宋銳

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院病理科 浙江 杭州 310000）

黑色素瘤的精準(zhǔn)醫(yī)療正在迅速發(fā)展，在精準(zhǔn)醫(yī)療的概念出現(xiàn)之前，黑色素瘤的治療僅僅局限于使用達(dá)卡巴嗪和白細(xì)胞介素2（IL-2）的使用，這只在少數(shù)患者的治療中取得了少許收益，并且這種收益往往有些令人失望[1]。然而現(xiàn)在更有效的治療方法是靶向可行的腫瘤特異性基因突變，包括BRAF-V600E/K驅(qū)動(dòng)突變，NRAS 和K/T 癌基因，以及PD-1 和CTLA-4 被抑制的免疫療法。通常這些突變是相互排斥的，在給定的腫瘤樣本中一般只發(fā)現(xiàn)一種突變，二代測(cè)序（NGS）有助于確定大范圍的腫瘤特異性基因圖譜，使每個(gè)病人的個(gè)體化治療方案都會(huì)有機(jī)會(huì)根據(jù)腫瘤細(xì)胞的分子生物學(xué)特征來(lái)判定。

1.靶向BRAF和MEK基因

黑色素瘤中最常見(jiàn)的突變是BRAF 驅(qū)動(dòng)突變，超過(guò)百分之九十的突變位于密碼子600，稱為BRAFV600 突變，其余百分之十的突變不定位在密碼子600 處，被稱為非BRAFV600 突變，在黑色素瘤中不常見(jiàn)，附加的非V600 突變存在于其他類型的腫瘤中，包括肺癌和甲狀腺癌。

在BRAF-V600 突變中，癌基因驅(qū)動(dòng)突變BRAF-V600E 和BRAF-V600K 是黑色素瘤中最常見(jiàn)的亞型，并且在40%～60%的皮膚黑色素瘤中被識(shí)別[2]。這些突變存在于絲裂原活化蛋白激酶M A P K 信號(hào)通路中，伴隨著其他通路的異常，包括M E K 逃逸機(jī)制和N R A S 突變，誘導(dǎo)著細(xì)胞周期的激活，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的增殖不受控制，抑制這些信號(hào)通路已被證實(shí)是治療包含這些突變的黑色素瘤的有效治療手段。此外，M E K1/2上調(diào)已被證實(shí)是一種有潛力的逃逸機(jī)制，可指導(dǎo)B R A F 和M E K 抑制劑組合應(yīng)用的聯(lián)合治療法。B R A F 抑制劑，例如dabrafenib 和vemurafenib，在單一藥物治療和與MEK 抑制劑曲美替尼聯(lián)合用藥治療可切除/不可切除或者轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中都展現(xiàn)了優(yōu)勢(shì)[3-5]。

2.靶向NRAS

在15%～20%的黑色素瘤中可見(jiàn)NRAS 癌基因突變，并且提示這種明顯帶有突變的黑色素瘤患者群體預(yù)后不良[6]。含有這種突變的黑色素瘤傾向于有更具侵略性的臨床和病理特征，包括增強(qiáng)的有絲分裂活力，更深層次的病變進(jìn)程和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的增加，突變的等位基因在NRAS 驅(qū)動(dòng)突變中變化，它經(jīng)常出現(xiàn)在密碼子Q61（RASQ61）或者不常見(jiàn)的密碼子G12 和G13（NRASG12 和NRASG13），盡管所有這些都被認(rèn)為是激活點(diǎn)突變，但它們以不同的方式影響NRAS 蛋白，導(dǎo)致不同的臨床進(jìn)程[7]。

介于NRAS 突變型黑色素瘤的侵襲性，學(xué)術(shù)界對(duì)靶向這種癌基因的潛在治療藥物的研究產(chǎn)生濃厚的興趣。其中第三代MEK 抑制劑呈現(xiàn)出更有希望的結(jié)果，因?yàn)檠芯康慕裹c(diǎn)轉(zhuǎn)向了NRAS 突變型黑色素瘤，第三代MEK 抑制劑binimetinib 和醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)治療劑dacarbazine 在晚期或不可切除的ⅢC 期或IV 期NRAS 突變的黑色素瘤患者中的療效，與dacarbazine 的1.5 個(gè)月相比，binimetinib 存在小但具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的2.8 個(gè)月的中位PFS[8]。

3.靶向KIT

KIT 癌基因的鑒定導(dǎo)致了多個(gè)臨床試驗(yàn)以膜受體絡(luò)氨酸激酶作為黑色素瘤治療的靶點(diǎn)，KIT 配體的結(jié)合導(dǎo)致多種下游信號(hào)通路包括MAPK，JAK/STAT 和P13K 的激活，因此，這種假說(shuō)演變?yōu)槔美野彼峒っ敢种苿┮榴R替尼靶向這種突變，為黑色素瘤的治療提供了另外一個(gè)靶點(diǎn)。

盡管一些試驗(yàn)已經(jīng)顯示imatinib 治療KIT 突變型黑色素瘤的療效，并不是所有的KIT 突變都對(duì)imatinib 敏感，就像NRAS和BRAF 突變，KIT 突變?cè)诨蚓幋a區(qū)有很大的差異，這表明并非所有的突變都具有相同的功能。imatinib 分子篩選的后續(xù)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，晚期黑色素瘤在一組受試者中顯示出小而顯著的療效[9-10]。

4.免疫療法

免疫療法徹底改變了黑色素瘤的治療方法，而且對(duì)于先前大多數(shù)難治性癌癥而言效果顯著，免疫檢查點(diǎn)抑制劑扮演著重要的角色，尤其是沒(méi)有靶向性突變可以被利用時(shí)，利用免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥。細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)介導(dǎo)調(diào)節(jié)，改變了黑色素瘤治療的前景，當(dāng)今時(shí)代的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)包括免疫調(diào)節(jié)方式，例如PD-1 抑制劑（Nivolumab 和pembrolizumab）和CTLA-4 抗體抑制劑（ipilimumab）。這些藥物的臨床試驗(yàn)調(diào)查研究中，轉(zhuǎn)移性和Ⅲ期黑色素瘤的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期呈現(xiàn)前所未有的提高。PD-1 抑制劑被證明是黑色素瘤最有效的免疫療法，尤其與CTLA-4 抑制劑ipilimumab 聯(lián)合用藥[11-12]。

ipilimumab 和PD-1 抑制劑聯(lián)合治療與ipilimumab 單獨(dú)使用相比顯示出更高的抗腫瘤作用和增加的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)作用，Wolchok 等在I 期劑量遞增階段研究中，CA209-004 中首次研究了nivolumab 和ipilimumab 的雙重阻斷作用[13]。這項(xiàng)研究在后來(lái)Ⅱ期（Checkmate-069）和Ⅲ期（Checkmate-067）臨床試驗(yàn)中被評(píng)估[14-15]。CA209-004 中聯(lián)合治療的客觀有效率為40%，高于單用ipilimumab（11%）或單用nivolumab（28%）。在2018 年對(duì)CA209-004 進(jìn)行了三年的最新分析，結(jié)果顯示在晚期不可切除的黑色素瘤患者中，使用nivolumab 和ipilimumab 三年OS 為63%，中位生存率尚未達(dá)到，三年的客觀反應(yīng)率為42%，以及中位持續(xù)效應(yīng)22.3 個(gè)月，在三年內(nèi)59%的受試者發(fā)生了3 級(jí)和4級(jí)毒性反應(yīng)。這些臨床試驗(yàn)中藥物的出色表現(xiàn)，使得PD-1 抑制劑被批準(zhǔn)用于黑色素瘤的輔助治療。

5.小結(jié)

精準(zhǔn)醫(yī)療已經(jīng)改變了黑色素瘤的治療方法，這促使了分子檢測(cè)策略和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的改變，使幾種癌癥的治療以靶向基因異常作為指導(dǎo)，尤其在黑色素瘤的治療方面。GEP 有助于識(shí)別那些有較高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的低階段患者，靶向BRAF，NRAS 和KIT 突變的特異性治療以及免疫療法已經(jīng)在晚期和輔助療法中呈現(xiàn)了更好的結(jié)果和生存率。單一療法和靶向這些突變基因的聯(lián)合療法已經(jīng)成為黑色素瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，使化療和IL-2 療法成為第三線或者靶向耐藥時(shí)的應(yīng)用。對(duì)于多種靶向治療的聯(lián)合應(yīng)用的深入研究，也許會(huì)增加黑色素瘤病人治療的機(jī)會(huì)。綜上所述，精準(zhǔn)醫(yī)療為治療每年都在不斷改善和發(fā)展的黑色素瘤開(kāi)啟了一個(gè)新的時(shí)代。