孟薇薇，陳建平，劉悅宇，成日青，馬 嵐，王來兵，齊和日瑪，塔 娜，郭慧卿

(1 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學藥學院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110；2 內(nèi)蒙古自治區(qū)產(chǎn)品質(zhì)量檢驗研究院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010021)

藥物溶液中所含離子的濃度一定程度上會影響其電導率，因此可以通過其電導率的變化進行分析，用電解法生產(chǎn)所需的溶質(zhì)時，溶液的電導率則是一個很重要的參數(shù)，它會對生產(chǎn)成本以及生產(chǎn)能耗造成直接影響。而Kohlrausch經(jīng)驗方程是藥物溶液電導率的關(guān)聯(lián)方程，由于沒有辦法直接測量極限摩爾電導率，所以只能用外推法求得。因為Kohlrauscch經(jīng)驗方程對溶液的濃度在一定范圍內(nèi)有所限制：當c≤ 0.001 mol·L-1時，可以用平方根經(jīng)驗方程；c≥0.001 mol·L-1時，則只能用立方根經(jīng)驗方程。將經(jīng)驗方程進行改進后，則具有普遍意義[1-2]。

(1)

通常溶液的電導率與溶液的物質(zhì)的量濃度、溫度均有直接的關(guān)系，極限摩爾電導率與溫度也相互依存。頭孢類藥物分子基團復雜，既可帶酸性基團，又可帶堿性基團。因此，該類藥物臨床上大多成鹽使用。其溶液的電導率對于研究頭孢類藥物在生物體內(nèi)的構(gòu)型效應、吸收、分布、代謝、排泄、相互作用甚至對于藥物的生產(chǎn)、應用以及研究都有著重要意義[3]。

頭孢曲松鈉(Ceftriaxone Sodium，CTS)，分子式為C18H16N8Na2O7S3·3.5H2O，且其分子量為661.59。CTS易溶于水，不易溶于醇類溶劑，為白色結(jié)晶性粉末，屬第三代廣譜抗生素[4]。CTS最大的優(yōu)點為對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，且廣譜長效，其組織穿透能力較強，能殺滅大部分的革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌，因此被廣泛應用于各種炎癥、感染，以及手術(shù)期的感染預防。

頭孢噻肟鈉(Cefotaxime Sodium，COS)，分子式為C16H16N5NaO7S2，分子量為477.75，為白色或類白色結(jié)晶，易溶于水，微溶于乙醇。COS屬第三代廣譜半合成頭孢菌素類抗生素。具有毒副作用小，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，殺菌力比較強，選擇性高等優(yōu)點，對革蘭氏陰性菌作用較前兩代強，也被廣泛應用于各路感染[5]。

鹽酸頭孢吡肟(Cefepime Hydrocloride，CH)，分子式為C19H24N6O5S2·2HCl·H2O，分子量為571.51，為白色至淡黃色粉末，易溶于水，幾乎不溶于醇類。CH有吸濕性。屬于第四類頭孢菌素類藥物，水溶性好，對許多β-內(nèi)酰胺酶親和力較低，殺菌能力強，抗菌譜廣，對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有很好的抑制作用。

為了給研究頭孢類藥物溶液的電導率對其在生物體內(nèi)的構(gòu)型效應、吸收、分布、代謝、排泄、相互作用提供基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)。本文擬測定三種頭孢類藥物的生理鹽水溶液體系在278.15～313.15K的電導率，并計算出了該體系的摩爾電導率、無限稀釋摩爾電導率及遷移過程的活化能。

1 實 驗

1.1 試劑與儀器

SLDS-I型電導率儀，上海儀電科學儀器廠；恒溫水浴槽，精密玻璃儀器有限公司；精密溫度計(0～50 ℃，±0.05 ℃)。

鹽酸頭孢吡肟，齊魯制藥有限公司；頭孢曲松鈉、頭孢噻肟鈉，上海上藥新亞藥業(yè)有限公司；生理鹽水(0.9% NaCl溶液)。

1.2 溶液電導率的實驗測定

儀器預熱及矯正：接通電源并打開電源開關(guān)，將儀器預熱15 min。調(diào)節(jié)“溫度補償”為25，即不進行溫度補償。按動“測量/校準”鍵，使數(shù)據(jù)采集窗口轉(zhuǎn)換到校準狀態(tài)，按動“模式”鍵，待示數(shù)穩(wěn)定后，按動“確認”鍵使“US”和“MS”均顯示為“已存”。將“電極常數(shù)”設(shè)置為1，并且將“電導池常數(shù)”設(shè)置為1.025，且其狀態(tài)為“已存”，至此數(shù)據(jù)修改完成。再次按動“測量/校準”鍵，使數(shù)據(jù)采集窗口轉(zhuǎn)換到測量狀態(tài)，至此即可開始測量。

測量：選用電極常數(shù)為1.0的鉑黑電極，并且手動選擇量程為20 mS/cm。

電極使用前應用蒸餾水沖洗不少于兩次，再用被測溶液沖洗三次，將電極插入待測溶液中，使液面沒過電極約1～2 cm。接著恒溫10 min，待電導儀示數(shù)穩(wěn)定后讀取數(shù)值，測定不少于三次，舍棄不合理的數(shù)值，最后取三次測量的平均值作為測定結(jié)果。

2 結(jié)果與討論

2.1 溶液電導率

實驗測定278.15～313.15 K溫度范圍內(nèi)CH、COS和CTS在0.9%生理鹽水溶液中的電導率，結(jié)果見表1。

表1 CH、COS、CIS在0.9%生理鹽水溶液的電導率κ

從表1可見，當溫度不變時，溶液的電導率隨溶液物質(zhì)的量濃度的增大而增大，這主要是因為物質(zhì)的量濃度的增加導致單位體積溶液中參與導電的離子數(shù)目增加。當溶質(zhì)濃度不變時，溶液的電導率隨著溫度的升高而增大，這主要是因為溫度增加導致離子的熱運動加快，進而導致電導率增加。此外，隨著溫度的升高，離子的溶劑化程度降低，離子的溶劑化半徑減小，電導率也相應增加。其次溫度升高導致離子粘度減小，離子的熱運動變得容易，同樣會使電導率增加。

2.2 溶液摩爾電導率

將CH、COS和CIS 3種頭孢類藥物生理鹽水溶液的摩爾電導率按如下方程[6]計算：

Λm=(κ溶液-κ溶劑)/c

(2)

式中Λm為溶液的摩爾電導率，S·cm2·mol-1；κ溶液為溶液的電導率，κ溶劑為溶劑的電導率，單位均為ms·cm-1；c為溶液的物質(zhì)的量濃度，mol/L。計算所得摩爾電導率列于表2中。

表2 CH、COS、CIS 0.9%生理鹽水所組成的三元溶液的摩爾電導率Λm

從表2可知，溶液的摩爾電導率隨溫度的上升而增大，原因是溫度的增加導致粘度的降低，進而導致離子熱運動加快，即溫度升高這個原因致使在離子四周取向的大量溶劑分子變得愈自由，同時溶劑化程度的降低也導致了摩爾電導率增加。

由表2還可以看出，摩爾電導率隨物質(zhì)的量濃度的增大而減小，這一點與電導率隨物質(zhì)的量濃度的變化有所不同，在強電解質(zhì)溶液中，其摩爾電導率均隨物質(zhì)的量濃度的增加而下降。稀釋過程中，由于溶液體積的增大導致了離子間距離的增加以及離子間作用力的減小，這就導致了離子的導電能力減弱，摩爾電導率下降。同時摩爾電導率和物質(zhì)的量濃度的關(guān)系也服從改進的Kohlrausch經(jīng)驗方程。

2.3 摩爾電導率與濃度的關(guān)系

由表3可知，摩爾電導率隨物質(zhì)的量濃度的增大而減小，這一點與電導率隨物質(zhì)的量濃度的變化是有所不同的，在強電解質(zhì)溶液中，其摩爾電導率均隨物質(zhì)的量濃度的增加而下降。從摩爾電導率的定義入手，是指含有1 mol電解質(zhì)溶質(zhì)所產(chǎn)生的電導率，而稀釋過程中，由于溶液體積的增大導致了離子間距離的增加以及離子間作用力的減小，這就導致了離子的導電能力減弱，摩爾電導率下降。同時摩爾電導率和物質(zhì)的量濃度的關(guān)系也服從改進的Kohlrausch經(jīng)驗方程。在0.9%生理鹽水溶液中，CH、COS、以及CIS溶液的極限摩爾電導率也隨著溫度的升高而增大，而主要的原因則是因為溫度的升高導致溶劑介電常數(shù)降低，粘度減小，離子的遷移速度加快，所以導致極限摩爾電導率增大。

表3 CH、COS、CTS 0.9%生理鹽水溶液的極限摩爾電導率以及改進后Kohlrausch經(jīng)驗方程的擬合參數(shù)α、β

極限摩爾電導率與溫度的關(guān)系按照如下方程式[7]相關(guān)聯(lián)：

(3)

使用最小二乘法擬合所得的參數(shù)A、B見表4中。

表4 不同體系極限摩爾電導率和溫度的擬合參數(shù)A,B

2.4 遷移過程的活化能

Λm隨溫度的變化規(guī)律可以用Arrhenius方程[8-9]來描述：

Λm=Aexp(-Ea,Λ/RT)

(4)

式(4)又可整理為

lnΛm=lnA-Ea,Λ/RT

(5)

式中A為指前因子，可看作是當溫度變化較小時與溫度無關(guān)的常數(shù)；R是氣體常數(shù)，即8.3145 J·K-1·mol-1；T是絕對溫度，Ea,Λ是遷移過程活化能。

由表2體系摩爾電導率實驗數(shù)據(jù)，按(4)式用最小二乘法擬合，所得到的遷移過程活化能Ea,Λ見表5。

表5 各體系的遷移過程活化能Ea,Λ

由表5可知，隨著溶液濃度的增大遷移過程活化能也隨之增大，離子遷移程度下降，從而導致三元混合體系摩爾電導率下降，這一計算結(jié)果從動力學角度很好的解釋了表2中隨濃度增加，溶液的摩爾電導率降低的原因，即隨著溶液濃度的增加，溶液中離子遷移需要的能量越來越高，也即遷移越來越難。

3 結(jié) 論

實驗測定了278.15～313.15 K CH、COS以及CIS三種藥物在0.9%生理鹽水溶液中與溶液物質(zhì)的量濃度和溫度所組成的三元溶液的電導率。溫度一定時，頭孢類藥物0.9%生理鹽水溶液電導率隨溶液濃度的增加而升高，當溶液濃度一定時，溶液電導率隨溫度的升高而增大。當溫度一定時，隨著溶液中CH、COS、CIS 3種藥物物質(zhì)的量濃度的增大，溶液的摩爾電導率隨之減小。當物質(zhì)的量濃度一定時，隨著溫度的升高，CH、COS、CIS 3種藥物生理鹽水溶液的摩爾電導率隨之增加。同時摩爾電導率和物質(zhì)的量濃度的關(guān)系也服從改進的Kohlrausch經(jīng)驗方程，即摩爾電導率和溫度呈現(xiàn)直線關(guān)系。摩爾電導率隨著溫度的變化遵循Arrhenius 方程,且溶液濃度的增大會導致遷移過程活化能的增大。