析。

2 結果

2.1 ADR報告年度分布情況

456例ADR報告按年度進行統(tǒng)計，2009 - 2013年每年報告數(shù)量均在60例以上，2018年報告病例3例，詳見表1。

表1 ADR報告年度分布情況Tab 1 Annual distribution of ADR reports

2.2 患者性別及年齡分布

456例ADR報告中，男性36例（7.9%），女性420例（92.1%），男女比例為1∶11.7；年齡最小18歲，最大86歲，其中40 ～ 59歲年齡段病例占比最高（61.8%），詳見表2。

2.3 藥物及食物過敏史

有60例患者既往存在藥物及食物過敏史，其余為無或不詳，詳見表3。

表3 藥物及食物過敏史Tab 3 Allergic history of drug and food

2.4 原患疾病分布

在456例報告中，原患疾病為乳腺增生的215例（47.1%）。原患疾病分布情況詳見表4。

表4 原患疾病分布情況Tab 4 Distribution of the original diseases

2.5 用法用量

本研究結果顯示，有72例（15.8%）患者用藥頻次超2次（3 ～ 4次），1例（0.2%）單次劑量超10粒（20粒）。

2.6 ADR發(fā)生時間

374例（82.0%）發(fā)生在用藥的0 ～ 3 d內(nèi)，69例（15.1%）發(fā)生在用藥的4 ～ 9 d，13例（2.9%）發(fā)生在10 d以后，最長發(fā)生在用藥后第40天（以上均為連續(xù)用藥）。

2.7 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

456例ADR報告中共出現(xiàn)552例次藥品不良反應。根據(jù)《WHO藥品不良反應術語集》，對小金膠囊所致ADR累及系統(tǒng)/器官進行分類，主要涉及皮膚及其附件損害，其次為全身性損害、消化系統(tǒng)損害等，其中皮膚及其附件損害占比最高（84.8%），詳見表5。

表5 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab 5 Systems/organs involved in ADR and clinical manifestations

2.8 合并用藥情況

在合并用藥方面，67例ADR涉及合并用藥（14.7%），合并用藥品種最多的是抗菌藥物16例（8例頭孢菌素、5例大環(huán)內(nèi)酯類、2例喹諾酮類、1例夫西地酸），逍遙丸、加味逍遙、丹梔逍遙共8例，乳癖消、乳癖散結、乳塊消顆粒共6例，血府逐瘀膠囊6例，丹參酮5例，左甲狀腺素鈉片2例，其他24例。

2.9 ADR轉歸、類型及對原患疾病的影響

在456例ADR中，嚴重ADR 8例（引起患者住院或住院時間延長），其余均為一般ADR。

在ADR轉歸方面，痊愈136例，好轉297例，未好轉8例，有后遺癥1例，其余不詳。對原患疾病影響方面，病情加重1例、病程延長4例，其余不明顯。

3 討論

3.1 小金膠囊的臨床應用

小金膠囊主治散結消腫，化瘀止痛。臨床研究證實，其可用于治療乳腺增生、甲狀腺結節(jié)等疾病。在本文收集的456例報告中，原患疾病主要為乳腺增生、甲狀腺結節(jié)、淋巴結腫大及淋巴結炎等。乳腺增生是女性常見疾病，與正常女性相比，乳腺增生患者乳腺癌的發(fā)生率高出2 ～ 3倍[2]。中醫(yī)認為，乳腺增生屬于乳癖范疇[3]；甲狀腺結節(jié)、甲狀腺囊腫、甲狀腺瘤等甲狀腺疾病，屬于癭瘤范疇[4]；瘰疬之名始見于《靈樞·寒熱》，因其結核成串，累累如串珠狀，現(xiàn)代醫(yī)學稱之為淋巴結核[5]，且皆為陰疽[6]。

小金膠囊君藥為麝香，具有活血散結、消腫止痛之功；木鱉子為“除癰毒之要藥”；制草烏溫經(jīng)散寒、除濕止痛；楓香脂活血止痛生??；五靈脂活血化瘀止痛；香墨止血消腫；地龍為引經(jīng)之藥，可引諸藥直達病所，以上六味為臣藥，共奏散寒活血之功。加之補血活血之當歸，行氣活血之乳香、沒藥，達到補血活血、氣行則血行的效果[7]。諸藥相配，使氣血暢行、邪毒外出、堅結消散，適用于陰疽初起、皮色不變、腫硬作痛，多發(fā)性膿腫，癭瘤、瘰疬、乳巖、乳癖等[1]。

3.2 小金膠囊致ADR的特點

3.2.1 ADR報告年度分布 從ADR報告年度分布看，2009 - 2013年每年報告數(shù)量均超過60例，而2014 -2018年ADR報告呈逐年下降的趨勢，這可能與小金膠囊的臨床使用減少及合理用藥管控后西醫(yī)開中藥受到限制有關。

3.2.2 ADR與性別、年齡相關性 在本文收集的數(shù)據(jù)中，小金膠囊ADR的發(fā)生率女性遠高于男性，這與乳腺增生主要發(fā)病群體為中年女性的情況相符；甲狀腺結節(jié)、甲狀腺腫等疾病女性發(fā)病率也均高于男性[8]。從年齡分布看，本文中61.8%的不良反應發(fā)生在40 ～59歲年齡段，這與之前文獻報道的60歲以上患者占多數(shù)并不一致，可能與該文獻的病例數(shù)較少有關[9]。

3.2.3 ADR發(fā)生的時間特點 在456例ADR中，多數(shù)ADR（82.0%）發(fā)生在用藥的0 ～ 3 d，這與辛景山[10]的研究結果相符，表明在服用小金膠囊后的3 d內(nèi)是ADR的高發(fā)期。

3.2.4 ADR主要累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn) 456例ADR中，主要累及皮膚及附件（皮疹等），這與其他的文獻結果相符[9-10]；其次為全身性損害（水腫等）、消化系統(tǒng)損害（惡心、嘔吐等）。2019年1月4日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了“關于修訂腫節(jié)風注射液和小金制劑說明書的公告”。公告中指出，上市后不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示小金制劑可見以下不良反應：皮膚：皮疹、多樣紅斑樣皮疹、蕁麻疹、腫脹等；消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐等；其他：頭暈、頭疼等[11]。本文中ADR的臨床表現(xiàn)符合小金膠囊上市后ADR監(jiān)測數(shù)據(jù)特點。

3.2.5 ADR與合并用藥 本文中的合并用藥主要涉及抗菌藥物、疏肝理氣類藥物及活血化瘀類藥物。這可能與乳腺炎、淋巴結炎西藥治療時使用抗菌藥物，乳腺增生治療時聯(lián)合使用疏肝理氣藥及活血化瘀藥有關。

3.3 ADR發(fā)生原因

3.3.1 超說明書用藥 在本文的數(shù)據(jù)中有73例ADR超出說明書規(guī)定的用法用量。這類超說明書用藥缺乏循證醫(yī)學支持，可能會引起難以預料的ADR。為了預防此類ADR的發(fā)生，應加強對超說明書用藥的日常監(jiān)控及干預，如藥師審方時嚴格把關，開展處方點評工作，對不合理用藥采取相應的懲罰措施等[12]。

3.3.2 成分復雜 小金膠囊中地龍、木鱉子、五靈脂中含有大量的動植物蛋白、多肽等大分子物質(zhì)，屬于完全抗原，有直接的致敏作用，易引發(fā)機體變態(tài)反應。木鱉子、制草烏均為含有毒性生物堿的中藥材，藥材炮制不適宜易造成毒性成分的殘留從而引發(fā)不良反應。乳香、沒藥、楓香脂為樹脂類藥材，屬小分子半抗原，可能導致毛細血管擴張，通透性增加而導致皮疹、皮炎或血管性水腫[9]。

3.3.3 藥品標準不確定 無主要原料藥材的質(zhì)量控制標準是小金膠囊引起ADR的可能原因之一。在2015版《中國藥典》中，小金膠囊的含量測定除對人工麝香的含量（以麝香酮計，不少于0.28 mg/粒）有明確規(guī)定外，未見其他成分的含量測定標準；除雙酯型生物堿有限量外，未見其他成分的限量標準[13]。這些都為飲片加工、投料、制劑的質(zhì)量和安全性帶來隱患。2019年9月2日，國家藥典委員會發(fā)出了《關于小金丸、小金膠囊、小金片國家藥品標準修訂草案的公示》[14]，小金膠囊的質(zhì)量控制標準將更加規(guī)范、嚴格。

綜上所述，小金膠囊所致ADR多為皮疹，雖然對原患疾病的影響并不明顯（除1例導致住院和3例致住院時間延長外），但ADR的發(fā)生會對患者的治療帶來困擾，影響患者的用藥依從性，因此提示臨床權衡用藥利弊并關注患者的用藥情況，尤其是在用藥前3 d，并對患者進行常見ADR知識的宣教，增強患者對ADR的防患意識，最大限度降低ADR對患者造成的傷害；如出現(xiàn)ADR，首先應停藥，必要時可給予抗過敏藥物進行對癥治療。