李 琛，王華穎，李琳琳，吳燕妮，劉廣珍，劉小芳，李鳳朝，劉 慧

肉瘤樣癌是一種罕見的、分化差的、侵襲性惡性腫瘤，可發(fā)生于頭頸部、甲狀腺、乳腺、泌尿生殖系統(tǒng)、食管、肺等部位，患者就診時常已有局部淋巴結轉移或遠處轉移[1-2]。消化系統(tǒng)的肉瘤樣癌發(fā)病率低，且由于組織學形態(tài)的雙相性、復雜性，使得其在臨床及病理診斷工作中易誤診、漏診。本文回顧性分析22例消化系統(tǒng)肉瘤樣癌的臨床病理及免疫表型等特征，并復習相關文獻，探討其相關的發(fā)病機制、診斷、鑒別診斷及治療情況，旨在提高人們對該腫瘤的重視，以便更準確地指導臨床治療。

1 材料與方法

1.1 材料收集2010～2019年徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院診治的22例消化系統(tǒng)肉瘤樣癌，其中女性8例，男性14例，年齡52～83歲，中位年齡61歲。由3名高年資病理醫(yī)師獨立對全部病例的病理切片重新閱片。

1.2 方法標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，脫水、透明、浸蠟、包埋、切片，二甲苯脫蠟和乙醇梯度脫水，蘇木精液染色5 min，1%鹽酸乙醇1～3 s，0.5%伊紅液染色1～3 min，中性樹膠封固，鏡下觀察。免疫組化染色采用Benchmark XT全自動免疫組化儀，所用一抗CKpan、CK7、CK19、CK8、CK18、AFP、S-100、vimentin、desmin、SMA、p40、Ki-67、CD117、DOG1均購自中杉金橋公司。根據(jù)一抗要求進行抗原修復，具體操作步驟嚴格參照試劑盒說明書。染色過程中設陽性及陰性對照。陽性對照采用已知陽性切片，陰性對照用PBS代替一抗。對免疫組化結果進行雙盲閱片，以細胞膜線性沉著，胞質或胞核有棕黃色顆粒沉著為陽性。

2 結果

2.1 臨床特征22例中女性8例，男性14例，年齡52～83歲，中位年齡61歲。男女比約2 ∶1；腫瘤部位：食管9例(41%)，肝臟7例(32%)，膽囊膽管3例(14%)，胃2例(9%)，小腸1例(4%)；臨床表現(xiàn)：食管部位者多為進食哽噎、胸骨后疼痛；其他部位表現(xiàn)為腹部的持續(xù)性或陣發(fā)性加重性疼痛。病程4個月～4年，伴有神經(jīng)、脈管侵犯者4例，有淋巴結轉移者4例，臨床行手術根治術，輔以聯(lián)合放、化療。隨訪2年以上者3例，其中1例隨訪6年，患者均健在；隨訪6個月以上者5例，死亡3例，健在2例；1例食管肉瘤樣癌患者罹患鱗狀細胞癌4年，其間行5次放、化療，4年后活檢診斷為肉瘤樣癌，出院不久后死亡；其余病例失訪(表1)。

表1 22例消化系統(tǒng)肉瘤樣癌的臨床資料

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 本組消化道病例多為息肉樣隆起型腫物、部分病例為潰瘍性腫物；膽囊膽管為隆起型或浸潤性生長的腫物，肝臟為灰白色體積較大的腫瘤，多伴壞死，部分呈魚肉狀。腫瘤最大徑2～13 cm，單發(fā)或多發(fā)，1例胃多發(fā)腫瘤肉眼觀同時具有隆起型和潰瘍型腫塊。

2.2.2鏡檢 腫瘤通常有分化好的鱗狀細胞癌、腺癌、肝細胞性肝癌、膽管細胞癌等成分(圖1)；腫瘤含有長梭形或短梭形腫瘤細胞，梭形細胞區(qū)域腫瘤具有不同程度的異型，部分病例梭形細胞雖有異型，但形態(tài)較一致，核分裂象少見，另一部分病例呈未分化肉瘤樣改變，常伴壞死，細胞異型性明顯，可見多核、巨核細胞，呈多形性，部分核分裂象可高達20個/10 HPF，病理性核分裂象多見(圖2)；肉瘤樣區(qū)域可伴有間質硬化，黏液變，彌漫炎癥細胞浸潤等表現(xiàn)；部分病例伴有異源性分化，如含有較多破骨樣多核巨細胞，伴骨、軟骨肉瘤區(qū)域(圖3、4)，1例見橫紋肌母細胞樣形態(tài)。

圖1 伴有分化好的腺癌(膽管細胞癌)成分的肉瘤樣癌，肉瘤樣區(qū)域內較多炎癥細胞浸潤 圖2 腫瘤細胞呈多形性，內含有多核，巨核細胞，核分裂活躍 圖3 肉瘤樣區(qū)域骨肉瘤成分 圖4 軟骨肉瘤分化區(qū)域 圖5 食管鱗狀細胞癌分化好的癌區(qū)域CKpan強陽性(左上角)，梭形細胞區(qū)域僅部分表達，EnVision法 圖6 食管肉瘤樣癌梭形細胞區(qū)域p40部分區(qū)域陽性，EnVision法

2.3 免疫表型腫瘤細胞分化好的癌區(qū)域CKpan(圖5)、CK8、CK18、CK7、CK19均有不同程度陽性，vimentin陰性。肉瘤樣區(qū)域vimentin陽性，CKpan、p40呈不同程度(圖6)、不同數(shù)量的陽性，desmin、SMA部分區(qū)域陽性，S-100、CD117、DOG1陰性，Ki-67增殖指數(shù)30%～70%。

3 討論

肉瘤樣癌是一種基于上皮性惡性腫瘤形態(tài)學出現(xiàn)惡性梭形細胞等肉瘤樣區(qū)域做出的病理診斷，是一種罕見的雙相型腫瘤，文獻報道可有梭形細胞癌、巨細胞癌、多形細胞癌等組織學類型[3]。以往發(fā)生在肺、食管的肉瘤樣癌相對多見，但其它消化系統(tǒng)的肉瘤樣癌較罕見。肉瘤樣癌好發(fā)于中老年人，本組患者最低年齡為52歲，中位年齡61歲，關于肉瘤樣癌的發(fā)病機制尚不清楚，較為公認的是這些惡性梭形細胞起源于腫瘤細胞的化生[4]。研究表明，上皮-間充質轉化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)與肉瘤樣癌的發(fā)生密切相關。TGF-β、Notch、Wnt等信號途徑可誘導EMT，在上皮成分轉化成肉瘤樣細胞的過程中起重要作用。既往接受過化療、放療、反復介入治療的老年患者出現(xiàn)肉瘤樣癌的的報道較多[5]，本組1例食管鱗狀細胞癌患者經(jīng)多次放療后出現(xiàn)了肉瘤樣癌的病理改變；同時經(jīng)過一段時間放、化療的肉瘤樣變患者對治療的敏感性會大大降低[6]。

肉瘤樣癌典型的生長模式以及普通浸潤性癌/原味癌的存在是區(qū)別于其他梭形細胞腫瘤的重要特征。如果消化道腫瘤僅存在肉瘤樣區(qū)域，未發(fā)現(xiàn)典型癌的區(qū)域，需要充分取材排除癌變，否則極有可能誤診。本組病例腫瘤細胞不同程度地表達CKpan、CK8、CK18、p40等上皮樣標志物，也有部分肉瘤樣區(qū)域上皮標志物陰性；肉瘤樣區(qū)域vimentin陽性，Ki-67增殖指數(shù)較高。免疫組化標記上皮樣標志物陰性并不能排除肉瘤樣癌的可能性，因為腫瘤內的上皮分化高度可變，上皮成分的表型會發(fā)生進行性的改變，其分化為梭形間質，細胞極性喪失，間質基質形成，vimentin表達增加，角蛋白表達減少。

肉瘤樣癌易與發(fā)生于消化道的軟組織腫瘤混淆，兩者的起源存在本質性差異，治療及預后大相徑庭，臨床工作中需要謹慎鑒別。(1)平滑肌肉瘤：消化道的平滑肌肉瘤多位于消化道壁內，無上皮成分，免疫組化表達SMA、desmin，不表達角蛋白，腫瘤細胞梭形、胞質嗜酸性；肉瘤樣癌梭形細胞區(qū)域有可能表達SMA，但多數(shù)呈局灶微弱陽性。(2)梭形細胞橫紋肌肉瘤：橫紋肌肉瘤好發(fā)于頭頸部，消化系統(tǒng)也有病例報道，鏡下可見橫紋及橫紋肌母細胞，免疫組化表達desmin、myogenin、MyoD1等，少量表達SMA，但表達的強度弱，范圍局限；肉瘤樣癌免疫組化表達上皮標志物，無橫紋肌標志物的表達。(3)雙相型滑膜肉瘤：其主要發(fā)生于四肢大關節(jié)旁，消化道及其他實質性器官罕見，其與肉瘤樣癌均是雙相型腫瘤，滑膜肉瘤免疫組化標記上皮性標志物角蛋白、EMA等陽性。Calponin、BCL-2、TLE1等可陽性，但多數(shù)抗體缺乏特異性。超過90%的滑膜肉瘤存在t(X；18)(p11.2；q11.2)，通過FISH檢測SYT-SSX融合基因可確診。(4)胃腸道間質瘤：其是消化道常見的腫瘤，診斷為胃腸的肉瘤樣癌，如果無明確的分化好的腺癌區(qū)域，一定要通過免疫組化標記CD117、DOG1及檢測C-Kit基因排除胃腸道間質瘤的可能。(5)惡性外周神經(jīng)鞘瘤：消化系統(tǒng)惡性外周神經(jīng)鞘瘤不常見，其診斷要求有證據(jù)證明其起源于外周神經(jīng)，或起源于已存在的良性神經(jīng)腫瘤，或形態(tài)學及免疫表型證明有施萬細胞分化[7]，當惡性外周神經(jīng)鞘瘤伴有腺樣分化時，需與肉瘤樣癌鑒別，惡性外周神經(jīng)鞘瘤免疫組化標記S-100、SOX10陽性，H3K27me3失表達。肉瘤樣癌免疫組化標記S-100、SOX10陰性。(6)上皮樣肉瘤：常見于年輕人四肢皮膚，腫瘤多呈結節(jié)狀生長伴中央壞死，形態(tài)學呈雙相型，與肉瘤樣癌鑒別困難，前者免疫組化標記INI-1失表達可協(xié)助鑒別。(7)胃母細胞瘤：生物學行為低度惡性，細胞異型程度遠不及肉瘤樣癌，且發(fā)病年齡較小，多為青年人和兒童，梭形細胞表達CD10、CD56，不表達上皮性標志物。

消化系統(tǒng)肉瘤樣癌的治療多采用手術切除，術后輔以放、化療[8-9]，靶向治療的探索也在進行中。早期肉瘤樣癌的患者行腫瘤根治術及淋巴結清掃術可獲得較好的預后。晚期患者通常要行放、化療，本組病例50%的患者屬臨床Ⅲ期，一部分肉瘤樣癌患者放、化療的效果不確定，可能無法提高生存率[10-11]。肉瘤樣癌侵襲性高，預后較普通癌差，但食管肉瘤樣癌的3年生存率(約60%)明顯高于經(jīng)典食管鱗狀細胞癌。食管肉瘤樣癌普遍存在TP53突變，部分病例有酪氨酸激酶受體基因的突變和錯配修復蛋白基因的突變，有研究報道了其常見的多種分子通路，而且揭示了個體間的遺傳異質性。且在大多數(shù)患者中發(fā)現(xiàn)了臨床可操作的突變，這表明使用靶向藥物有可能提高該疾病的長期生存率[12]，其他消化器官的相關研究由于病例數(shù)有限，可能還需要更長時間的積累。腫瘤的大小、浸潤深度、分期、角蛋白表達、患者的免疫狀況等均被認為是重要的預后因素，此外早診斷、早治療的患者預后較好[13]。值得一提的是GATA-3表達被認為可以運用到肉瘤樣癌的預后分析上[14]。