游麗娟，鐘超，雷芬，王曉芬，鄧?yán)伲~桂榮（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院器官移植科， 廣東 廣州 510515）

器官移植是終末期器官衰竭患者治療的最佳選擇［1］，而移植術(shù)后患者需要終身服用免疫抑制劑， 并且必須嚴(yán)格遵守免疫抑制藥物治療方案，預(yù)防排斥反應(yīng)和移植器官失功能的發(fā)生，這對(duì)患者來(lái)說(shuō)又是一個(gè)新的挑戰(zhàn)。同時(shí)長(zhǎng)期服用免疫抑制劑會(huì)帶來(lái)很多不良反應(yīng)，如血壓升高、血糖升高、手顫等，這些不良反應(yīng)可能會(huì)影響移植患者的服藥依從性［2］。依從性不佳、停藥或經(jīng)常漏服免疫抑制劑，是長(zhǎng)期存活受者發(fā)生排斥反應(yīng)的常見(jiàn)原因［3］，研究顯示，約25%的腎移植受者在經(jīng)歷移植失敗后2 年內(nèi)死亡，對(duì)免疫抑制療法無(wú)依從性的受者的總體預(yù)期壽命將縮短4 年［4］。藥物不依從與生活質(zhì)量之間存在顯著關(guān)系［5］。因此，了解器官移植術(shù)后患者服用免疫抑制劑的依從性狀況、影響依從性的因素及與生存質(zhì)量的相互關(guān)系，有利于為對(duì)器官移植受者采取正確的干預(yù)措施、提高服藥依從性，從而提高預(yù)后及長(zhǎng)期存活率。

1 服藥依從性的定義

1976 年，Sackett 等［6］提出在醫(yī)療保健中，最常 用的依從性定義是“患者的行為（在服藥、飲食或執(zhí)行生活方式改變方面）與醫(yī)療保健提供者對(duì)健康和醫(yī)療建議的一致”。Low 等［7］在2015 年的系統(tǒng)回歸中將依從性定義為人們遵照醫(yī)囑進(jìn)行規(guī)定治療方案的程度，他們進(jìn)一步解釋了不依從可以是有意的，也可以是無(wú)意的，發(fā)生原因有很多。服藥依從性是指患者服藥行為與臨床醫(yī)囑的吻合程度，是依從性研究的重要內(nèi)容，其依從性好壞對(duì)疾病治療結(jié)局具有決定性影響［8］。服藥依從性不佳是指患者沒(méi)有遵循醫(yī)囑方案，可以表現(xiàn)為患者在服藥過(guò)程中不堅(jiān)持服藥、服藥劑量不足或過(guò)量、不按時(shí)服藥、 不按飲食或其他要求服藥。服藥不依從已被認(rèn)為是影響公眾健康和加重社會(huì)負(fù)擔(dān)的重要問(wèn)題之一， 對(duì)移植患者來(lái)說(shuō)，免疫抑制劑治療的不依從性會(huì)導(dǎo)致移植物功能下降、移植物損失風(fēng)險(xiǎn)增加以及較差的預(yù)后。

2 器官移植患者免疫抑制劑服藥依從性現(xiàn)狀

由于器官移植的特殊性，免疫抑制藥物的依從性是一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題，國(guó)內(nèi)外對(duì)移植受者服藥依從性的研究較多，研究對(duì)象包括腎移植、肝移植、心臟 移植和肺移植等，從嬰幼兒、青少年、成人到老年移植患者均有涉及。但因目前尚無(wú)免疫抑制劑依從性評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)，各研究使用的依從性評(píng)估方法和研究對(duì)象的選擇，以及對(duì)免疫抑制劑不依從的定義存在一定差異，使各研究結(jié)果的不依從率也存在廣泛差異。國(guó)外的報(bào)道中，兒童移植受者不依從率為5%～80%，青少年不依從率最 高［9-10］。Delphine 等［11］在 對(duì)Medline 數(shù) 據(jù) 庫(kù) 中1999 年1 月1 日— 2016 年1 月1 日 發(fā) 表 的34 項(xiàng)包括腎移植、肝移植和其他器官移植的移植時(shí)年齡＜21 歲的兒童移植患者依從性的研究和調(diào)查進(jìn)行綜述后也指出，2/3 的研究發(fā)現(xiàn)，藥物依從性低于80%，從22%～97%不等。Kris 等［12］對(duì)跨 4 大洲11 個(gè)國(guó)家36 個(gè)心臟移植中心1 397 例患者使用巴塞爾免疫抑制劑依從性評(píng)估量表（BAASIS）訪談進(jìn)行評(píng)估，免疫抑制劑不依從性為34.1%，有14.7%的患者報(bào)告服用劑量不依從（即缺少劑量），26.5%的患者報(bào)告服用時(shí)間不依從（偏離給藥計(jì)劃＞2 h）。Rachel 等［13］在美國(guó)芝加哥和亞特蘭大的兩大移植中心2011 年— 2012 年99 例成人腎移植受者預(yù)后的研究表明，根據(jù)自我報(bào)告或生物測(cè)量結(jié)果顯示35%的患者存在不依從。Nevins 等［14］的研究表明，腎移植術(shù)后3 個(gè)月的早期服藥依從性隨免疫抑制劑治療復(fù)雜性（從每天1 次方案到每天 4 次劑量）的不同而不同，為84%～93.5%。成人 肝移植服藥依從性差的發(fā)生率為14%～60%，移植 受者越年輕依從性越差［15-16］。在國(guó)內(nèi)的研究中，成人肝移植服藥依從性差的發(fā)生率略高于國(guó)外，為14%～78.38%［18-19］。其中宮月喬等［17］對(duì) 204 例肝移植受者采用中文版《Morisky 服藥依從性量表》進(jìn)行評(píng)估分析僅23%的受者依從性高。腎移植受者的服藥不依從率范圍同樣廣泛， 為20%～84.94%［20-21］，藤沙等［20］報(bào)道不依從性最高，其對(duì)術(shù)后3 個(gè)月以上的患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)， 高達(dá)84.94%的移植受者至少在按時(shí)服藥、漏服藥及按劑量服藥的某一方面存在不按醫(yī)囑服藥的現(xiàn)象。在肺移植方面，Anthony 等［22］的研究報(bào)道，早期（移植后1 年內(nèi)）和晚期（移植后2 ～4 年）不依從率分別為3.1%和10.6%。朱雪芬等［23］研究顯示，術(shù)后6 個(gè)月的不依從率為4.35%，術(shù)后 12 個(gè)月實(shí)施干預(yù)措施和采用常規(guī)護(hù)理的不依從率分別為8.7%和21.72%。

總體來(lái)說(shuō)，器官移植受者免疫抑制劑服用不依從行為國(guó)內(nèi)外均普遍存在。兒童、青少年及老年患者依從性較低，中年患者依從性較好。腎移植和肝移植患者不依從性最常見(jiàn)，研究報(bào)道也最多， 而肺移植患者依從性最好，可能與相關(guān)研究報(bào)道較少有關(guān)。

3 與依從性相關(guān)的因素

藥物不依從是一個(gè)復(fù)雜的、多方面的問(wèn)題， 根據(jù)Low 等［7］的解釋?zhuān)灰缽目梢允怯幸獾模?也可以是無(wú)意的，發(fā)生原因有很多。各研究結(jié)果也證實(shí)，大部分患者不依從是無(wú)意的，無(wú)意不依從性比有意不依從性更高［24］，無(wú)意不依從的原因包括健忘、生活方式干擾、服藥時(shí)處于睡眠狀態(tài) 等［25］，其中健忘是最主要的原因，Omid 等［26］報(bào)道 不依從的患者中83%是因?yàn)榻⊥珿riva 等［27］報(bào)道62.4%的患者由于健忘而不堅(jiān)持使用免疫抑制藥物。同時(shí)，多項(xiàng)研究顯示，老年人依從性差，年齡越大不依從性越高的主要原因也是健 忘［24-25，28］。有意不依從的原因包括藥物不良反應(yīng)、家庭社會(huì)支持、經(jīng)濟(jì)狀況和健康信念等。藥物不良反應(yīng)多的個(gè)體對(duì)藥物依從性較低［29］。獲得實(shí)際的、情感的和整體的社會(huì)支持，尤其是已婚者，來(lái)自伴侶和家庭支持的患者依從性更高［25，30-31］。也有越來(lái)越多的研究顯示，不依從與患者對(duì)免疫抑制藥物的信念顯著相關(guān)，國(guó)內(nèi)外均有相關(guān)報(bào)道，Hugon等［32］認(rèn)為患者服藥的消極信念可能會(huì)導(dǎo)致服藥依從性降低。藤莎等［33］研究發(fā)現(xiàn)，服藥依從性越好的受者，服藥信念各維度得分越好，證實(shí)了服藥信念與服藥依從性之間具有極強(qiáng)的相關(guān)性。楊瀅等［34］認(rèn)為，腎移植受者自我效能越高，服藥依從性越好，也從側(cè)面證實(shí)了服藥信念有利于強(qiáng)化腎移植受者的依從性。在年齡與依從性關(guān)系的研究中，幾乎所有的研究都顯示年輕人的依從性更低， 可能是由于年輕患者更容易沖動(dòng)，生活方式與良好的依從性相沖突，對(duì)不依從可能導(dǎo)致的不良后果認(rèn)知不足，以及更難以忍受藥物的不良反應(yīng)等原 因［25，35］。而兒童患者的依從性高度依賴(lài)于他們的原生家庭，良好的家庭功能可以提高依從性［36］。 在性別與依從性關(guān)系的研究中，各研究者提出了不同意見(jiàn)，有研究者認(rèn)為，性別與依從性沒(méi)有顯著關(guān) 系［24，37］。部分研究認(rèn)為，男性對(duì)藥物的依從性?xún)?yōu)于女性，女性可能由于擔(dān)心藥物不良反應(yīng)而不服 藥［38-39］。也有研究提出［40-41］，女性依從性明顯高于男性，認(rèn)為女性可能出于某些個(gè)性特征（如責(zé)任心），更傾向于保持健康和更害怕失去家人，而具有更好的依從性，在Raheleh 等［41］的研究中，女性 依從性是男性的2 倍。因此，性別、個(gè)性與依從性之間的聯(lián)系值得進(jìn)一步研究。另外，患者的健康素養(yǎng)、受教育程度、免疫抑制藥物有效性的相關(guān)知識(shí)、治療方案的復(fù)雜性、服藥種類(lèi)和次數(shù)，也在各項(xiàng)研究中被證實(shí)與依從性呈負(fù)相關(guān)［13-24，40-41］。

4 免疫抑制劑依從性與生活質(zhì)量的相互關(guān)系

對(duì)免疫抑制劑的不依從性是導(dǎo)致長(zhǎng)期移植效果不佳的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素，藥物不依從可引起排斥反應(yīng)、降低生活質(zhì)量、增加治療成本和病死率。其中，生活質(zhì)量是評(píng)價(jià)治療效果的重要指標(biāo)。臨床研究顯示，肝移植術(shù)后患者的長(zhǎng)期生存和良好的生活質(zhì)量有賴(lài)于按醫(yī)囑終生服用抗排斥反應(yīng)藥物，良好的依從性是減少肝移植術(shù)后并發(fā)癥，保持移植肝臟健康存活，提高生命質(zhì)量的重要保證［42-43］。在美國(guó)和許多國(guó)家，50%的肝移植患者再次入院與依從性不佳有關(guān)［44-45］。在腎移植領(lǐng)域的研究也顯示，服藥 依從性差可導(dǎo)致移植腎失功的概率增加6 倍［46］，腎移植受者的服藥依從性與健康相關(guān)生活質(zhì)量的精神健康領(lǐng)域及生理領(lǐng)域均呈正相關(guān)［47］。Roger 等［48］在2010 年對(duì)美國(guó)254 個(gè)腎移植中心調(diào)查的結(jié)果顯示，有68%的中心報(bào)告了免疫抑制藥物不依從導(dǎo)致死亡和移植物損失。肺移植早期不依從患者的生存期明顯較短，晚期的生存率也與不依從有關(guān)［22］。黃雪珊等［50］報(bào)道14 例心臟移植受者急性排斥反應(yīng)中8 例與免疫抑制劑服用依從性差有關(guān)。在兒童患者中，藥物不依從使急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加了1 倍，住院治療增加了60%，器官損傷增加了 80%［11］。同時(shí)，也有研究者指出，免疫抑制藥物的不良反應(yīng)（如多毛、震顫、多汗、腹瀉、注意力不集中等），服用這些藥物引起的焦慮、抑郁等心理問(wèn)題，以及由于需要按時(shí)服藥對(duì)生活方式的限制、工作能力的影響，也可能對(duì)他們的生活質(zhì)量造成影響［25］。藥物負(fù)擔(dān)和持續(xù)堅(jiān)持按時(shí)按劑量服藥引起的焦慮，可導(dǎo)致患者的心理生活質(zhì)量降低。而生活質(zhì)量與服藥依從性有直接關(guān)系，生活質(zhì)量高的患者依從性更高［41］，移植患者的身體功能狀態(tài)與不依從性密切相關(guān)，功能性每增加一點(diǎn)，患者的依從性增加4%［5］。因此，免疫抑制劑服藥依從性不僅與移植器官的存活率息息相關(guān)，也與患者的生活質(zhì)量密切相連，甚至可能互為影響。

5 提高依從性的相關(guān)措施

針對(duì)器官移植患者術(shù)后依從性差的問(wèn)題，國(guó)內(nèi)外研究者提出了一系列有效措施。最普遍的是健康教育，認(rèn)為從與依從性關(guān)系最密切的健康知識(shí)領(lǐng)域進(jìn)行干預(yù)，提高患者對(duì)免疫抑制藥物作用和服藥依從性的認(rèn)識(shí)，可以提高患者依從性［7，40-41，51-52］。另外，心理/行為支持干預(yù)也在不同類(lèi)型的移植領(lǐng)域的研究中被證實(shí)對(duì)依從性有顯著促進(jìn)作用，干預(yù)措施包括討論患者不依從動(dòng)機(jī)、社會(huì)心理支持的參與、 解決依從性障礙，使用輔助工具、藥盒、督導(dǎo)、 提醒等［53-55］。但藥物不依從是一個(gè)多維度的、復(fù)雜 的問(wèn)題，任何單一的干預(yù)措施都不能適用于所有患者，各種類(lèi)型的認(rèn)知/行為干預(yù)措施也需要投入大量專(zhuān)業(yè)的醫(yī)務(wù)人員和時(shí)間來(lái)進(jìn)行規(guī)律的指導(dǎo)，對(duì)患者出院后的評(píng)估和干預(yù)具有一定難度，目前，隨著信息技術(shù)的進(jìn)步和電子通訊設(shè)備的普及，已有越來(lái)越多的電子技術(shù)介入以提高依從性，國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道，Julia 等［56］在一項(xiàng)小型的研究中測(cè)試了由蘋(píng)果應(yīng)用商提供唯一的一款專(zhuān)為移植患者設(shè)計(jì)的應(yīng)用程序（APP）移植英雄，研究證明，在移植早期該移動(dòng)技術(shù)可以促進(jìn)移植患者免疫抑制藥物的依從性。但該款A(yù)PP 尚只有英文版本，國(guó)內(nèi)未見(jiàn)相關(guān)使用情況報(bào)道。Hee-Yeon 等［57］研究證明，基于信息和通信技術(shù)的集中檢測(cè)系統(tǒng)在檢查和管理藥物依從性方面具有臨床實(shí)用性。但此系統(tǒng)需要連接額外的電子設(shè)備，在臨床中常規(guī)應(yīng)用仍有困難。Zanetti 等［58］報(bào)道顯示，使用智能手機(jī)可以提高患者依從性，與國(guó)內(nèi)研究相近，朱一辰等［59］研究使用智能手機(jī)對(duì)腎移植患者進(jìn)行服藥時(shí)間、劑量及種類(lèi)提醒，利用服藥管理應(yīng)用程序進(jìn)行藥物管理，發(fā)現(xiàn)具有較高的需求和應(yīng)用推廣潛能。劉佳等［19］研究利用微信等社交平臺(tái)對(duì)肝移植患者進(jìn)行同伴教育，結(jié)果顯示服藥依從性各個(gè)方面均表現(xiàn)出顯著改善。各項(xiàng)研究證實(shí)信息技術(shù)是一種便捷、性?xún)r(jià)比高的干預(yù)手段，對(duì)提高依從性有效，這可能是未來(lái)可以進(jìn)一步研究和應(yīng)用的方向。

總的來(lái)說(shuō)，改善藥物不依從性需要科學(xué)、 系統(tǒng)、多層次的方法，不僅僅是需要解決患者的問(wèn)題，必須結(jié)合患者、醫(yī)療保健者、家庭，考慮社會(huì)經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療保險(xiǎn)等因素，尤其是對(duì)兒童、青少年患者，針對(duì)家庭社會(huì)支持的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)是必需和必要的。

6 小 結(jié)

綜上所述，在移植受者中，免疫抑制劑的不良依從性與移植物存活有直接聯(lián)系，并可導(dǎo)致生活質(zhì)量惡化，增加個(gè)人和整個(gè)社會(huì)的醫(yī)療成本，改善移植受者免疫抑制藥物依從性在臨床實(shí)踐中具有重要的臨床意義。而目前國(guó)內(nèi)外對(duì)免疫抑制劑服藥依從性的定義不同，評(píng)價(jià)工具也尚未統(tǒng)一，患者的依從性也并不是一成不變的，不依從率是動(dòng)態(tài)和多變的，大多數(shù)研究干預(yù)時(shí)間較短，研究對(duì)象的選擇也有一定局限，無(wú)法評(píng)價(jià)干預(yù)方案對(duì)患者長(zhǎng)期服藥依從性的影響，因此，如何對(duì)免疫抑制劑服藥依從性進(jìn)行準(zhǔn)確、規(guī)范化評(píng)估，對(duì)不依從的定義進(jìn)行統(tǒng)一， 并將其納入常規(guī)臨床護(hù)理，以對(duì)患者的依從性進(jìn)行持續(xù)的評(píng)估和實(shí)時(shí)干預(yù)，從根本上改善藥物依從性，是未來(lái)需要重點(diǎn)探討研究的。