王 碩,郭曉鐘,徐士雪,祁興順

王碩,郭曉鐘,徐士雪,祁興順,北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科 遼寧省沈陽(yáng)市 110840

王碩,徐士雪,中國(guó)醫(yī)科大學(xué)研究生院 遼寧省沈陽(yáng)市 110122

0 引言

肝硬化和惡性腫瘤的發(fā)病率均較高[1],這也增加了同時(shí)罹患這兩種疾病的概率.肝硬化是慢性肝病的終末階段[2],也是肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)發(fā)生發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素[3-5].然而,肝硬化是否增加了肝外腫瘤(non-hepatic cancers,NHC)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)尚存爭(zhēng)議.一些研究發(fā)現(xiàn),肝硬化與NHC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān); 雖然肝硬化患者HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高導(dǎo)致總體癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)小幅上升,但NHC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并未增加[6-9].相反,另一些研究發(fā)現(xiàn),肝硬化患者某些部位NHC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加.例如,原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)患者乳腺癌[標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率比值(standardized incidence ratios,SIR):1.8; 95%CI:1.08-2.81]的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可能增加[10]; 酒精性肝硬化患者口腔癌(SIR:8.62; 95%CI:3.14-18.9)及結(jié)腸癌(SIR:2.81; 95%CI:1.40-5.04)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可能增加[11].因此,探索肝硬化患者更易罹患何種NHC將有助于明確此類(lèi)患者是否需要進(jìn)行更積極的惡性腫瘤篩查.

合并失代償期肝硬化的NHC患者預(yù)后往往取決于肝硬化并發(fā)癥,而非惡性腫瘤本身[12].這些患者在進(jìn)行外科干預(yù)或化療前需考慮肝硬化分期.若存在嚴(yán)重肝功能不全,他們將無(wú)法耐受外科手術(shù)[1,2,13].此外,化療藥物常存在肝細(xì)胞毒性,可能會(huì)誘發(fā)致命的肝衰竭,故化療前需謹(jǐn)慎評(píng)估肝功能.實(shí)際上,癌癥治療的臨床試驗(yàn)多排除合并肝硬化的腫瘤患者,因此,積極評(píng)估化療藥物對(duì)不同程度肝功能不全患者的療效和副作用也是非常重要的.

本文將對(duì)肝硬化合并NHC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)以及治療的研究進(jìn)展作一綜述.

1 肝硬化患者肝外腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

1.1 PBC患者乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的爭(zhēng)議 PBC是一種病因不明的自身免疫性肝病[9],免疫監(jiān)視缺陷、肝臟滅活雌激素作用減弱、炎癥反應(yīng)和脂溶性維生素缺乏可能是PBC患者乳腺癌發(fā)病率增高的原因[14,15].20世紀(jì)80年代,美國(guó)和歐洲的研究就已報(bào)道了PBC和乳腺癌之間的相關(guān)性,Goudie等[15]、Wolke等[16]和Mills等[17]發(fā)現(xiàn)PBC患者乳腺癌的發(fā)病率增加,這一結(jié)論也被1998年丹麥的全國(guó)性隊(duì)列研究[18](SIR:1.3,95%CI:1.0-1.6)和2014年Boonstra等[10]的研究所證實(shí)(SIR:1.8; 95%CI:1.08-2.81).然而,2012年,一項(xiàng)納入16篇文獻(xiàn)的薈萃分析[9]顯示PBC與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間無(wú)相關(guān)性(SIR:0.9),但PBC患者乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加的研究都是在1990年之前進(jìn)行的,這可能與1990年以前廣泛使用免疫抑制劑有關(guān).實(shí)際上,2015年,Floreani等[19]分別在意大利帕多瓦(361例患者)和西班牙巴塞羅那(397例患者)進(jìn)行了兩項(xiàng)隨訪研究,發(fā)現(xiàn)PBC與乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)(SIR:0.7,95%CI:0.4-1.3),但國(guó)家地區(qū)、NHC危險(xiǎn)因素和熊去氧膽酸(Ursodeoxycholic acid,UDCA)療效可能影響研究結(jié)論.未來(lái)需要更多大樣本前瞻性研究明確PBC與乳腺癌之間的關(guān)系.

1.2 酒精性肝硬化患者NHC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加 酒精性肝硬化患者可能由于功能性肝細(xì)胞減少、酒精脫氫酶活性降低和酒精的直接作用使胃癌、結(jié)直腸癌以及胰腺癌的發(fā)病率增高[4,11,18,20].一項(xiàng)基于27項(xiàng)研究的薈萃分析[21]顯示,每天飲用兩種酒精飲料,結(jié)直腸癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(relative risk,RR)為1.1 (95%CI:1.05-1.14).1998年,一項(xiàng)丹麥的全國(guó)性隊(duì)列研究[18]隨訪了11605例存活至少一年的肝硬化患者,發(fā)現(xiàn)酒精性肝硬化患者的口腔癌和咽癌(SIR:11.6,95%CI:9.6-14.0）、食道癌(SIR:9.0,95%CI:6.4-12.3)、胃癌(SIR:1.4,95%CI:0.8-2.2)、結(jié)腸癌(SIR:1.5,95%CI:1.1-2.2)、胰腺癌(SIR:1.6,95%CI:0.9-2.6)發(fā)病率均增加.2008年,Goldacre等[11]也發(fā)現(xiàn)酒精性肝硬化患者的口腔癌及唇癌(SIR:10.1,95%CI:5.94-16.2)、咽癌(SIR:5.01,95%CI:1.99-10.5)、食道癌(SIR:4.05,95%CI:2.15-6.96)、胃癌(SIR:2.01,95%CI:0.81-4.16)、結(jié)腸癌(SIR:2.04,95%CI:1.19-3.27)、直腸癌(SIR:2.47,95%CI:1.31-4.24)、胰腺癌(SIR:4.43,95%CI:2.28-7.77)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均增加.2011年,Kalaitzakis等[4]對(duì)1019例肝硬化患者(48%為酒精性肝病)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)酒精性肝硬化患者的食道癌(SIR:8.3,95%CI:1.7-24.2)、結(jié)腸癌(SIR:3.6,95%CI:2.0-6.0)、胰腺癌(SIR:5.1,95%CI:1.4-13.2)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加.另外,酒精性肝硬化患者常伴有吸煙等其他致癌危險(xiǎn)因素,故也可能增加與吸煙相關(guān)的肺癌、膽囊癌、腎癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[18].綜上,酒精性肝硬化患者應(yīng)適當(dāng)加強(qiáng)相關(guān)惡性腫瘤的監(jiān)測(cè).

1.3 病毒性肝炎肝硬化患者NHC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加 病毒性肝炎是全身性疾病.肝炎病毒易誘發(fā)自身免疫系統(tǒng)紊亂以及腎臟、皮膚、血液、風(fēng)濕病等肝外疾病.病毒蛋白對(duì)原癌基因、抑癌基因和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的影響以及慢性炎癥可增加NHC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[22-24].有研究發(fā)現(xiàn),抗病毒治療根除丙肝病毒后,不僅病毒性肝炎得到了緩解,淋巴瘤也出現(xiàn)了消退,這證實(shí)了病毒性肝炎可能與淋巴瘤存在一定的相關(guān)性[25,26].也有研究發(fā)現(xiàn),病毒性肝炎肝硬化可增加口腔癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、胰腺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌、腎癌及非霍奇金淋巴瘤等NHC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[24,27-32].此外,病毒性肝炎肝硬化患者多有吸煙史、飲酒史和糖尿病史等,這些危險(xiǎn)因素的共同作用可能會(huì)影響肝臟的免疫功能,誘發(fā)慢性炎癥和DNA損傷,進(jìn)而增加肝硬化患者的NHC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[24,30].2020年,Nyberg等[24]也發(fā)現(xiàn)吸煙和糖尿病等危險(xiǎn)因素增加了肝硬化患者發(fā)生NHC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn).因此,對(duì)病毒性肝炎肝硬化患者也應(yīng)適當(dāng)監(jiān)測(cè)惡性腫瘤.

2 肝硬化患者肝外腫瘤的治療措施

2.1 肝硬化合并NHC患者的手術(shù)治療 手術(shù)是腫瘤的治愈方法之一[33,34].然而,若手術(shù)應(yīng)激超出受損肝功能范圍,則可出現(xiàn)腹水、肝功能衰竭和肝性腦病[35-37].肝功能不全的嚴(yán)重程度是評(píng)估術(shù)后死亡率的主要危險(xiǎn)因素[38,39].Child-Pugh A、B、C級(jí)患者術(shù)后的死亡率分別為10%、30%-31%、76%-82%[2].終末期肝病模型(model for endstage liver disease,MELD)評(píng)分≤7、8-11、12-15、16-20、21-25和≥26的術(shù)后30天死亡率分別為5.7%、10.3%、25.4%、44.0%、53.8%和90.0%[40].也有研究發(fā)現(xiàn),MELD評(píng)分5-20分之間每增加1分,死亡率就增加約1%; MELD評(píng)分在20分以上每增加1分,死亡率就增加約2%[41].

內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)在肝硬化合并早期胃癌患者是可行的,但其在Child-Pugh B/C級(jí)患者的角色尚存爭(zhēng)議[42-45].2008年,Ogura等[42]納入了18例行ESD治療的胃癌患者,其中,15例伴有肝硬化(均為Child-Pugh A/B級(jí)); 研究表明ESD可安全地用于肝硬化合并胃癌的患者,整體切除率高.2015年,Kato等[43]比較了行ESD的肝硬化患者和無(wú)肝硬化患者之間的短期結(jié)局; 雖然兩組間的短期結(jié)局無(wú)顯著差異,但是肝硬化患者的長(zhǎng)期預(yù)后明顯差于無(wú)肝硬化患者(5年總生存率分別為60%和91%).胃癌根治術(shù)加擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)對(duì)Child-Pugh A級(jí)的胃癌患者來(lái)說(shuō)是可行的,但Child-Pugh B/C級(jí)患者應(yīng)慎重[46-48].合并肝硬化的結(jié)直腸癌患者總生存(overall survival,OS)率更低[49-51]、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率更高(P=0.005)[50]; MELD評(píng)分＞8分(P＜0.001)和Child-Pugh B/C級(jí)患者不建議手術(shù)治療[49,52-54].Child-Pugh B/C級(jí)肝硬化合并非小細(xì)胞肺癌患者也需慎重行肺癌手術(shù)[35,37,55,56].綜上,為了盡量減少肝硬化患者術(shù)后并發(fā)癥及死亡率,應(yīng)積極評(píng)估并改善患者肝功能.Child-Pugh A級(jí)或MELD評(píng)分≤7分的肝硬化患者手術(shù)耐受性良好; Child-Pugh B級(jí)需在術(shù)前及時(shí)糾正肝功能;Child-Pugh C級(jí)患者不建議手術(shù).

2.2 肝硬化合并NHC患者的化療 化療是癌癥的另一種主要治療手段,但其可引起從輕度轉(zhuǎn)氨酶升高到嚴(yán)重肝衰竭等不同程度的肝毒性[57-59].對(duì)于肝硬化合并NHC患者來(lái)說(shuō),若預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3 mo、Child-Pugh評(píng)分≤7分且無(wú)腹水,則可考慮化療[2].研究發(fā)現(xiàn)Child-Pugh A級(jí)患者接受腹腔化療不僅安全,而且可以延長(zhǎng)遠(yuǎn)期生存[60,61];有病例報(bào)道提示,Child-Pugh B級(jí)肝硬化合并急性早幼粒白血病患者的化療效果非常好[62]; Child-Pugh B級(jí)肝硬化合并非小細(xì)胞肺癌患者口服吉非替尼未見(jiàn)疾病進(jìn)展,且無(wú)任何肝毒性[63].總的來(lái)說(shuō),肝硬化患者需依據(jù)化療藥的肝毒性及肝功能評(píng)分來(lái)衡量是否需要適當(dāng)減少化療藥物劑量.由于目前的研究多為小樣本回顧性研究或Ⅰ期臨床試驗(yàn),屬于低質(zhì)量證據(jù)[2],因此未來(lái)的臨床試驗(yàn)需進(jìn)一步探索針對(duì)肝硬化患者的個(gè)體化和規(guī)范化的化療治療策略.

3 結(jié)論

基于當(dāng)前研究證據(jù),肝硬化是否增加NHC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)仍不確定.由于肝硬化患者NHC的發(fā)病率較低,未來(lái)的研究需要納入更多的研究人群,且需注意排除導(dǎo)致腫瘤的其他病因、盡可能避免選擇偏倚.此外,Child-Pugh B/C級(jí)肝硬化合并NHC的患者中,綜合性治療的角色尚不確定.目前,僅少數(shù)研究評(píng)估了肝硬化合并NHC患者手術(shù)及化療的療效及安全性; 分子靶向治療和免疫治療的研究證據(jù)也非常欠缺.期待未來(lái)更多臨床試驗(yàn)結(jié)果為此類(lèi)患者診療的個(gè)體化和最優(yōu)化提供科學(xué)依據(jù).