劉莉莎 聶洪鑫 孟輝

戰(zhàn)傷和非戰(zhàn)時(shí)創(chuàng)傷傷員的出血是導(dǎo)致死亡的主要原因。出血控制的因素也是比較多,從受傷出血時(shí)處理開始,手術(shù)出血控制和從受傷到手術(shù)時(shí)間是最重要的階段。然而,院前環(huán)境的治療措施和圍術(shù)期治療方法影響救治效果。最近十年,嚴(yán)重出血戰(zhàn)創(chuàng)傷傷員在復(fù)蘇和輸血管理方面發(fā)生了轉(zhuǎn)變,血的重要性概念也是經(jīng)歷了從使用全血到放棄全血轉(zhuǎn)用晶、膠體液再轉(zhuǎn)回到使用全血和血制品的過程。其重點(diǎn)是盡早輸血、重視凝血、減少晶體與膠體液輸入[1]。目前,靜脈輸血指征是基于輸血作為急性出血失血的最佳替代物。歷經(jīng)兩次世界大戰(zhàn)、朝鮮和越南戰(zhàn)爭、阿富汗和伊拉克戰(zhàn)爭以及近期的中東戰(zhàn)爭,成千上萬的戰(zhàn)斗傷員因出血而傷亡,輸血管理已經(jīng)被人們所關(guān)注。

一、損傷控制復(fù)蘇(damage control resuscitation,DCR)

DCR是近十年來流行的一個(gè)術(shù)語。既往臨床研究認(rèn)為全血基礎(chǔ)復(fù)蘇(止血復(fù)蘇)與減少出血的死亡并沒有相關(guān)性[2-5]。全血基礎(chǔ)復(fù)蘇是使用全血(新鮮、溫暖或冷藏)或使用血漿、血小板、紅細(xì)胞單位比例(1∶1∶1)的血液成分。隨機(jī)最優(yōu)的血小板和血漿比率(pragmatic randomized optimal platelet and plasma ratios,PROPPR)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)支持止血復(fù)蘇[6]。雖然24 h和30 d的傷亡率在PROPPR 的1∶1∶1和2∶1∶1之間差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但1∶1∶1的比例減少了24 h的出血死亡和縮短了臨床止血時(shí)間[6]。除了止血復(fù)蘇,DCR的原則還包括:外科手術(shù)快速地控制出血、允許低血壓、維持常溫、使用機(jī)械和靜脈止血輔助劑、最低限度使用晶體和膠體[4,7]。雖然早期允許性低血壓被描述為DCR的一個(gè)組成部分,非創(chuàng)傷性腦損傷的血壓閾值至少為90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),但這一觀點(diǎn)還需要進(jìn)一步研究。此外,隨著復(fù)蘇從晶體方法向血液復(fù)蘇方法轉(zhuǎn)變,為提高細(xì)胞灌注而升高血壓是可以容忍且不會(huì)產(chǎn)生血栓。所以,利用變化不大、更自由的目標(biāo)血壓來進(jìn)行血液復(fù)蘇受到重視。

過去的創(chuàng)傷復(fù)蘇模式支持使用2l晶體,如果繼續(xù)出血就可使用紅細(xì)胞。只有當(dāng)實(shí)驗(yàn)室的評(píng)價(jià)表明傷員需要時(shí)再加入血漿和血小板。現(xiàn)在普遍認(rèn)為，有生命危險(xiǎn)的出血傷員上述辦法應(yīng)予放棄,不再被視為最佳措施[3,6,8-9]。晶體的有害影響是多方面的,如稀釋性凝血病和貧血、晶體促炎作用對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、高氯代謝性酸中毒。有研究表明，即使體積很小的晶體也會(huì)增加發(fā)病率和死亡率[6,8,10],晶體復(fù)蘇與呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率增加有關(guān),如腹部、四肢綜合征和手術(shù)部位感染是以劑量依賴的方式發(fā)生[8]。接受創(chuàng)傷剖腹手術(shù)的傷員在采用DCR原則之前,較高劑量的晶體是預(yù)測死亡率的獨(dú)立指標(biāo)[11]。

二、全血復(fù)蘇的重要性

戰(zhàn)地救治中全血的應(yīng)用有著悠久的歷史。在第一次世界大戰(zhàn)、二戰(zhàn)、朝鮮戰(zhàn)爭和越南戰(zhàn)爭早期階段,全血是治療出血的主要復(fù)蘇液。全血有溫暖的新鮮全血和冷藏的全血(cold-stored whole blood,CWB)兩種主要形式?，F(xiàn)場采集新鮮的全血立即給予嚴(yán)重出血傷員進(jìn)行輸血,結(jié)果是常見的和特殊的輸血傳播性疾病篩查不能完成。理想的情況是不論何時(shí)輸血都來自預(yù)選的獻(xiàn)血者,并能對(duì)HIV、HEPA-titis B和C進(jìn)行快速檢測。美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)支持推薦CWB使用常規(guī)的技術(shù)進(jìn)行收集和測試,然后在2～6℃儲(chǔ)存最多21 d(許可證的有效期可達(dá)35 d),這是以血小板止血功能與紅細(xì)胞儲(chǔ)存損傷關(guān)系的體外研究為基礎(chǔ)[12]。無論何時(shí)在軍事環(huán)境中被使用,最常見的方式是在美國本土收集全血,然后運(yùn)往海外的軍事治療基地。

在20世紀(jì)70年代,出血模式發(fā)生了轉(zhuǎn)變,從全血復(fù)蘇到晶體復(fù)蘇的首次使用,然后到首次應(yīng)用血液成分進(jìn)行治療。盡管這個(gè)復(fù)蘇策略缺乏高質(zhì)量臨床證據(jù)支持,但它還是被廣泛采用?，F(xiàn)已有數(shù)據(jù)支持這一轉(zhuǎn)變的方式,即采用全血策略治療創(chuàng)傷性出血[3,6,13-15]。在最近的中東戰(zhàn)爭初期,使用全血的方式是移動(dòng)血庫,最常見的血液制品是溫暖的新鮮全血。一項(xiàng)大規(guī)模的回顧性研究[15]對(duì)接受全血不輸血小板治療的傷員與接受血小板平衡復(fù)蘇的傷員進(jìn)行比較,結(jié)果顯示，接受全血的傷員在24 h和30 d內(nèi)具有較高的存活率。1991年一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明[16],與1∶1∶1單位比例的血液成分比較,CWB在小兒心臟手術(shù)中減少了出血、改善了血小板功能。與儲(chǔ)存在22℃的血小板相比低溫保存全血對(duì)凝血效果有所提高,這可能是由于血小板儲(chǔ)存在標(biāo)準(zhǔn)的4℃。除此以外,CWB更是一種抗凝血?jiǎng)┖吞砑觿┍容^少的濃縮產(chǎn)品[17-18]。

多因素可提示冷藏低滴度O組全血(low-titergroup o whole blood,LTOWB)的耐受性并有效替代全血。重建的全血:儲(chǔ)存在22℃的血小板增加了細(xì)菌污染的風(fēng)險(xiǎn):與A型血漿(沒有滴度測試)相比LTOWB的溶血風(fēng)險(xiǎn)更低,無論何時(shí)輸血都不用匹配血小板:LTOWB可用于任何ABO血型的傷員,減少潛在致命性ABO血型不匹配而造成可怕輸血反應(yīng)的可能性。當(dāng)然,“低滴度”的定義尚未確定。<1∶256的閾值,自二戰(zhàn)以來一直被美軍使用也是目前的標(biāo)準(zhǔn)[17,19]。進(jìn)一步提高LTOWB安全性的另一種方法是減少白細(xì)胞,它可以減少發(fā)熱反應(yīng)、CMV傳播和人類白細(xì)胞抗原(HLA)異型化[20-21]。

冷藏LTOWB的效益是基于增加了有效性。因?yàn)閮?chǔ)存時(shí)間增加到21 d,并且提高了輸入最佳產(chǎn)品的及時(shí)性和簡單性。截至2017年9月,伊拉克和阿富汗戰(zhàn)爭期間共輸注了10 568 U的全血,這些輸血主要發(fā)生在前沿手術(shù)隊(duì)和戰(zhàn)斗支援醫(yī)院。對(duì)提高特種部隊(duì)和常規(guī)軍事部隊(duì)的效能和安全性來說,出血時(shí)的全血輸血是一個(gè)積極的應(yīng)用研究領(lǐng)域[22]。血液產(chǎn)品的有效性通常存在許多疏散平臺(tái)。特種作戰(zhàn)部隊(duì)的醫(yī)務(wù)人員在已定的任務(wù)中攜帶LTOWB。隨著院前輸血救治生命價(jià)值的不斷確立,這一策略變得越來越普遍[23-25]。院前環(huán)境新鮮的全血或冷全血輸血不僅可行而且后勤保障體系也是比較健全。最重要的原因是這一策略與降低危及生命的戰(zhàn)斗出血傷員傷亡有關(guān)[23,26]。

三、戰(zhàn)地戰(zhàn)傷傷員輸血時(shí)機(jī)

需要大量輸血的戰(zhàn)斗傷員,其死亡率高達(dá)39%,而這些傷員很可能從平衡的全血復(fù)蘇中獲益最大[13,24,27-29]。出血是創(chuàng)傷后可預(yù)防死亡的最常見原因。在戰(zhàn)傷和創(chuàng)傷中,絕大多數(shù)的死亡發(fā)生在復(fù)蘇的院前階段。在美國,據(jù)估計(jì)1年有3萬人由于出血死亡,其中可預(yù)防的25 000人死于院前[30]。創(chuàng)傷性出血的死亡速度也非?？?通常是在入院后2 h內(nèi)發(fā)生[6,31]。血液產(chǎn)品的快速供應(yīng)與提高戰(zhàn)斗傷亡者的生存能力密切相關(guān)。Kotwal等[32]研究顯示,減少運(yùn)輸時(shí)間提高了軍事傷亡者的生存能力,院前輸入血液制品能有效地改善戰(zhàn)傷傷員早期和30 d的生存情況。由于所有死亡的軍人都能獲得詳細(xì)數(shù)據(jù),因而與其他院前輸血研究相比這一結(jié)果是獨(dú)一無二的。研究表明[26],開始輸血的平均時(shí)間是傷后36 min或救援直升機(jī)到達(dá)后7 min,如此做法可明顯提高生存率,并維持具有院前輸血能力的戰(zhàn)創(chuàng)傷系統(tǒng)。

最近的中東戰(zhàn)爭參戰(zhàn)軍人目睹了全血輸血的臨床療效,這個(gè)老方法正在被多個(gè)戰(zhàn)傷和創(chuàng)傷機(jī)構(gòu)進(jìn)行的研究所證實(shí)。雖然還沒有開展一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn),但將全血與平衡成分療法進(jìn)行明確的比較,已有的歷史證據(jù)和現(xiàn)有證據(jù)對(duì)前瞻性隨機(jī)調(diào)查的必要性提出了挑戰(zhàn)。

四、止血復(fù)蘇輔助方法

全血復(fù)蘇策略的經(jīng)驗(yàn)證實(shí),無論何時(shí)都應(yīng)盡可能地伴隨一種目標(biāo)導(dǎo)向的復(fù)蘇方案。它有利于休克和凝血病早期診斷的目標(biāo)導(dǎo)向療法與救護(hù)技術(shù)應(yīng)用,既可在復(fù)蘇中起到一定的作用又能優(yōu)于基于經(jīng)驗(yàn)的比例成分療法[33]。機(jī)械止血和靜脈止血藥物也有助于降低創(chuàng)傷性失血性休克的發(fā)病率和死亡率。

(一)目標(biāo)定向止血復(fù)蘇

血栓彈力圖(thromboela-stography,TEG)和血栓彈力測定(thromboelastometry,ROTEM)是實(shí)驗(yàn)室檢測的兩種方法,TEG和ROTEM能為出血傷員提供目標(biāo)導(dǎo)向的止血復(fù)蘇。這些測試方法提供了有關(guān)凝血塊的進(jìn)展、穩(wěn)定和溶解動(dòng)力學(xué)等方面的高質(zhì)量信息,也反映了體內(nèi)止血的各個(gè)方面。不過這些方法的最終效益結(jié)果還仍在研究?，F(xiàn)在人們已經(jīng)充分地認(rèn)識(shí)到基于等離子體的研究,這些實(shí)驗(yàn)是為了評(píng)估已有出血傷員的缺陷,例如活化部分凝血活酶時(shí)間和國際標(biāo)準(zhǔn)化比率不能預(yù)測外傷后的凝血病。一項(xiàng)小型成人創(chuàng)傷對(duì)照試驗(yàn)(RCT)發(fā)表在Cochrane回顧后[33],用TEG引導(dǎo)的復(fù)蘇改善了生存率。但這一觀點(diǎn)需要更多的多中心研究來證實(shí)。

(二)氨甲環(huán)酸

氨甲環(huán)酸(tranexamic acid,TXA)是一種有效的抗纖溶藥物,用于減少先天性凝血和擇期手術(shù)患者失血已有很長的使用時(shí)間。2010年首次進(jìn)行了用于創(chuàng)傷方面的評(píng)估,已證明減少了輸血需求并能提高戰(zhàn)傷和創(chuàng)傷傷員的存活率[34]。由于血栓栓塞事件的發(fā)生率和死亡率比較高,需要接受TXA治療的出血?jiǎng)?chuàng)傷傷員,給予時(shí)間是受傷后3 h內(nèi)[34-37]。初步的軍事數(shù)據(jù)支持在戰(zhàn)斗創(chuàng)傷岀血的傷員應(yīng)用TXA,無論何時(shí)與血液復(fù)合復(fù)蘇一起使用,它都能改善凝血病和生存的措施[34]。最近的文獻(xiàn)顯示戰(zhàn)斗傷員使用TXA會(huì)增加靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[38]。此外,大規(guī)?；仡櫺苑治鼋Y(jié)果表明，對(duì)戰(zhàn)斗創(chuàng)傷傷員使用TXA對(duì)死亡沒有益處[38]。針對(duì)嚴(yán)重岀血戰(zhàn)創(chuàng)傷傷員,當(dāng)前的軍事急救指南建議在3 h以內(nèi)支持使用TXA,否則會(huì)導(dǎo)致明顯的出血[35]。在創(chuàng)傷中心,創(chuàng)傷性出血傷員使用TXA尚未得到廣泛應(yīng)用[38]。對(duì)黏彈性試驗(yàn)(TEG或ROTEM)顯示高纖溶的傷員,及時(shí)使用TXA可能有治療價(jià)值,并能改善預(yù)后。

(三)凍干血漿

如果成分療法輸入的血液制品不是全血,血漿是必不可少的基本要素?？紤]到新鮮冷凍血漿(fresh frozen plasma,FFP)的重量和溫度要求,戰(zhàn)時(shí)一、二線使用FFP是不切實(shí)際[39-40]。美國陸軍研制了凍干血漿(freeze-dried plasma,FDP)以拯救二戰(zhàn)期間的戰(zhàn)斗傷亡傷員,但目前在美國不允許使用。FDP是在德國和法國生產(chǎn),在歐洲的一些國家使用。與解凍的FFP相比,FDP在戰(zhàn)術(shù)環(huán)境中更受青睞。因?yàn)镕DP能夠快速重組、在不同溫度下保持穩(wěn)定、攜帶方便和不需冷藏[41]。直到最近只有美國陸軍特種作戰(zhàn)部隊(duì)使用FDP?？紤]到它的實(shí)用性、可行性以及歐洲盟國使用的長期經(jīng)驗(yàn),在FDA正式批準(zhǔn)之前美國軍方允許使用FDP。隨后于2017年9月,海軍和空軍部隊(duì)下達(dá)了使用FDP的命令[40,42]。以色列國防部已經(jīng)評(píng)估了FDP作為一種潛在的輔助手段來治療創(chuàng)傷性出血[42-43]。美國正在研究開發(fā)多種FDP產(chǎn)品以獲得許可。因此,評(píng)估FDP療效和安全性的研究正在進(jìn)行。

(四)纖維蛋白原濃縮和冷沉淀

創(chuàng)傷性出血時(shí)纖維蛋白原水平會(huì)預(yù)先下降,而這種低纖維蛋白原血癥會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的后果。單中心回顧性分析研究表明早期補(bǔ)充纖維蛋白原會(huì)改善大量輸血的有嚴(yán)重骨盆骨折的傷員預(yù)后[44],纖維蛋白原也可以從冷沉淀中獲得。纖維蛋白原濃縮物優(yōu)于冷沉淀的好處包括:不需要ABO組匹配,管理不涉及解凍時(shí)間延遲,更多的纖維蛋白原可以在小體積中溶解,并能快速地祛除液體超負(fù)荷[45-47]。冷沉淀的優(yōu)點(diǎn)是含有VWF、因子VIII和XIII,其中每一個(gè)成分對(duì)止血都很重要。創(chuàng)傷所致的凝血病在復(fù)蘇時(shí)目標(biāo)纖維蛋白原濃度通常設(shè)定在150 mg/dl以上[48]。無論是作為濃縮物還是冷沉淀,補(bǔ)充的纖維蛋白原都需要進(jìn)一步評(píng)估創(chuàng)傷性損傷和出血性休克傷員使用的適應(yīng)證和治療目標(biāo)。

(五)凝血酶原復(fù)合物濃縮劑

凝血酶原復(fù)合物(prothrombin complex concentrates,PCCs)能快速逆轉(zhuǎn)與維生素K激動(dòng)劑相關(guān)的凝血病[50-51]。在動(dòng)物模型中,因子Ⅲ和因子Ⅳ與PCCs通過短暫地改變凝血酶原時(shí)間來改善個(gè)體凝血因子,但沒有持續(xù)有效地提高治療消耗性的岀血凝血病[52]。目前,PCCs主要用于治療服用維生素K拮抗劑的傷員出血。

總之,結(jié)合筆者的基礎(chǔ)與臨床研究結(jié)果[53-56],在軍事人員傷亡中因出血造成的創(chuàng)傷后可預(yù)防死亡的比例很高。這些可預(yù)防死亡的絕大多數(shù)戰(zhàn)傷傷員發(fā)生在院前復(fù)蘇階段。院前使用血液產(chǎn)品可以降低出血死亡的風(fēng)險(xiǎn)。全血提高了院前和院內(nèi)的使用率、安全性和后勤效益。無論何種情況,在沒有全血時(shí)血液成分應(yīng)按比例模仿全血來使用。此外,FDP是一種有價(jià)值的復(fù)蘇解決方案。TXA、冷沉淀、纖維蛋白原濃縮物和PCCs等輔助方法仍需進(jìn)一步研究。