高金枝 陳玲

李斯特菌病是產(chǎn)單核李斯特菌經(jīng)食物傳播引起的感染性疾病，該菌主要對(duì)孕婦、新生兒、老年人、腫瘤等細(xì)胞免疫功能低下者易感。感染者極易形成敗血癥及腦膜腦炎，致死率20%～30%，合并腦膜腦炎者痊愈率不足39%[1]?；疾≡袐D累及胎兒率超過(guò)80%，常出現(xiàn)流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)，受累新生兒均為危重型，西方國(guó)家每年新發(fā)病率超過(guò)3/1 000 000[1]。受累及孕婦除了發(fā)熱等常見(jiàn)感染癥狀，常無(wú)其他特異性表現(xiàn)，極易誤診。一旦誤診，易造成死胎或早產(chǎn)等嚴(yán)重后果。然而，頭孢類抗生素作為孕婦細(xì)菌感染的常用藥物，對(duì)李斯特菌感染無(wú)效。2001—2009年，中國(guó)約有90余人感染李斯特菌病[2]，發(fā)病率明顯低于西方國(guó)家。該病較罕見(jiàn)，加深對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，有助于臨床醫(yī)生更好的判斷，以期減少該病的死亡風(fēng)險(xiǎn)及改善預(yù)后。

病例資料

病例1，母親，28歲，孕34周，因進(jìn)食冰淇淋后發(fā)熱4 d入院，外院予頭孢抗感染治療，效果不明顯。入本院后查血常規(guī)白細(xì)胞(WBC)15.7×109/L，中性粒細(xì)胞(NEUT) 12.7×109/L，單核細(xì)胞 0.7×109/L，血小板163×109/L，C反應(yīng)蛋白(CRP)86.8 mg/L，血培養(yǎng)示產(chǎn)單核李斯特菌。入本院后未使用地塞米松，立即行剖宮產(chǎn)，給予哌拉西林鈉他唑巴坦抗感染治療。產(chǎn)后第2天，熱退。抗感染治療5 d后，復(fù)查血常規(guī)及CRP降至正常，血培養(yǎng)陰性，癥狀痊愈出院。

病例1，患兒，男，生后10 min，因“早產(chǎn)生后呼吸困難10 min”入住本院新生兒科?；純合礕1P1，剖宮產(chǎn)出生，出生Apgar評(píng)分1 min 7分～5 min 9分。入兒科后呼吸困難進(jìn)行性加重。給予氣管插管，呼吸機(jī)輔助通氣。入本院時(shí)血常規(guī)WBC 3.8×109/L，NEUT 3.1×109/L，單核細(xì)胞 0.2×109/L，血小板157×109/L，CRP 68.1 mg/L，氨基末端腦鈉肽前體( BNP)22 833 pg/ml，乳酸脫氫酶(LDH)1 349 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶( AST)114 U/L。給予哌拉西林鈉他唑巴坦抗感染治療4 d，患兒呼吸困難無(wú)改善。復(fù)查血常規(guī)WBC 21.4×109/L，NEUT 15.8×109/L，單核細(xì)胞 1.6×109/L，血小板14×109/L，CRP 57.1 mg/L，BNP 25 293 pg/ml，心肌肌鈣蛋白(TnI)203 pg/ml。胸片示雙肺透亮度減低呈白肺，考慮急性呼吸窘迫綜合征改變。同時(shí)合并心肌受損、血小板減少。腦脊液結(jié)果示陰性。調(diào)整抗生素為青霉素、阿米卡星抗感染治療14 d。復(fù)查腎功能及聽(tīng)力篩查無(wú)異常。痊愈出院。

病例2，母親，26歲，孕33周，因進(jìn)食冰淇淋后發(fā)熱1 d，伴陣發(fā)性下腹痛6 h入院，入院后查血常規(guī)WBC 25.1×109/L，NEUT 19.3×109/L，單核細(xì)胞 1.6×109/L，血小板283×109/L，CRP 36.2 mg/L，血培養(yǎng)示產(chǎn)單核李斯特菌。入院后拒絕剖宮產(chǎn)，給予地塞米松促胎肺成熟，哌拉西林鈉他唑巴坦抗感染治療，次日順產(chǎn)。產(chǎn)后第2天，熱退。抗感染治療5 d后，復(fù)查血常規(guī)及CRP降至正常，血培養(yǎng)陰性，癥狀痊愈出院。

病例2，患兒，男，生后10 min，因“早產(chǎn)生后呼吸困難10 min”入住本院新生兒科?；純合礕1P1，順產(chǎn)出生，出生Apgar評(píng)分1 min 4分～5 min 5分，羊水III°糞染。攜氣管插管入科，呼吸機(jī)輔助通氣。入院時(shí)血常規(guī)WBC 7.2×109/L，NEUT 4.3×109/L，單核細(xì)胞 1.7×109/L，血小板233×109/L，CRP 48 mg/L，BNP 28 251 pg/ml。給予哌拉西林鈉他唑巴坦抗感染治療2 d，患兒呼吸困難無(wú)改善。復(fù)查血常規(guī)WBC 23.7×109/L，NEUT 18.6×109/L，單核細(xì)胞 3.7×109/L，血小板119×109/L，CRP 66.3 mg/L，BNP 48 342 pg/ml，Cr(肌酐)85 umol/L，TnI 175 pg/ml。胸片示雙肺密布斑片影，考慮急性呼吸窘迫綜合征改變，同時(shí)合并心肌受損、腎功能受損。腰椎穿刺腦脊液結(jié)果示有核細(xì)胞80×106/L。調(diào)整抗生素為青霉素、阿米卡星抗感染治療21 d。復(fù)查腦脊液結(jié)果正常。頭顱磁共振示雙側(cè)大腦半球腦白質(zhì)含水量增加，符合早產(chǎn)兒腦改變。復(fù)查腎功能及聽(tīng)力篩查無(wú)異常。新生兒行為神經(jīng)發(fā)育評(píng)估(NBNA)評(píng)分37分，神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后良好，痊愈出院。

討論

產(chǎn)單核李斯特菌是一種寄生在腐敗生物或宿主細(xì)胞內(nèi)的革蘭陽(yáng)性桿菌，因其能進(jìn)入胞內(nèi)，逃脫宿主的固有免疫監(jiān)視，極易累積神經(jīng)系統(tǒng)及胎兒[3]。目前，產(chǎn)單核李斯特菌是第三大食源性致死性細(xì)菌，發(fā)病率不高，但致死率極高。因其耐干燥、高鹽及低溫，食物的生產(chǎn)加工過(guò)程中極易被該菌污染。因大多感染者進(jìn)食冰箱中速食食品、剩飯剩菜等起病，又稱冰箱病[3]。本文中的2例孕婦均在起病前有冰淇淋進(jìn)食史。該病史對(duì)疾病的診斷有一定的提示作用。

免疫功能正常者暴露于李斯特菌后，常無(wú)癥狀攜帶或僅限于胃腸道的局部感染，癥狀輕微可自愈。圍生期人群感染則常表現(xiàn)為血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及胎兒的侵襲性感染，其潛伏期最長(zhǎng)可達(dá)28 d[4]。近80%的孕期感染發(fā)生在孕晚期，而剩下20%的感染發(fā)生在孕中期，孕早期發(fā)生感染者極少。孕母臨床表現(xiàn)無(wú)特異性甚至無(wú)癥狀，以發(fā)熱、流感樣癥狀、腹瀉、先兆早產(chǎn)為主[1]。孕母出現(xiàn)腦膜腦炎者極少，但極易發(fā)生死胎[1]。

新生兒李斯特菌病患者以宮內(nèi)垂直傳播為主，胎盤(pán)傳播患病率約4.3/10 000，下生殖道上行性感染極少見(jiàn)[1]。孕母有癥狀者新生兒多在生后48 h內(nèi)起病，無(wú)癥狀者新生兒多在生后48 h后起病。本文中2例孕母均有發(fā)熱癥狀，2例新生兒生后均起病迅速。受累新生兒主要表現(xiàn)為侵襲性感染，多表現(xiàn)為呼吸窘迫，心、腎、凝血系統(tǒng)等多器官功能受損。合并腦膜腦炎者與一般社區(qū)獲得性細(xì)菌性腦膜炎類似，部分腦炎病例可能累積腦干，預(yù)后不佳。新生兒李斯特病死亡率與腦脊液受累程度無(wú)明顯相關(guān)性，與出生胎齡有關(guān)，胎齡越小，死亡率越高[1]。本文中2例侵襲性感染患兒均有呼吸窘迫、多器官功能受損。其中合并腦膜炎者，生后未見(jiàn)明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，3d內(nèi)即腰穿確診腦膜炎并給予治療，痊愈出院，預(yù)后良好。

該菌感染對(duì)胎兒影響極大，但因缺乏特異臨床表現(xiàn)，常致診斷治療延遲增加新生兒死亡率。因此，對(duì)有不潔飲食史的發(fā)熱孕婦需高度警惕該疾病。當(dāng)沒(méi)有其他明確病因(如泌尿系感染等)時(shí)，應(yīng)考慮行血培養(yǎng)。產(chǎn)科醫(yī)師需重視和加強(qiáng)對(duì)孕母的健康宣教，新生兒醫(yī)師對(duì)早產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫、羊水污染、且有可疑李斯特病病史的孕母需警惕急危重癥的發(fā)生，關(guān)注心、肺、腎等各器官功能情況。此外，在臨床檢驗(yàn)樣本中，李斯特菌形態(tài)類似于白喉?xiàng)U菌、鏈球菌等，易被誤診。因此，如果送檢樣本中分離出類白喉?xiàng)U菌，需警惕李斯特菌可能[5]。

雖然李斯特菌經(jīng)胎盤(pán)傳播感染率高，但早期的診斷和治療可以阻斷胎盤(pán)傳播，預(yù)防胎兒感染及早產(chǎn)。值得注意的是，產(chǎn)單核李斯特菌作為胞內(nèi)感染細(xì)菌對(duì)抗生素治療有特殊要求。頭孢類抗生素作為孕婦細(xì)菌感染的常用藥物，對(duì)產(chǎn)單核李斯特菌感染無(wú)效。很多抗生素如喹諾酮類，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)有效，但是在體內(nèi)殺菌效果并不滿意[6]。故體外藥敏實(shí)驗(yàn)不能指導(dǎo)體內(nèi)治療。青霉素、阿莫西林和氨芐西林目前仍為本病抗感染治療的一線推薦用藥[6]?？赡苁强紤]到孕婦使用阿莫西林克拉維酸鉀會(huì)增加新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率，目前沒(méi)有推薦阿莫西林作為一線用藥[7]。為了提高治愈率和存活率，推薦聯(lián)合使用氨芐西林和氨基糖甙類抗生素治療李斯特菌病[1]。

復(fù)方新諾明在體外實(shí)驗(yàn)中抗李斯特菌效果較好，盡管臨床治療中單用它效果不如氨芐西林，但因其對(duì)血腦屏障有良好的滲透性，常被推薦用于青霉素過(guò)敏的患者[8]。甚至有報(bào)道對(duì)于耐青霉素及氨基糖甙類的李斯特菌腦膜炎，復(fù)方新諾明治療有效[5]。但是不推薦聯(lián)合使用青霉素和復(fù)方新諾明抗李斯特菌感染，因?yàn)檠芯堪l(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)用時(shí)，抗菌作用均下降[9]。同時(shí)臨床中需考慮復(fù)方新諾明致胎兒畸形的可能性。如果患者對(duì)青霉素和復(fù)方新諾明均過(guò)敏，則可考慮聯(lián)用利奈唑胺和利福平。而常用的超級(jí)抗生素碳青霉烯類及萬(wàn)古霉素不做推薦。碳青霉烯類在治療李斯特菌病的療效上具有極大的不穩(wěn)定性，可能與它在細(xì)胞內(nèi)的活性不穩(wěn)定有關(guān)。也有碳青霉烯類治療李斯特菌病有效的報(bào)道[10]。萬(wàn)古霉素對(duì)于嚴(yán)重免疫缺陷的患者抗李斯特菌效果亦有限。

本文中2例孕母李斯特菌感染癥狀均無(wú)特異性，確診前經(jīng)驗(yàn)性給予頭孢類抗生素抗感染治療效果欠佳。發(fā)病前均有冰淇淋進(jìn)食史，為該疾病的診斷提供了線索。2例受累及早產(chǎn)兒均選用青霉素加氨基糖甙類抗生素聯(lián)合治療，治療效果滿意。2例產(chǎn)婦未選用氨基糖甙類抗生素抗感染治療，哌拉西林鈉他唑巴坦抗感染治療后臨床痊愈出院，說(shuō)明在免疫功能正常的人群中，李斯特菌致病性有限，甚至可能是自限性的。