朱旭慶 尹春煜

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床學(xué)院 (浙江 杭州， 310053)； 2.杭州市西溪醫(yī)院

1 抗病毒治療療程

核苷(酸)類藥物目前作為一線抗乙型肝炎病毒(HBV)治療藥物，尤其是替諾福韋酯和恩替卡韋[1.2]，具有抗病毒作用強(qiáng)及耐藥變異率較低的特點(diǎn)。然而核苷(酸)類藥物受患者個(gè)體因素影響較大，并沒有明確的療程，特別是一經(jīng)發(fā)現(xiàn)就已經(jīng)存在肝硬化的慢性乙型肝炎患者，建議終身服藥。同時(shí)，患者的依從性也是影響療程的重要因素。

2 鞏固療程及停藥指征

2015年亞太肝臟研究學(xué)會(huì)(APASL)推薦的治療終點(diǎn)：HBeAg陽性患者出現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)陰伴有HBeAb轉(zhuǎn)換，HBV DNA低于檢測(cè)下限和谷氨酸丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(ALT)復(fù)常后再鞏固1年(每6個(gè)月檢測(cè)1次，連續(xù)2次HBV DNA達(dá)到檢測(cè)下限)可以停藥，并建議鞏固治療3年；HBeAg陰性患者無明確的治療持續(xù)時(shí)間和鞏固療程，可以在HBsAg轉(zhuǎn)換后停止，或者HBsAg消失后鞏固1年可以停藥。

2017年歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)提出了更加詳細(xì)的治療終點(diǎn)[3]：①HBV DNA持續(xù)抑制是目前所有治療策略的基本治療終點(diǎn)；②對(duì)于HBeAg陽性患者滿意的治療終點(diǎn)是停止治療后持續(xù) HBeAg轉(zhuǎn)陰，伴或不伴有HBeAb血清學(xué)轉(zhuǎn)換；③HBsAg清除，伴或不伴HBsAb轉(zhuǎn)換是最理想的治療終點(diǎn)。而對(duì)于肝硬化的患者，建議終身服藥，暫無停藥終點(diǎn)。

2018年美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)指出：HBeAg陽性患者發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)陰后至少鞏固治療12個(gè)月；HBeAg陰性患者應(yīng)持續(xù)治療，直至 HBsAg被清除。但如果存在肝硬化，應(yīng)進(jìn)行無期限的抗病毒治療。

我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》提出的指南建議HBeAg陽性患者在達(dá)到HBV DNA低于檢測(cè)下限、ALT恢復(fù)正常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，至少鞏固治療3年(每隔6個(gè)月檢測(cè)1次)仍保持不變，且總療程不少于4年可考慮停藥，指南同時(shí)說明，延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)。而對(duì)HBeAg陰性患者有了更嚴(yán)格的要求，建議HBsAg消失且HBV DNA檢測(cè)不到后隨訪停藥。

3 停藥方式

對(duì)于達(dá)到停藥指征的患者，應(yīng)當(dāng)選擇什么停藥方式，是選擇緩慢減量? 還是選擇逐漸延長(zhǎng)用藥間隔? 研究發(fā)現(xiàn)，兩種方法均不可取[4]，這是因?yàn)楹塑?酸)類藥物易受體重及藥物代謝的影響，隨意減量不能保證有效血藥濃度，而10mg/d的阿德福韋酯已無法減量；另一方面，一般的核苷(酸)類藥物的半衰期大都在24h之內(nèi)，目前抗病毒藥物都是每天服用一次，不當(dāng)減量或延長(zhǎng)用藥間隔均會(huì)造成血藥濃度不足，以致不能達(dá)到充分的抗病毒效果，也更有可能出現(xiàn)耐藥。所以應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定劑量按時(shí)服藥，該停就全停，這樣一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)也不容易產(chǎn)生耐藥。

4 停藥后復(fù)發(fā)

4.1 停藥后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素 復(fù)發(fā)是指經(jīng)過核苷(酸)類藥物抗乙型肝炎病毒治療的患者達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)停藥后，出現(xiàn)HBV DNA 升高，間隔1個(gè)月2次檢測(cè)HBV DNA均>2 000 IU/ml。核苷(酸)類藥物在患者體內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化，通過抑制病毒反轉(zhuǎn)錄及正鏈DNA的合成，能迅速降低患者體內(nèi)HBV DNA的數(shù)量，但對(duì)已存在于肝細(xì)胞核內(nèi)的HBV cccDNA(共價(jià)閉合環(huán)狀DNA)[5,6]無影響。新合成的HBV DNA為松弛環(huán)狀DNA(rcDNA)，其通過宿主細(xì)胞的DNA修復(fù)系統(tǒng)形成cccDNA，使肝細(xì)胞核內(nèi)的cccDNA庫(kù)得以維持，理論上講經(jīng)過長(zhǎng)期核苷(酸)類藥物治療，存在耗竭cccDNA庫(kù)的可能。然而在臨床上，能夠?qū)崿F(xiàn)cccDNA消失，即達(dá)到臨床治愈的患者比例很低，據(jù)研究肝內(nèi)HBV cccDNA需 14～15年的時(shí)間才能完全清除[7]，因此部分患者停藥后HBV將恢復(fù)復(fù)制，再次活動(dòng)，HBV DNA也將再次升高。Hu等[8]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于達(dá)到上述停藥標(biāo)準(zhǔn)后停藥的患者，2年內(nèi)有半數(shù)以上會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。許多學(xué)者對(duì)可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)的相關(guān)因素進(jìn)行了分析。

梁延秀等[9]收集了81例使用核苷(酸)類藥物治療的慢性乙型肝炎患者，對(duì)性別、年齡、乙型肝炎家族史等12項(xiàng)可能影響停藥后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)初治或耐藥復(fù)治、乙型肝炎家族史、病毒學(xué)應(yīng)答時(shí)間以及停藥時(shí)HBsAg水平是影響停藥后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。初治患者的復(fù)發(fā)率為37.3%，顯著低于耐藥復(fù)治患者的復(fù)發(fā)率(78.6%)；停藥時(shí)HBsAg>150μg/L的患者復(fù)發(fā)率為53.8%，而停藥時(shí)HBsAg≤ 150μg/L的患者復(fù)發(fā)率僅為27.6%，明顯降低。病毒學(xué)應(yīng)答時(shí)間超過三個(gè)月的患者和有乙型肝炎家族史的患者也更容易復(fù)發(fā)。陳合民等[10]對(duì)205例達(dá)到《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》制訂的停藥標(biāo)準(zhǔn)計(jì)劃停藥的CHB患者進(jìn)行研究，同樣發(fā)現(xiàn)停藥時(shí)的HBsAg水平和HBV DNA水平與停藥后復(fù)發(fā)密切相關(guān)，停藥時(shí)HBsAg>100IU/ml的患者復(fù)發(fā)率為78.0%，HBsAg≤100IU/ml的復(fù)發(fā)率僅為23.9%。因此對(duì)于計(jì)劃停藥的患者，切不可掉以輕心，仍需要定期復(fù)查HBsAg、ALT(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 )、HBV DNA等血清學(xué)指標(biāo)。

除了上述常見的血清學(xué)指標(biāo)外，HBcrAg和血清HBV RNA是近年來被大家重視的乙型肝炎血清標(biāo)志物。肝細(xì)胞核內(nèi)的cccDNA作為模板，可以轉(zhuǎn)錄出多種mRNA，其中一種前基因組RNA(pgRNA)以病毒顆粒的形式釋放入血，即我們可以檢測(cè)到的HBV RNA。HBcrAg由病毒前C/C區(qū)基因表達(dá)的幾種抗原共同組成，包括HBcAg、HBeAg和前C22前體蛋白。兩者均可以用于監(jiān)測(cè)肝細(xì)胞內(nèi)乙型肝炎病毒活性。HBV DNA以及cccDNA雖然敏感性及特異性都很高，但操作復(fù)雜，且cccDNA只能通過肝組織穿刺取活組織檢查才能明確是否清除和安全停藥，同時(shí)存在肝穿部位出血等風(fēng)險(xiǎn)，不宜作為臨床常規(guī)檢查方法，而HBcrAg的增強(qiáng)發(fā)光酶免疫分析檢測(cè)同樣具有較高的敏感性和特異性[11]，最重要的是操作簡(jiǎn)單，無需專門培訓(xùn)實(shí)驗(yàn)人員，可以作為簡(jiǎn)單有效的監(jiān)控乙型肝炎發(fā)展及復(fù)發(fā)的血清學(xué)標(biāo)志。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[12，13]，在23例HBeAg陰性患者中，復(fù)發(fā)患者的HBcrAg水平明顯高于未復(fù)發(fā)患者。

血清HBV RNA僅能來自cccDNA，可以很好的反映肝內(nèi)cccDNA活動(dòng)情況[14,15]。魯鳳民等[16]由此提出了“準(zhǔn)臨床治愈”的概念，探索如何以血清HBV RNA為指標(biāo)更好的評(píng)價(jià)療效和指導(dǎo)患者安全停藥。廖昊等[17]研究發(fā)現(xiàn)，肝內(nèi)cccDNA雖然存在，但如果處于轉(zhuǎn)錄沉默狀態(tài)，則無法檢出血清HBV RNA；同時(shí)還觀察了32例實(shí)現(xiàn)HBsAg和HBV DNA消失的患者，在25例血清HBV RNA消失的患者中，僅有5例出現(xiàn)病毒反彈，而7例血清HBV RNA未消失的患者均出現(xiàn)病毒反彈，結(jié)果表明血清HBV RNA也可以預(yù)測(cè)停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然這也還需大量的臨床研究加以證實(shí)。

4.2 停藥后再治療 復(fù)發(fā)時(shí)HBV增長(zhǎng)較快，導(dǎo)致肝臟炎癥損傷加重，甚至引起肝衰竭。因此，對(duì)于停藥后復(fù)發(fā)的患者，應(yīng)當(dāng)積極開始再次抗病毒治療[18]。復(fù)發(fā)并不意味著核苷(酸)類藥物失去效果，研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)到上述停藥標(biāo)準(zhǔn)停藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者再次使用相同的核苷(酸)類藥物仍能達(dá)到理想的效果[18-20]。

5 小結(jié)

綜上所述，核苷(酸)類藥物抗乙型肝炎病毒治療并沒有一個(gè)明確的療程，而且對(duì)于抗乙型肝炎病毒治療的停藥指征，全世界還沒有一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。大量研究證實(shí)，目前各國(guó)抗病毒指南所推薦的停藥指征仍存在一定的局限性，患者停藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的機(jī)率仍然很高。對(duì)于有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，仍然需要延長(zhǎng)鞏固療程或者長(zhǎng)期服藥，以避免出現(xiàn)停藥后復(fù)發(fā)，導(dǎo)致肝病進(jìn)展，爆發(fā)肝衰竭甚至死亡。如何實(shí)現(xiàn)更為安全的停藥，減少停藥后的復(fù)發(fā)率，需要通過更多的探索來優(yōu)化現(xiàn)有的停藥標(biāo)準(zhǔn)。抗乙型肝炎病毒治療是一場(chǎng)持久戰(zhàn)，相信隨著科技的持續(xù)發(fā)展和臨床數(shù)據(jù)的不斷積累，越來越多的慢性乙型肝炎患者能夠安全停藥，最終達(dá)到乙型肝炎治愈。