肖牘清 王戈菲 吳兆紅 俞鋼 周曉彤

先天性肺畸形(congenital thoracic malformations，CTMs)是一種罕見疾病，占所有先天性疾病的5%～18%，每10 萬人中累積發(fā)生30 ～42 例，CTMs 主要包括先天性肺氣道畸形(congenital pulmonary airway malformation， CPAM)、PS 和支氣管閉鎖，其中先天性PS 約占所有CTMs 的6.45%[1]。 先天性PS 患兒的隔離肺組織無正常的呼吸功能，缺乏正常的氣管支氣管樹，通常由1 條或多條異常動脈供血，常來源于胸主動脈和腹主動脈，腹腔主干、肋間動脈、胃左動脈來源較少見，而靜脈主要回流到肺靜脈或體循環(huán)[2-3]。 在過去的二十年中，產(chǎn)前診斷已經(jīng)成為常規(guī)，成熟的產(chǎn)前、產(chǎn)后成像技術(shù)可發(fā)現(xiàn)漏診病例，但目前臨床醫(yī)生對先天性PS 患兒的診治存在認(rèn)知不足，現(xiàn)就先天性PS 發(fā)病的可能機(jī)制、診斷及治療進(jìn)展予以綜述，以便為臨床提供理論依據(jù)。

1.病因和分類

(1)病因:PS 于1861 年由Rokitansky 首次報(bào)道，其病因及發(fā)病機(jī)制至今仍不明確[4]。 1902 年P(guān)ryce 提出輔助發(fā)芽學(xué)說，其研究認(rèn)為PS 患兒在胚胎發(fā)育期間存在獨(dú)立血供的肺芽組織，可隨肺組織發(fā)育。 1956 年，Smith 提出PS 胚胎期肺動脈發(fā)育不全，體動脈壓力較高，病變肺組織受壓而產(chǎn)生囊性纖維樣病變，最終導(dǎo)致肺隔離癥[5]。 1994 年Hoxb 基因首次被學(xué)者提出參與調(diào)控胚胎肺組織發(fā)育過程，其中Hoxb-5參與肺發(fā)育早期分支過程，Volpe 等[6]的研究結(jié)果證實(shí)，Hoxb-5 在胎兒肺發(fā)育的假腺期(主呼吸道發(fā)育和末端支氣管形成)高表達(dá)，在小管期(腺泡出現(xiàn)、氣血屏障形成)開始下降，肺泡期Hoxb-5 蛋白表達(dá)正常，而在PS 的病變肺組織中Hoxb-5 蛋白較正常肺組織增高。 2017 年Jung 等[7]提出PPARγ 通過肺泡細(xì)胞間粘附系統(tǒng)在胎兒肺發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用，PPARγ 的缺乏可導(dǎo)致CTMs，也有研究發(fā)現(xiàn)，與相鄰正常肺組織相比，病變肺組織中ACSL5 和Wnt2B 蛋白的表達(dá)明顯降低[8]。

胚胎發(fā)育異常是導(dǎo)致PS 的重要因素，而基因的表達(dá)決定了胎兒發(fā)育的方向，有研究報(bào)道，Hoxb 基因組中Hoxb-2 與肺癌的發(fā)生有關(guān)，CPAM 中癌癥基因的突變率高于正?；純篬9]。 探討先天性PS、CPAM 的相關(guān)基因，及其與癌癥基因的關(guān)聯(lián)性，對決定患兒手術(shù)、評估遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸及胎兒產(chǎn)前基因篩查有指導(dǎo)意義。

(2)分類:目前，我國專家建議認(rèn)為，先天性PS 屬于先天性肺實(shí)質(zhì)合并肺血管異常，根據(jù)隔離肺組織有無完整的胸膜與正常肺組織分界， 將 PS 分為葉內(nèi)型( intralobar sequestration， ILS)和葉外型(extralobar sequestration， ELS)，ELS 中有15%的病例為膈肌下隔離肺[10]。 先天性PS 合并有先天性肺氣道畸形( congenital pulmonary airway malformation， CPAM)常被歸為混合型。 混合型中的肺囊腺樣病變是先天性PS 中遠(yuǎn)端肺組織的發(fā)育異常所致，將PS 合并CPAM 歸為混合型目前尚存爭議。 ILS 常與支氣管相通，好發(fā)于左肺下葉，無性別差異，約占PS 的75%。 大多數(shù)ILS患者在青春期或者成年早期出現(xiàn)癥狀，多表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性肺炎、咯血和呼吸困難。 ELS 亦好發(fā)與左肺下葉，但與ILS 相比，ELS 患者男性比例較高(4 ∶1)，約占PS 的25%。 由于ELS 隔離肺組織有完整的胸膜，通常與正常肺組織支氣管不相通，故ELS 患者較少表現(xiàn)為肺炎[11]。

Zhang 等[12]的研究結(jié)果顯示，ILS 與ELS 的靜脈回流不同，ILS 主要通過肺靜脈，尤其是下肺靜脈回流，而ELS 的靜脈回流主要是通過奇靜脈和半奇靜脈進(jìn)行的。 ILS 患兒的感染率為71.2%(79/111)，ELS 患兒的感染率為31.4%(16/51)。 ILS 和ELS 在病理解剖、靜脈回流以及臨床癥狀等方面都存在差異，因此臨床中將PS 分為葉內(nèi)型和葉外型具有重要意義。 研究先天性PS 的不同分型，可輔助患兒治療決策，減少術(shù)中風(fēng)險(xiǎn)，使患兒接受更安全、有效的治療，提高患兒的生存質(zhì)量。

2.診斷方法

(1)超聲:近年來，隨著超聲檢查技術(shù)的發(fā)展，胎兒超聲(fetal ultrasound，F(xiàn)US)和肺超聲(lung ultrasound，LUS)對于先天性肺疾病的診斷具有重要價值[13]。 目前，產(chǎn)前FUS 被認(rèn)為是診斷PS 的首選方法[14]。 PS 患兒的超聲表現(xiàn)具有特異性，其通常表現(xiàn)為強(qiáng)回聲或稍強(qiáng)團(tuán)塊狀回聲，內(nèi)部回聲均勻，以楔形或三角形多見。 彩色多普勒超聲顯示病變肺組織的異常供血動脈，若血供來自胸主動脈或腹主動脈，則應(yīng)考慮PS，若血供來自肺動脈則為肺囊腺瘤。 根據(jù)團(tuán)塊的位置以及團(tuán)塊回聲的強(qiáng)弱還可與腎上腺病變、膈疝等疾病相鑒別[15]。

LUS 是診斷CPAM、PS 的重要方法。 Michele 等對7 例新生兒患者肺超聲和CT 結(jié)果的對比研究顯示，LUS 的診斷與CT 掃描的結(jié)果高度一致[16]。 除診斷特定的肺部疾病，新生兒LUS 也是隨訪和后期處理的有用技術(shù)，可以避免多次暴露于輻射。 LUS 可在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房床邊進(jìn)行操作，可以指導(dǎo)或協(xié)助新生兒肺部疾病的管理， 如指導(dǎo)機(jī)械通氣和外源性肺表面活性劑的應(yīng)用，協(xié)助新生兒PS 的治療[17]。

FUS 中胎兒肺頭比(cysticadenomatoid malformation volume ration， CVR)是評估胎兒預(yù)后的重要指標(biāo)，CVR 值＝(長×寬×高×0.52)/頭圍。 CVR＞1.6 預(yù)測胎兒水腫風(fēng)險(xiǎn)增加80%，安鵬等[18]對88 例胎兒PS 的回顧性分析結(jié)果也證實(shí)CVR＞1.6 的胎兒水腫發(fā)生率、產(chǎn)后呼吸窘迫發(fā)生率較高。近年來，有學(xué)者提出，CVR＜2.0 的胎兒無需宮內(nèi)干預(yù)，可隨訪觀察，Yasushi 等[19]的研究結(jié)果顯示，所有出生后24 小時內(nèi)需要手術(shù)的患兒CVR 值均大于2.0，另一項(xiàng)對82 例胎兒的隨訪研究也表明，CVR＜2.0 的胎兒是相對安全的，胎兒水腫發(fā)生率較低。 CVR 對于評估PS 胎兒病情嚴(yán)重程度和預(yù)測胎兒水腫的發(fā)生有重要作用，但不能僅依據(jù)CVR 值來決定是否需要對胎兒進(jìn)行干預(yù)。

(2)MRI 與CT:產(chǎn)前超聲是目前最常用的先天性肺畸形的診斷方法，但在判斷肺畸形供血動脈上有一定的局限性，尤其是伴有肩甲下區(qū)和皮下氣腫時，對肺部病變的檢測有一定的限制。 MRI 則在成像上有一定的優(yōu)勢，MRI 不受母體體質(zhì)、胎兒定位和羊水體積的限制，由于增強(qiáng)了軟組織造影的分辨率，MRI 可以提供更多關(guān)于病變解剖位置的信息，確定供血動脈，MRI 對于胎兒肺隔離癥的診斷及預(yù)后有較高價值，可作為肺部異常胎兒產(chǎn)前檢查的重要補(bǔ)充方法。

Rodrigo 等回顧性分析103 例經(jīng)病理確診的CTM 的影像學(xué)資料后發(fā)現(xiàn)，胎兒MRI 檢測在正確判斷是否存在供血動脈方面優(yōu)于產(chǎn)前超聲，MRI 的準(zhǔn)確率為88%，而超聲的準(zhǔn)確率為72%[20]。 Keller 等[21]的研究顯示，利用MRI 的相關(guān)數(shù)據(jù)計(jì)算胎兒的相對及絕對肺容量后，PS 胎兒的數(shù)值均低于正常。 Kasprian 等[22]認(rèn)為，胎兒期MRI 可作為中晚期妊娠時評價胎兒肺發(fā)育的重要手段。 容量測定、信號強(qiáng)度分析等、可獲取肺容量等相關(guān)數(shù)據(jù)，以此評估正?；虍惓５姆谓M織發(fā)育情況。

新生兒CT 掃描可以確認(rèn)可疑的PS，許多人會建議在手術(shù)前使用造影劑來描繪動脈供應(yīng)和靜脈引流以減少術(shù)后并發(fā)癥。 與MRI 相比，CT 成像與解剖及病變的一致性較高，而且MRI 可能無法像CT 一樣檢測到薄壁囊腫和肺氣腫的改變。 相對于MRI，CT 圖像采集時間較短，因此不需要病人高度合作，甚至鎮(zhèn)靜或麻醉。 但MRI 在繪制血管解剖圖方面可能優(yōu)于CT，尤其是當(dāng)血管較小且引流物靠近心臟腔時。

超聲、MRI 及CT 在協(xié)助PS 的診斷及治療均發(fā)揮重要作用。 產(chǎn)前超聲檢查是診斷新生兒PS 的首選輔助檢查，但超聲檢查對儀器及操作者要求較高，干擾因素較多，并且不能清晰的顯示供血動脈。 MRI 雖可直觀顯示肺隔離癥病灶所在肺葉、范圍及內(nèi)部特征，但MRI 對于患兒的配合要求較高。CT 掃描可以清晰的顯示供血動脈，但嬰兒的器官和組織具有較高的放射敏感性，有一定的電離輻射風(fēng)險(xiǎn)。 因此，有選擇性的選用不同的檢查可以避免漏診、誤診及合理的選擇治療。 在超聲對解剖顯示不清，以及病變范圍較大時，推薦選用MRI，在醫(yī)療條件落后的情況下，可以選用CT 明確診斷。

3.治療

(1)手術(shù)切除:手術(shù)切除是有癥狀患兒治療的標(biāo)準(zhǔn)，但無癥狀的患兒是否需要手術(shù)目前存在爭論。 Alsumrain 等[23]回顧性分析了32 例PS 患者，其中18 例進(jìn)行手術(shù)切除，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為28%，而非手術(shù)組的中位隨訪時間為19 個月，隨訪期間未發(fā)現(xiàn)與PS 相關(guān)的并發(fā)癥。 因此認(rèn)為無癥狀的PS 無需手術(shù)干預(yù)。 Cook 等[24]和Stanton 等[25]的研究也認(rèn)為無癥狀的PS 患兒需要進(jìn)一步觀察后再考慮是否手術(shù)治療。然而，Criss 等[26]的研究發(fā)現(xiàn)33%非手術(shù)治療的患兒最終發(fā)展成肺炎或其他肺部癥狀，增加了手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，因此認(rèn)為早期手術(shù)可減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，早期切除病灶還可促進(jìn)同側(cè)肺的代償性生長和預(yù)防癌變。 目前，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為無論患兒有無癥狀，均應(yīng)手術(shù)治療，并且建議出生后2-6 月為最佳手術(shù)時機(jī)，最遲不超過2 歲[27]。

目前，胸腔鏡手術(shù)(video-assisted thoracoscopy， VATS)是治療PS 患兒的主要選擇，王允金[28]的研究結(jié)果顯示，胸腔鏡手術(shù)組較開胸手術(shù)組的術(shù)中平均出血量、術(shù)后住院時間以及胸管留置時間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與Norichik 等[29]的研究相符，認(rèn)為VATS 手術(shù)治療PS 較傳統(tǒng)開胸手術(shù)具有切口小、術(shù)中出血少、恢復(fù)快、術(shù)后住院時間短等優(yōu)點(diǎn)，是一種安全可靠的手術(shù)方式。 Lin[30]回顧性分析26 例經(jīng)VATS 手術(shù)治療的PS 患兒，研究結(jié)果顯示無論肺葉切除或是肺楔形切除，患兒均無術(shù)后并發(fā)癥，但肺楔形切除術(shù)較肺葉切除術(shù)術(shù)中出血量少以及手術(shù)時間減少。 VATS 肺段切除與肺楔形切除在治療PS 患兒的差異性國內(nèi)外尚無研究論證，因此，綜合考慮預(yù)后及操作難度，保留患肺部分肺功能的VATS 肺楔形切除術(shù)是目前治療PS 患兒的首選治療方式，但是在感染情況較嚴(yán)重的情況下，胸腔粘連嚴(yán)重，血管脆弱，VATS 術(shù)野受限，術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)增加，此時應(yīng)考慮選擇開胸手術(shù)。

(2)介入與宮內(nèi)治療:介入治療是通過栓塞供血動脈，導(dǎo)致隔離肺組織缺血、壞死、纖維化，進(jìn)而消退，通過栓塞供血動脈可以有效避免因血管脆弱導(dǎo)致的術(shù)中出血。 Fabbri等[31]認(rèn)為血管栓塞除有助于降低術(shù)中出血的風(fēng)險(xiǎn)，還可避免手術(shù)中出現(xiàn)無法控制的并發(fā)癥，如膈下腹部出血。 在PS患兒發(fā)生大咯血時，介人治療可以迅速找到出血的滋養(yǎng)動脈并栓塞，盡快的減少出血，緩解危象。 血管內(nèi)介入栓塞治療的患兒住院時間較短，侵襲性較低，并且與開胸或胸腔鏡手術(shù)相比，其出血風(fēng)險(xiǎn)較低。 但是，血管栓塞可能出現(xiàn)術(shù)后線圈偏移，栓塞不徹底，復(fù)發(fā)咯血、感染。 因此，在患兒需要急診處理時可優(yōu)先考慮介入治療干預(yù)，爭取進(jìn)一步手術(shù)機(jī)會。介入治療有一定的局限性，而血管栓塞聯(lián)合VATS 肺楔形切除在降低術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)的同時，也可減少疾病復(fù)發(fā)。

胎兒宮內(nèi)治療是在出生前對胎兒進(jìn)行干預(yù)和治療，以提高新生兒存活率。 目前胎兒宮內(nèi)手術(shù)主要包括引流術(shù)、宮內(nèi)輸血術(shù)和胎兒鏡手術(shù)。 胎兒宮內(nèi)手術(shù)可用于治療先天性泌尿系畸形、先天性心血管畸形、雙輸血綜合征及CPAM[32]。胎兒宮內(nèi)治療對胎兒預(yù)后具有一定的影響，Ruben 等[33]通過對63 例宮內(nèi)治療胎兒胸腔異常的隨訪研究結(jié)果顯示，總的不良結(jié)局率(包括圍產(chǎn)期死亡率或神經(jīng)發(fā)育障礙)為55%。因此，在選擇胎兒宮內(nèi)治療時，需反復(fù)衡量收益與風(fēng)險(xiǎn)，僅在疾病嚴(yán)重危機(jī)胎兒生命時才考慮進(jìn)行宮內(nèi)干預(yù)。 由于大多PS 患兒可在胎兒出生后進(jìn)一步治療，一般情況下不考慮宮內(nèi)治療先天性PS。 當(dāng)產(chǎn)前超聲提示CVR＞2.0，胎兒出現(xiàn)嚴(yán)重水腫，有宮內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)時，可選擇放置引流管、開放性宮內(nèi)手術(shù)、激光凝固供血動脈等宮內(nèi)治療。

4.小結(jié)

目前認(rèn)為，先天性PS 診斷首選產(chǎn)前超聲或肺超聲，由于新生兒肺組織具有一定的代償性增生能力，建議PS 患兒在出生后2～6 個月手術(shù)干預(yù)，經(jīng)VATS 肺楔形切除術(shù)是目前治療PS 患兒的首選治療方式。 近年來，國內(nèi)外研究大多為小樣本、單中心的臨床研究，缺乏對先天性PS，甚至CTMs 患兒的基礎(chǔ)研究，因此，進(jìn)一步明確CTMs、CPAM、PS 病理生理過程，以及導(dǎo)致先天性發(fā)育畸形的相關(guān)基因，探討相關(guān)基因與癌癥基因的關(guān)聯(lián)性，對決定患兒手術(shù)、評估遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸及胎兒產(chǎn)前基因篩查有重要指導(dǎo)意義。