路琳,段宏軍,左明章

(國家老年醫(yī)學中心 北京醫(yī)院麻醉科,北京 100730)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,表現(xiàn)為大腦(特別是皮層和海馬)神經(jīng)元損失,以認知障礙、記憶力損害以及人格改變?yōu)橹饕卣?。AD占老年癡呆的60%～80%,嚴重影響患者生活質量,加重社會負擔,2015年全球用于老年癡呆的費用約8180億美元[1-2]。AD的病因復雜,是遺傳易感因素與各種環(huán)境因素的相互作用,目前有觀點提出手術麻醉也可能與AD發(fā)病相關,本文就AD發(fā)病機制及手術麻醉與AD相關研究進展進行闡述。

1 AD病理改變及發(fā)病機制

AD主要的病理改變?yōu)榈矸蹣拥鞍椎某练e、老年斑、神經(jīng)纖維纏結以及大量神經(jīng)元丟失。AD發(fā)病機制的相關學說及假說眾多,如淀粉樣蛋白級聯(lián)反應假說、tau蛋白學說、氧化應激與興奮毒性學說、炎癥和凋亡級聯(lián)反應的激活、中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞質代謝障礙,但目前AD發(fā)病機制仍不清楚。

與AD相關的2種重要異常蛋白是tau蛋白和Aβ淀粉樣蛋白。2000年Buee發(fā)現(xiàn)胞質內異常磷酸化tau蛋白聚集存在于包括AD在內的神經(jīng)退行性疾病患者中,tau蛋白可引起AD患者腦組織內神經(jīng)纖維纏結,造成神經(jīng)毒性。Aβ淀粉樣蛋白最初從AD患者和唐氏綜合征患者的腦脊膜血管中分離出來,β-內切酶先將APP切成APP-C99,然后γ-內切酶再將APP-C99切成Aβ,不能被降解的Aβ亞型則沉積形成老年斑。突觸減少和功能障礙、神經(jīng)炎癥也參與AD病理過程。研究發(fā)現(xiàn)Aβ可以促進N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的內吞作用,并阻斷NMDA激發(fā)的電流,NMDA受體部分拮抗劑美金剛能夠阻止異氟醚引起的細胞凋亡蛋白酶活化和細胞凋亡,而細胞凋亡蛋白酶的活化則依賴于胞質內鈣離子水平。血中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素-1(IL-1)水平的升高,也可導致學習和記憶功能受損,與AD發(fā)病風險相關。RNA氧化應激可能造成Aβ的累積及老年斑形成,AD患者腦脊液中RNA氧化產物8-氧化鳥苷與Aβ42含量變化具有一致性,SAMP8鼠作為AD的動物實驗模型,隨著其增齡性變化,海馬內Aβ沉積增多,RNA氧化產物8-氧化鳥苷也增加[3],提示RNA氧化應激可能與AD相關。

2 臨床研究

目前的臨床研究大多支持手術麻醉與AD相關。韓國一項219 423例50歲以上患者的觀察研究[4],在校正了性別、年齡、合并癥等因素后,認為既往全麻暴露史會導致癡呆,且全麻藥物、暴露時間、暴露次數(shù)、手術類型等因素均與癡呆相關。一項1410例老年患者的橫斷分析結果顯示[5]既往有手術麻醉暴露史的患者大腦皮質較對照組薄,而大腦皮質變薄可能與AD相關。一項隨機對照研究[6]發(fā)現(xiàn)吸入七氟醚能夠加速輕度隱匿認知功能障礙發(fā)展為進展性認知功能障礙。另一隊列分析得到一致結論[7],認為手術麻醉會加劇已有認知功能減退的老年患者的臨床癥狀。但也有部分臨床研究持相反觀點,美國弗吉尼亞大學臨床數(shù)據(jù)中心一項回顧性研究則認為全麻脊柱手術不增加AD發(fā)病率,它回顧了1992～2004年間10 161例脊柱手術患者,其中26例為新診斷AD患者,發(fā)現(xiàn)手術及麻醉患者AD發(fā)病率與非手術麻醉患者無差異[8]。

有關兒童的臨床研究也存在2種觀點。一項回顧性出生隊列研究調查了5357例兒童,研究4歲之前麻醉藥物暴露史對于兒童讀寫語言和數(shù)學學習能力障礙的關系,其中593例兒童有全麻史,調查結果顯示既往全麻接受多種而非單一麻醉藥是學習障礙的顯著危險因素[9]。一項研究比較2歲患兒分別接受全麻和清醒椎管內麻醉,顯示全麻并沒有引起認知功能減退[10]。同樣的,另一臨床試驗也發(fā)現(xiàn)36個月前接受全麻的患兒相比于無暴露史的對照組在認知、行為和記憶力方面無差異[11]。但各研究均有其不足和局限之處,麻醉與認知功能、學習能力以及癡呆的關系仍需進一步研究。

3 動物研究

用異氟醚聯(lián)合氧化亞氮(N2O)分別對6月齡和18月齡鼠進行麻醉,發(fā)現(xiàn)18月齡鼠麻醉后出現(xiàn)學習能力障礙[12]。異氟醚造成老齡鼠認知障礙可能是通過增加APP mRNA的表達和APP蛋白的消耗,同時促進Aβ42的產生、聚集和沉積[13]。然而,同樣18月齡鼠在丙泊酚靜脈麻醉2 d后空間學習記憶與對照組比較無差異[14]。有報道顯示[15]3倍劑量丙泊酚重復作用于APP/PS1轉基因AD小鼠,并不會加劇Aβ老年斑聚集和神經(jīng)突觸的損傷。與七氟醚全身麻醉相比,丙泊酚的全身麻醉可能會降低老年人在重大癌癥手術后延遲神經(jīng)認知恢復的發(fā)生率[16]。這提示可能并非全身麻醉狀態(tài)造成空間學習記憶損害,而是不同麻醉藥物的選擇可能對老年人學習記憶功能有不同的影響。同時麻醉藥物不僅對高齡動物產生影響,對于新生或孕期動物也有影響。非人類靈長類新生動物多次的七氟醚暴露史可造成認知、記憶和行為能力的持續(xù)下降[17]。采用異氟醚對妊娠早期小鼠進行麻醉,可觀察到子鼠自發(fā)運動能力以及學習記憶能力均弱于對照組,可推測母體麻醉可能造成新生兒大腦功能受損,同時新生兒接受麻醉越早對其腦功能影響越大[18]。七氟醚作用于孕期鼠會造成新生子鼠神經(jīng)毒性和學習記憶能力降低[19],還可引起幼鼠tau蛋白磷酸化和糖元合成激酶3β活化[20]。近年來針對手術麻醉與轉基因AD動物模型的研究也越來越多。有研究比較異氟醚和地氟醚麻醉下對AD轉基因FAD5X小鼠進行手術,發(fā)現(xiàn)異氟醚麻醉下手術會增加Barnes迷宮測試的逃避潛伏期和逃避距離,并降低突觸后密度-95、突觸素和ATP水平[21]。另一研究[22]指出手術麻醉可能通過線粒體相關機制,引起了AD轉基因小鼠的性別依賴性認知障礙和海馬突觸標記物水平的降低。

4 細胞研究

2004年Eckenhoff等[23]研究指出吸入麻醉藥能夠加強AD相關蛋白Aβ的聚集和細胞毒性,提示吸入麻醉藥的神經(jīng)毒性可能與神經(jīng)退行性疾病、癡呆等相關。2006年Xie等[24]利用轉入APP基因的H4人膠質細胞系作為細胞模型,通過2%異氟醚麻醉6 h,發(fā)現(xiàn)臨床相關的異氟醚濃度能夠引起人膠質細胞系細胞凋亡,改變APP表達過程,增加Aβ表達量,并提出APP表達過程的改變造成Aβ聚集是AD發(fā)病機制中的重要過程,因此,異氟醚吸入麻醉可能使腦Aβ高表達的患者和老年患者發(fā)生術后認知功能障礙風險升高。

異氟醚的神經(jīng)毒性作用可能與濃度有關,不同濃度異氟醚可產生雙效作用。用0.7%、1.4%、2.8%濃度的異氟醚對神經(jīng)干細胞進行麻醉處理,發(fā)現(xiàn)1.4%和2.8%濃度異氟醚能夠減少細胞分裂增殖,而0.7%濃度則無此效應,由此推斷超過肺泡氣最低有效濃度的高濃度異氟醚能夠減少干細胞分裂,低濃度則不然[25]。低氧可引起細胞凋亡蛋白酶活化、增強肺泡氣最低有效濃度蛋白裂解酶活性,0.5%異氟醚可減弱這一作用,2%異氟醚則增強這一作用,同時2%異氟醚還可加強低氧導致的Bcl-2家族蛋白水平升高[26]。

綜上所述,近年來有關麻醉對于認知功能影響和AD的關系的研究如火如荼。然而麻醉藥產生神經(jīng)毒性和腦損傷的機制仍不清楚,目前大多數(shù)研究者認為可能與淀粉樣蛋白沉積、tau蛋白磷酸化、氧化應激與興奮毒性、炎癥和凋亡級聯(lián)反應的激活、中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞質代謝障礙等相關。同時缺乏手術麻醉與AD相關性的臨床長期數(shù)據(jù),這種相關性的確立需要更多大樣本臨床數(shù)據(jù)的支持。在細胞和動物實驗水平上,相關病理生理機制的研究一直不斷,手術麻醉對AD轉基因動物模型認知功能影響的研究也層出不窮,但仍缺乏手術麻醉過程中單純麻醉因素對于AD病程影響的研究。同時大多研究終點為認知功能的改變和生物學標志物的變化,僅為AD診斷標準中的幾點,不能明確診斷AD。總之,麻醉與AD相關性仍不明確,需要更多臨床及基礎實驗的驗證及支持。