韓森，馬旭，方健

0 引言

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism,VTE）包括肺栓塞和深靜脈血栓，是腫瘤患者常見(jiàn)的并發(fā)癥[1-2]。首次發(fā)生VTE的病例中20%～30%與腫瘤相關(guān)[3]。VTE的發(fā)生提示腫瘤患者的預(yù)后較差，VTE是腫瘤患者第二大死亡原因[4]。因此，VTE的預(yù)防得到越來(lái)越多的關(guān)注。預(yù)防性抗凝治療可以降低腫瘤患者VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但并不是所有的腫瘤患者都需要進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療。哪些腫瘤患者需要進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療，需要應(yīng)用有效的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型對(duì)腫瘤患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，對(duì)其中的血栓高危人群，在排除抗凝禁忌后進(jìn)行預(yù)防性抗凝。但腫瘤疾病存在復(fù)雜性，手術(shù)患者和非手術(shù)患者、不同的病理類型和分期、不同的抗腫瘤治療方案、住院化療患者和門(mén)診化療患者的VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)生特點(diǎn)均可能不同，而目前專門(mén)針對(duì)腫瘤患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型仍然有限，本文對(duì)目前國(guó)內(nèi)外比較認(rèn)可的幾種VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型進(jìn)行綜述，并介紹各自適用的腫瘤患者人群、模型的局限性和發(fā)展前景。

1 VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的發(fā)展

在了解VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型之前，須明確兩方面內(nèi)容：（1）VTE發(fā)生的危險(xiǎn)因素；（2）建立VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的目的和意義。

1.1 VTE發(fā)生的危險(xiǎn)因素

既往研究[5]表明，許多因素與VTE的發(fā)生存在相關(guān)性，例如：年齡、長(zhǎng)期制動(dòng)、惡性腫瘤、外科大手術(shù)、多發(fā)性創(chuàng)傷、既往VTE病史和慢性心力衰竭等，見(jiàn)表1?；顒?dòng)性腫瘤是發(fā)生VTE的重要危險(xiǎn)因素，但是腫瘤患者的情況復(fù)雜，腫瘤存在自身疾病特點(diǎn)。例如，多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）與VTE發(fā)生的關(guān)系尤為密切[6]。治療MM的免疫調(diào)節(jié)劑，如沙利度胺和來(lái)那度胺等藥物可明顯增加VTE的發(fā)生率，特別是在與化療和大劑量皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用時(shí)[7-8]。另外，所有住院化療的腫瘤患者均為VTE的高危人群[9]。

1.2 建立VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的目的

在了解VTE危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上，需要評(píng)估患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)大小，因此引入了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。這種模型的建立，可以幫助區(qū)分不同情況下患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)，從而更加有針對(duì)性的采取預(yù)防措施，降低VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?；谀[瘤患者的不同特征，并沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模式適用于所有患者，而是要根據(jù)不同的情況，分別建立不同的VTE血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。

2 臨床常用的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型及應(yīng)用

2.1 Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型

Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型由Caprini評(píng)分量表和VTE風(fēng)險(xiǎn)分層組成，見(jiàn)表2，該評(píng)估量表由美國(guó)Caprini等[10]基于臨床經(jīng)驗(yàn)和研究結(jié)果設(shè)計(jì)。第9版ACCP（American College of Chest Physicians）指南推薦使用Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型對(duì)外科手術(shù)患者進(jìn)行血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[11]。Caprini評(píng)估量表已被廣泛驗(yàn)證，納入驗(yàn)證的患者群包含內(nèi)科和外科住院患者[12-13]，即Caprini評(píng)估量表適用于外科住院患者，也適用于內(nèi)科住院患者。但對(duì)于內(nèi)科患者Caprini評(píng)估量表相對(duì)較為復(fù)雜，并且其中有些危險(xiǎn)因素并不適用于內(nèi)科患者。

2.2 Padua風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型

由意大利Padua（帕多瓦）大學(xué)多學(xué)科協(xié)同完成，主要針對(duì)以往的內(nèi)科住院患者VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型進(jìn)行回顧，并在其基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)[14]，見(jiàn)表3。該模型經(jīng)臨床驗(yàn)證顯示有很好的VTE預(yù)測(cè)價(jià)值。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究納入1180例內(nèi)科患者，根據(jù)Padua評(píng)估量表將總體人群分為VTE高危組（評(píng)分≥4分）和低危組（評(píng)分＜4分），隨訪90天統(tǒng)計(jì)患者癥狀性VTE發(fā)生率。結(jié)果顯示高危組中11%的患者發(fā)生VTE，而低危組0.3%的患者發(fā)生VTE[15]。國(guó)內(nèi)有研究對(duì)Padua風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯示Padua風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型簡(jiǎn)單易用，對(duì)內(nèi)科住院患者VTE的早期篩查和預(yù)防具有重要意義[16]。雖然Padua評(píng)估模型更適合內(nèi)科患者，但并不是專門(mén)針對(duì)腫瘤患者設(shè)計(jì)的血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。

表1 VTE的危險(xiǎn)因素Table 1 Risk factors of venous thromboembolism (VTE)

表2 Caprini評(píng)分量表Table 2 Caprini risk assessment model

表3 Padua風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分量表Table 3 Padua risk assessment model

2.3 Khorana血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型

由美國(guó)醫(yī)生Khorana博士等[17]共同設(shè)計(jì)，評(píng)估化療相關(guān)的門(mén)診患者VTE風(fēng)險(xiǎn)。2013年調(diào)整后被美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)采用，評(píng)估化療相關(guān)VTE風(fēng)險(xiǎn)，見(jiàn)表4。該模型主要針對(duì)門(mén)診化療的腫瘤患者設(shè)計(jì)。

2.4 以Khorana評(píng)估模型為基礎(chǔ)的改良模型

為進(jìn)一步提高腫瘤患者VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，在Khorana評(píng)估模型基礎(chǔ)上產(chǎn)生許多新的評(píng)估模型。例如，PROTECT評(píng)估模型[18]在Khorana評(píng)估模型基礎(chǔ)上增加了化療藥物的因素。Vienna CATS評(píng)估模型[19]在Khorana評(píng)估模型基礎(chǔ)上增加了P-選擇素和D-二聚體的化驗(yàn)指標(biāo)因素。ONKOTEV評(píng)估模型[20]在Khorana評(píng)估模型基礎(chǔ)上增加了VTE病史、腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和血管/淋巴管受壓等因素。Tic-ONCO評(píng)估模型[21]在Khorana評(píng)估模型基礎(chǔ)上增加了基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。這些VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型對(duì)于不同情況的腫瘤患者針對(duì)性更強(qiáng)，但是評(píng)估系統(tǒng)變得越來(lái)越復(fù)雜，并且尚有待大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。

2.5 其他的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型

CATS風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型只包括兩個(gè)因素：原發(fā)腫瘤部位和D-二聚體的水平[22]。COMPASS-CAT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型納入的因素包括：蒽環(huán)類或激素治療、癌癥診斷后的時(shí)間、中心靜脈導(dǎo)管、腫瘤分期、存在的心血管危險(xiǎn)因素、最近急性疾病住院治療、既往VTE病史和血小板計(jì)數(shù)[23]。

3 VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的應(yīng)用價(jià)值

因?yàn)轭A(yù)防VTE的原則是推薦高危風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療，而低風(fēng)險(xiǎn)患者無(wú)須進(jìn)行常規(guī)的預(yù)防性抗凝治療。例如，行動(dòng)不便需要住院化療的腫瘤患者均屬于VTE高?；颊撸虼藨?yīng)該進(jìn)行VTE的一級(jí)預(yù)防。而門(mén)診化療的患者VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)不同，如何識(shí)別門(mén)診化療的高危人群，是目前研究的熱點(diǎn)。Khorana風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型中，評(píng)分≥3分的腫瘤患者是VTE的高危人群，應(yīng)考慮進(jìn)行VTE的一級(jí)預(yù)防，以此為基礎(chǔ)進(jìn)行了一些大規(guī)模的臨床試驗(yàn)[24-25]。其中CASSINI研究[24]顯示，對(duì)于血栓高風(fēng)險(xiǎn)的門(mén)診癌癥患者（Khorana評(píng)分≥2分），服用利伐沙班10 mg，每日1次，與安慰劑相比能顯著減少VTE和VTE相關(guān)死亡的發(fā)生（2.6%vs.6.4%,HR=0.40,95%CI:0.2～0.8,P=0.007）?；贑ASSINI研究，2019年的ASCO（The American Society of Clinical Oncology）腫瘤血栓指南和ISTH（International Society on Thrombosis and Haemostasis）指南均推薦對(duì)起始化療、Khorana評(píng)分≥2分、無(wú)藥物間相互作用且無(wú)出血高風(fēng)險(xiǎn)（如胃腸道腫瘤）的門(mén)診腫瘤患者，在起始化療時(shí)可應(yīng)用利伐沙班作為血栓一級(jí)預(yù)防[26]。另一項(xiàng)AVERT研究[25]也是將Khorana評(píng)分≥2分的中高危患者作為研究對(duì)象，探討阿哌沙班對(duì)于VTE的預(yù)防作用，研究顯示阿哌沙班與安慰劑相比明顯降低門(mén)診化療患者的VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（4.2%vs.10.2%,P＜0.001）。但是，也有研究表明Khorana評(píng)估模型用于某些類型的腫瘤患者時(shí)敏感度較低，例如肺癌和胰腺癌[27-29]。因此，需要更為精準(zhǔn)的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型指導(dǎo)腫瘤患者VTE的一級(jí)預(yù)防。

表4 Khorana血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型Table 4 Khorana thrombosis risk assessment model

4 VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的前景

隨著“大數(shù)據(jù)”時(shí)代的到來(lái)，患者的健康檔案和電子病歷系統(tǒng)能夠提供許多可供分析的數(shù)據(jù)，因此VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型可與人工智能/機(jī)器學(xué)習(xí)結(jié)合起來(lái)，產(chǎn)生新的甚至是互聯(lián)網(wǎng)上的在線VTE風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器。在不久的將來(lái)，VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和分層的自動(dòng)預(yù)測(cè)模型可能為臨床決策提供巨大支持[30-32]。

綜上所述，VTE是腫瘤患者常見(jiàn)的并發(fā)癥和死亡原因，預(yù)防性抗凝治療可以減低腫瘤患者的血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型有助于從不同情況的腫瘤患者中篩選出高?；颊?，從而指導(dǎo)臨床干預(yù)措施。合理選擇VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，建立更加準(zhǔn)確和簡(jiǎn)便易行的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，有利于對(duì)腫瘤患者進(jìn)行個(gè)體化全程抗凝管理，盡可能降低腫瘤患者VTE的發(fā)生、改善腫瘤患者的預(yù)后。