王靜靜,范一宏,黃 蓉

王靜靜,范一宏,黃蓉, 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 浙江省杭州市 310006

0 引言

克羅恩病(Crohn’s disease,CD)是一種以復(fù)發(fā)和緩解為病程特點(diǎn)的腸道慢性免疫失調(diào)性疾病,可引起胃腸道任何部分的炎癥,出現(xiàn)腸狹窄、瘺管或膿腫等并發(fā)癥[1].疾病治療通常采用藥物治療,主要的治療藥物是氨基水楊酸、激素、硫嘌呤類、甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)及生物制劑[2].目前CD的常規(guī)藥物治療可能不能充分控制潛在的炎癥.長期使用激素,也可能使患者面臨依賴和感染等風(fēng)險(xiǎn).此外,患者癥狀嚴(yán)重程度與CD患者的內(nèi)鏡狀態(tài)不一定一致.目前CD的治療目標(biāo)不僅僅是控制癥狀,而是達(dá)到臨床和內(nèi)鏡緩解.為達(dá)到目標(biāo),治療過程中,監(jiān)測疾病活動(dòng)度、內(nèi)鏡及影像學(xué)檢查、炎癥標(biāo)志物水平有助于及時(shí)調(diào)整CD患者治療方案,優(yōu)化治療.近年來,治療性藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring,TDM)在硫嘌呤、抗腫瘤壞死因子藥物中的運(yùn)用已經(jīng)有了很大進(jìn)展,通過TDM可以優(yōu)化和監(jiān)測CD患者的治療[2].大多數(shù)患者最終將需要手術(shù)治療,在手術(shù)后疾病復(fù)發(fā)的患者需要持續(xù)的治療,所以加強(qiáng)術(shù)后患者疾病的監(jiān)測,對(duì)于預(yù)防復(fù)發(fā)和優(yōu)化治療非常重要[3-5].本文主要綜述了CD患者治療過程中炎癥標(biāo)志物的監(jiān)測、藥物監(jiān)測及術(shù)后患者的監(jiān)測,進(jìn)而優(yōu)化患者管理,使更多的患者達(dá)到治療目標(biāo),指出了CD患者密切監(jiān)測的重要性.

1 炎癥標(biāo)志物

臨床實(shí)踐中,由于成本和/或操作的侵入性,重復(fù)頻繁的內(nèi)窺鏡或橫斷面成像檢查是不可行的.因此,炎癥的替代生物標(biāo)志物,包括糞鈣衛(wèi)蛋白(fecal calcitonin,FC)和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP),在CD中得到了越來越多的研究.FC在評(píng)估腸道炎癥和治療反應(yīng)方面表現(xiàn)出很高的準(zhǔn)確性,被證明是一個(gè)很好的替代標(biāo)記物.FC有助于識(shí)別內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)或術(shù)后復(fù)發(fā)的高危患者,可能是CD患者“以治療為目標(biāo)”管理策略的基石[6].高水平血清CRP提示疾病活動(dòng),是指導(dǎo)治療及療效隨訪的重要指標(biāo)[5].STRIDE一致建議CD的治療目標(biāo)為達(dá)到臨床和內(nèi)鏡緩解,組織學(xué)愈合是否應(yīng)該是一個(gè)最終的治療目標(biāo)是有爭議的.如果內(nèi)鏡檢查不能進(jìn)行,則應(yīng)在治療開始后6-9 mo進(jìn)行橫斷面成像評(píng)估.目前認(rèn)為,FC或CRP,可能有助于檢測殘留的腸道炎癥,并可能有助于患者監(jiān)測.然而,這些炎癥標(biāo)志物的持續(xù)升高不應(yīng)單獨(dú)用于調(diào)整治療[7].對(duì)于炎癥標(biāo)志物與抗腫瘤壞死因子的關(guān)系,研究發(fā)現(xiàn)在維持治療期間,FC的水平和英夫利西單抗(infliximab,IFX)的谷濃度相結(jié)合可以指導(dǎo)劑量調(diào)整,增加內(nèi)鏡反應(yīng)和緩解的機(jī)會(huì)[8].一項(xiàng)回顧性研究[9]顯示基線CRP水平和CRP下降率可作為CD患者抗腫瘤壞死因子原發(fā)性無反應(yīng)和繼發(fā)性無反應(yīng)的臨床預(yù)測指標(biāo),并可指導(dǎo)CD患者的治療.CALM研究[10]是一項(xiàng)針對(duì)CD患者的3期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),研究了炎癥標(biāo)志物與臨床指標(biāo)結(jié)合的方式監(jiān)測炎性腸病(inflammatory bowel disease,IBD),能否優(yōu)化生物制劑治療、改善治療結(jié)局.事后分析表明FC和CRP正常化與CD內(nèi)鏡下黏膜改善/愈合顯著相關(guān).且FC正?；cCD內(nèi)鏡下黏膜愈合的相關(guān)性高于CRP.通過密切監(jiān)測,阿達(dá)木單抗(adalizumab,ADA)優(yōu)化治療CD使近8成患者達(dá)到了嚴(yán)格的監(jiān)測目標(biāo).這項(xiàng)研究首次表明,在早期CD患者中,根據(jù)臨床癥狀和炎癥標(biāo)志物及時(shí)增加抗腫瘤壞死因子治療,比單純根據(jù)癥狀做出決定,能獲得更好的臨床和內(nèi)鏡治療效果.密切監(jiān)測可以快速優(yōu)化治療.然而炎癥標(biāo)志物水平并不是目標(biāo),因?yàn)闆]有足夠的證據(jù)建議僅使用炎癥標(biāo)志物進(jìn)行治療優(yōu)化.炎癥標(biāo)志物可能反映殘留的腸道炎癥,但內(nèi)鏡和/或磁共振成像應(yīng)該在優(yōu)化治療之前進(jìn)行.因此,炎癥標(biāo)志物促進(jìn)了對(duì)患者的監(jiān)測,而不是治療本身的目標(biāo).FC和CRP是輔助監(jiān)測措施,不管癥狀如何,炎癥標(biāo)志物如果不能正常化,應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行內(nèi)鏡或放射學(xué)評(píng)估.

2 藥物監(jiān)測

TDM被認(rèn)為是個(gè)性化或個(gè)體化治療策略的一種很有前途的工具,并作為改進(jìn)現(xiàn)有治療策略的一種新手段而受到歡迎,尤其適用于療效或毒性治療窗口較窄的藥物.TDM是個(gè)人劑量的有價(jià)值的工具,有助于個(gè)性化或定制藥物的概念[11].傳統(tǒng)上,TDM包括測量藥物濃度,調(diào)整進(jìn)一步的藥物劑量,以便將血漿或血液藥物濃度維持在最佳的靶向治療窗口內(nèi).主要需要TDM的藥物包括免疫抑制劑和生物制劑,目前批準(zhǔn)的生物制劑療法包括抗腫瘤壞死因子療法、抗整合素療法和抗IL12/23療法[2-4].相當(dāng)大比例的患者將經(jīng)歷生物制劑治療的原發(fā)性無應(yīng)答或繼發(fā)性喪失應(yīng)答.僅靠癥狀評(píng)估指導(dǎo)的治療決策不太可能達(dá)到最佳結(jié)果.TDM已成為最大限度提高CD治療反應(yīng)的一種有前途的策略[12].

2.1 免疫抑制劑 常規(guī)的硫嘌呤和巰基嘌呤是CD患者的一線免疫抑制療法.此外,可以將硫嘌呤與抗腫瘤壞死因子聯(lián)合治療,以降低免疫原性,改善或維持臨床反應(yīng).硫嘌呤不良反應(yīng)常見,且可發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng),應(yīng)在嚴(yán)密監(jiān)測下應(yīng)用[5].硫嘌呤的代謝過程中產(chǎn)生藥理上有效的核苷酸6-硫代鳥嘌呤核苷酸(thioguanine nucleotide,TGN),同時(shí)產(chǎn)生潛在的毒性代謝產(chǎn)物,如6-甲基巰基嘌呤(methylmercaptopurine,MMP).代謝物6-TGN和6-MMP在治療至少4 wk后在紅細(xì)胞(red blood cells,RBC)中的濃度被測定.6-TGN濃度高于235 pmol/8×108RBC與治療效果相關(guān).骨髓抑制與6-TGN濃度高于450 pmol/8×108RBC有關(guān).6-MMP濃度高于5700 pmol/8×108RBC與不良事件有關(guān),特別是肝功能異常,而極高濃度則可能導(dǎo)致骨髓抑制[2].在6-TGN和6-MMP的低濃度的患者中,可以增加硫嘌呤/巰基嘌呤的劑量,以達(dá)到治療的最佳6-TGN濃度(235 pmol/8×108RBC以上).如果6-TGN和6-MMP的濃度都高于推薦的限度,或者6-TGN的濃度被認(rèn)為是“治療性的”,那么硫嘌呤治療不太可能有效地維持臨床緩解,應(yīng)考慮改變治療策略.除測定6-TGN和6-MMP外,還可檢測硫嘌呤S-甲基轉(zhuǎn)移酶(thiopurine methyltransferase,TPMT)多態(tài)性.TPMT酶活性低或缺乏的患者有過度產(chǎn)生藥物衍生TGN代謝物的風(fēng)險(xiǎn),可能導(dǎo)致危及生命的骨髓抑制,建議在開始接受硫嘌呤治療的患者中進(jìn)行TPMT檢測,以指導(dǎo)硫嘌呤的劑量[11,12].此外,NUDT15 基因多態(tài)性檢測對(duì)預(yù)測包括我國在內(nèi)的亞洲人群出現(xiàn)骨髓抑制的靈敏性與特異性高,可以在使用硫嘌呤前檢測.治療過程中應(yīng)根據(jù)療效、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)和 6-TGN 進(jìn)行劑量調(diào)整,用藥期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測不良反應(yīng).巰基嘌呤監(jiān)測注意事項(xiàng)與硫嘌呤相同[5].

單一療法MTX可以與硫嘌呤衍生物類似的方式使用,或者在硫嘌呤治療失敗的患者中作為二線免疫抑制劑使用,可作為維持緩解治療的選擇.MTX轉(zhuǎn)化為甲氨蝶呤聚谷氨酸(methotrexate polyglutamate,MTXGlu),阻斷二氫葉酸還原酶和嘌呤的合成,起到抗炎和促凋亡作用[11].在CD患者中,通過測量RBC內(nèi)MTXGlu濃度來測定TDM的研究并不廣泛.Fischer等[13]探討了RBC中總的或個(gè)別的MTXGlu水平是否與克羅恩病的疾病活動(dòng)性和不良事件相關(guān).對(duì)12名患者進(jìn)行了一項(xiàng)橫斷面研究,每周穩(wěn)定劑量為25 mg MTX (口服或皮下注射).結(jié)果顯示未觀察到單個(gè)RBC或總MTXGlu濃度與臨床疾病活動(dòng)性(Harvey-Bradshaw指數(shù)評(píng)分)、炎癥標(biāo)志物或不良事件之間的關(guān)系.提示雖然CD緩解期患者的RBC總長鏈MTX (MTXGlu3+4+5)濃度普遍高于活動(dòng)期患者,但其與臨床疾病活動(dòng)性之間的關(guān)系尚不明確.其他據(jù)報(bào)道,RBCMTXGlu3+4+5濃度與CD的療效成反比,在出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者中濃度更高[11].因此,RBCMTXGlu3+4+5濃度與臨床疾病活動(dòng)性之間沒有確定的聯(lián)系.

以上研究表明,監(jiān)測6-TGN和6-MMP濃度、TPMT多態(tài)性,可以指導(dǎo)硫嘌呤的劑量.NUDT15基因多態(tài)性可在使用硫嘌呤前檢測,預(yù)測骨髓抑制.CD緩解期通過測量RBC中MTXGlu濃度來測定TDM的研究并不廣泛,目前研究表明患者的RBC總長鏈MTX (MTXGlu3+4+5)濃度普遍高于活動(dòng)期患者,但其與臨床疾病活動(dòng)性之間的關(guān)系尚不明確.目前對(duì)MTX中的TDM的作用是有限的.

2.2 生物制劑 生物制劑正在取代傳統(tǒng)的激素,成為更安全、可能更有效的藥物,用于中度到重度活動(dòng)性CD的患者,特別是那些已經(jīng)用過激素的患者,或者患有肛周疾病的患者[14].盡管如此,許多患者對(duì)治療沒有足夠的反應(yīng),或者隨著時(shí)間的推移失去療效.標(biāo)準(zhǔn)劑量的血清藥物濃度的個(gè)體間差異很大,以及抗藥抗體的產(chǎn)生被認(rèn)為是治療失敗的主要原因[15].對(duì)于生物制劑,TDM是一種基于藥物濃度和抗藥物抗體評(píng)估的個(gè)體化治療策略,是優(yōu)化治療的重要工具,從臨床和經(jīng)濟(jì)的角度來看,TDM似乎都是合理的[16].

2.2.1 抗腫瘤壞死因子:被批準(zhǔn)用于治療克羅恩病的抗腫瘤壞死因子藥物包括IFX、ADA和塞托利單抗.其中,在開始抗腫瘤壞死因子治療之前,應(yīng)檢查患者是否有潛伏/活動(dòng)性結(jié)核和乙型肝炎感染[14,17].抗腫瘤壞死因子由大的蛋白質(zhì)分子組成,既具有非人類的抗原,因此具有抗原性,又由于分子的大小而具有固有的抗原性.抗藥物抗體的產(chǎn)生是一種臨床上相關(guān)的現(xiàn)象,在不同的化合物中發(fā)生的頻率不同[11].證據(jù)表明,接受抗腫瘤壞死因子治療的患者治療效果喪失和藥物不良反應(yīng)在一定程度上是抗藥物抗體形成的結(jié)果,所有這些藥物的治療過程都可能會(huì)產(chǎn)生抗藥物抗體,比例最高的是那些接受IFX治療的患者[2].

在存在抗藥物抗體的情況下,無論是臨床緩解期的患者還是活動(dòng)期的患者,最受歡迎的治療策略是聯(lián)合免疫抑制劑,這符合美國胃腸病學(xué)會(huì)(american gas association,AGA)指南,而歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織發(fā)布的指南也提到了支持這一方法的研究[18].免疫抑制劑能有效降低免疫原性,提高抗腫瘤壞死因子藥物水平[14].全劑量硫嘌呤療法與IFX有協(xié)同作用,對(duì)于防止抗藥物抗體的形成而言,6-TGN濃度在105-125 pmol/8×108RBC之間可能足以防止免疫原性.對(duì)于ADA,也有類似的協(xié)同作用.這再次暗示了6-TGN對(duì)抗藥物抗體形成的保護(hù)作用,建議的6-TGN至少為223 pmol/8×108RBC[11].關(guān)于是否聯(lián)合免疫抑制劑,不同的生物制劑研究結(jié)果不同.一項(xiàng)觀察性隊(duì)列研究中比較了IFX與ADA在臨床上的療效和安全性,評(píng)價(jià)聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療的價(jià)值.結(jié)果表明IFX和ADA具有相似的反應(yīng)特征.然而,IFX需要聯(lián)用免疫調(diào)節(jié)劑才能達(dá)到與ADA治療相當(dāng)[19].一項(xiàng)前瞻性觀察性研究[20]研究了抗腫瘤壞死因子藥物臨床和藥代動(dòng)力學(xué)因素,結(jié)果顯示,在多變量分析中,唯一與原發(fā)性無反應(yīng)獨(dú)立相關(guān)的因素是第14周的低藥物濃度[IFX:優(yōu)勢比0.35 (95%CI:0.20-0.62),P=0.00038; ADA:0.13 (0.06-0.28),P＜0.0001],第14周與緩解相關(guān)的最佳藥物濃度分別為IFX 7 mg/L和ADA 12 mg/L.同樣,第14周的藥物濃度也與第54周的不緩解獨(dú)立相關(guān)[IFX為0.29 (0.16-0.52); ADA為0.03 (0.01-0.12); 兩者均P＜0.0001].IFX產(chǎn)生抗藥物抗體的比例為62.8% (95%CI:59.0-66.3),ADA為28.5% (24.0-32.7).聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療降低了發(fā)生抗藥物抗體的風(fēng)險(xiǎn)[IFX的危險(xiǎn)比為0.39 (95%CI:0.32-0.46); ADA為0.44 (0.31-0.64); 兩者均P＜0.0001].對(duì)于IFX,免疫調(diào)節(jié)劑的使用和第14周的藥物和抗藥物抗體濃度的多變量分析顯示,免疫調(diào)節(jié)劑的使用對(duì)第54周的未緩解有獨(dú)立的影響[優(yōu)勢比0.56 (95%CI:0.38-0.83),P=0.004],結(jié)果表明對(duì)于IFX和ADA,第14周的藥物濃度預(yù)測了免疫原性,而抗藥物抗體的發(fā)展預(yù)測了隨后的低藥物濃度.IFX產(chǎn)生抗藥物抗體的比例大于ADA.聯(lián)合免疫抑制劑治療降低了它們發(fā)生抗藥物抗體的風(fēng)險(xiǎn).在PAILOT試驗(yàn)(評(píng)價(jià)ADA治療CD兒童的主動(dòng)性與被動(dòng)性治療藥物監(jiān)測的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn))的這一特殊分析中,在ADA誘導(dǎo)后72 wk評(píng)估ADA聯(lián)合治療與單一治療的有效性和安全性.結(jié)果顯示,聯(lián)合組與單用組在持續(xù)無激素臨床緩解率(25/34,73%vs28/44,63%;P=0.35)或持續(xù)綜合臨床緩解率(CRP≤0.5 mg/dL,FC≤15.0 μg/g,10/34,29%vs14/44,32%;P=0.77)方面無顯著性差異.臨床和生物學(xué)結(jié)果在聯(lián)合治療組和單一治療組中的主動(dòng)性和被動(dòng)性監(jiān)測亞組之間沒有差異.ADA谷值和免疫原性組間差異均無顯著性.嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率在兩組之間沒有顯著差異.提示,ADA聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療兒童CD的療效并不比單用ADA好[21].

目前臨床上,為了優(yōu)化療效,臨床醫(yī)生經(jīng)常通過增加IFX劑量或縮短輸注間隔來強(qiáng)化IFX治療.研究顯示,經(jīng)驗(yàn)劑量增加在高藥物水平或抗藥物抗體患者中的效用可能是最小的,這解釋了關(guān)于其有效性的相互矛盾的結(jié)果[15].在IFX維持治療期間,抗藥物抗體的發(fā)展增加了活動(dòng)性疾病的可能性,即使在低濃度和存在治療性濃度的藥物的情況下也是如此.需要評(píng)估預(yù)防IFX抗體形成的策略,包括IFX劑量強(qiáng)化的治療藥物監(jiān)測[22].盡管IFX的確切治療窗口尚未明確,但維持治療期間的低谷水平＞3 μg/mL和誘導(dǎo)期的低谷水平＞20 μg/mL與不同疾病的臨床研究和后期的臨床結(jié)果的改善有關(guān).一項(xiàng)針對(duì)活動(dòng)期CD患者的前瞻性隨機(jī)探索性試驗(yàn)[23]探討了將IFX水平維持在3 μg/mL以上的治療藥物監(jiān)測是否比僅根據(jù)癥狀調(diào)整劑量產(chǎn)生更高的臨床和內(nèi)鏡緩解率.結(jié)果提示與僅根據(jù)癥狀增加劑量相比,根據(jù)癥狀、生物標(biāo)志物和血清藥物濃度增加IFX劑量并不能在更大比例的患者中達(dá)到無激素藥物的臨床緩解.此外,最新的評(píng)估新西蘭全國范圍內(nèi)抗腫瘤壞死因子和TDM在IBD治療中的應(yīng)用的研究中[18],在完成調(diào)查的人中,幾乎所有的參與者都將TDM作為IBD患者抗腫瘤壞死因子藥物治療的一部分.大多數(shù)人認(rèn)為測量水平和抗藥物抗體的合適時(shí)間點(diǎn)是在下一次注射抗腫瘤壞死因子藥物之前的24 h內(nèi)(ADA為92%,IFX為82%),這與AGA的建議相一致.調(diào)查參與者主要只在反應(yīng)喪失或原發(fā)無反應(yīng)的情況下應(yīng)用TDM.雖然這與目前的一些指南建議僅在活動(dòng)性疾病中實(shí)施TDM相一致,但是有越來越多的數(shù)據(jù)支持主動(dòng)TDM的益處.對(duì)于主動(dòng)性監(jiān)測,一項(xiàng)TAXIT試驗(yàn)[24](低谷水平的適應(yīng)IFX治療研究)表明,與對(duì)照組相比,主動(dòng)藥物監(jiān)測的患者繼續(xù)使用IFX劑量調(diào)整的治療可能性更大,特別是對(duì)于IFX濃度＜5 μg/mL的患者.IFX目標(biāo)濃度為3-7 μg/mL,對(duì)于初始谷值小于3-7 μg/mL的CD患者,將谷值優(yōu)化為3-7 μg/mL可使臨床緩解率由65.1%提高到88.4%,并降低平均CRP值.然而,在最初的優(yōu)化階段之后,與基于臨床的劑量調(diào)整組相比,基于谷濃度的劑量調(diào)整組沒有看到額外的益處.還有研究發(fā)現(xiàn)IFX低谷水平在3-7 mg/L之間的治療窗口.但主動(dòng)的TDM并沒有改善腔內(nèi)CD.然而,主動(dòng)性TDM組有較低的CRP水平和較少的患者需要搶救治療[11].所以主動(dòng)性TDM對(duì)療效有提示作用.如果將基于患者治療反應(yīng)的被動(dòng)性監(jiān)測與基于谷濃度的主動(dòng)監(jiān)測進(jìn)行比較.研究發(fā)現(xiàn)與被動(dòng)性TDM策略相比,用于IFX的主動(dòng)TDM略微具有成本效益.隨著IFX成本的降低,主動(dòng)監(jiān)測策略更具成本效益[25].一項(xiàng)臨床實(shí)踐的多中心回顧性隊(duì)列研究首次證明,與標(biāo)準(zhǔn)治療相比,ADA的主動(dòng)TDM可能與IBD患者治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)較低有關(guān)[26].一項(xiàng)回顧性研究探究[27]了IFX暴露與兒童長期緩解的關(guān)系,納入了接受維持性IFX治療的CD和潰瘍性結(jié)腸炎兒童.結(jié)果顯示,通過在兒童中使用主動(dòng)性監(jiān)測,接受IFX治療的兒童在維持治療期間臨床和/或內(nèi)鏡緩解較高.在一項(xiàng)兒童CD患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[28]中,研究發(fā)現(xiàn)主動(dòng)監(jiān)測ADA谷濃度,調(diào)整劑量和間隔,使無激素臨床緩解率明顯高于被動(dòng)監(jiān)測.

以上研究表明,對(duì)于IFX和ADA,盡管聯(lián)合免疫抑制劑后降低抗藥物抗體的程度不同,可能對(duì)于IFX而言,聯(lián)合免疫抑制劑療效更佳,ADA聯(lián)合免疫抑制劑與單一治療的療效相比仍有爭議.目前的建議,對(duì)于IFX和ADA,聯(lián)合硫嘌呤或MTX,6-TGN對(duì)抗藥物抗體形成的保護(hù)作用,6-TGN至少為223 pmol/8×108RBC.對(duì)臨床反應(yīng)/緩解患者將藥物滴定至目標(biāo)谷濃度,可以提高抗腫瘤壞死因子的療效,且被動(dòng)性TDM與經(jīng)驗(yàn)性劑量增加相比更具成本效益.但一些研究發(fā)現(xiàn)在最初的優(yōu)化階段之后,基于谷濃度的劑量調(diào)整的臨床緩解并不優(yōu)于基于臨床的劑量調(diào)整.此外,與被動(dòng)性TDM相比,用于IFX和ADA的主動(dòng)TDM是有益的,但還需要更多的研究來證明.基于TDM的治療策略可以通過降低患者聯(lián)合治療的劑量、增加時(shí)間間隔和/或停止免疫調(diào)節(jié)劑,對(duì)藥物濃度高于治療濃度的患者實(shí)施降級(jí)策略,從而提高生物治療的成本效益和安全性,此外,TDM還可以幫助治療失敗的患者選擇下一種藥物.目前的建議[2]是為了提高臨床實(shí)用性,抗腫瘤壞死因子藥物的監(jiān)測可以從被動(dòng)性轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲃?dòng)性.包括在比低谷水平更早的時(shí)間點(diǎn)評(píng)估藥物濃度,以便在抗腫瘤壞死因子治療期間或之后立即調(diào)整治療.對(duì)于抗藥物抗體而言,應(yīng)進(jìn)行更有效的抗藥物抗體檢測,克服僅在抗腫瘤壞死因子濃度較低或不存在時(shí)檢測抗藥物抗體的局限性:甚至在臨床相關(guān)的抗腫瘤壞死因子濃度下降之前盡早檢測抗藥物抗體產(chǎn)生.

2.2.2 抗整合素和抗IL12/23制劑:α4β7整合素拮抗劑維得利珠單抗(vedolizumab,VED)可抑制腸道特異的白細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn),可作為中到重度克羅恩病患者的一線治療,或用于其他治療失敗的患者.在目前可用的生物療法中,它的全身副作用最少.一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示,有黏膜愈合的患者第6周的VED谷值中位數(shù)為26.8 mg/mL,未愈合的患者的中位數(shù)為15.1 mg/mL.由于免疫原性低,通常不會(huì)聯(lián)合使用免疫調(diào)節(jié)劑,還可以考慮用于對(duì)不同生物療法產(chǎn)生抗體的患者[14].較高的VED血清濃度與較高的緩解率相關(guān),這種關(guān)系受到幾個(gè)因素的影響,包括以前是否使用抗腫瘤壞死因子藥物.還需要進(jìn)行前瞻性研究來評(píng)估VED劑量的個(gè)體化和最優(yōu)化[29,30].烏司他庫單抗(ustekinumab,UST)同時(shí)抑制IL-12和IL-23.盡管尚未建立最佳的UST血清谷水平,但較高的血清UST谷水平與較高的臨床應(yīng)答率相關(guān).有研究顯示,UST谷濃度＞4.5 μg/mL與炎癥標(biāo)志物減少(血清CRP水平或FC水平)和較高的內(nèi)鏡反應(yīng)率相關(guān)[14,31].一項(xiàng)回顧性研究[32]顯示用誘導(dǎo)后8 wk UST谷值預(yù)測16 wk臨床療效的敏感性和特異性中等,使用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜的TDM可通過識(shí)別可能受益于劑量增加的亞治療濃度的個(gè)體,證明對(duì)CD患者的個(gè)體化UST治療是有益的.一項(xiàng)前瞻性觀察研究[33]中調(diào)查了CD患者在治療前2 wk內(nèi)的血清UST濃度與內(nèi)鏡和生化緩解的關(guān)系.結(jié)果顯示,靜脈滴注后1 h的血清UST濃度可用于確定CD患者最有可能在內(nèi)鏡下獲得緩解.這一早期測量可用于優(yōu)化CD的治療.以上研究證明監(jiān)測UST藥物濃度可以預(yù)測療效和優(yōu)化治療.與抗腫瘤壞死因子藥物相比,UST和VED的免疫原性低,安全性好[12,34].具體來說,對(duì)于VED很少觀察到抗藥抗體的形成,而在0.7%的UST研究患者中出現(xiàn)了抗藥抗體.目前尚不清楚被動(dòng)性或主動(dòng)性TDM是否能改善治療效果[11].以上研究表明,監(jiān)測非抗腫瘤壞死因子生物制劑藥物濃度可以優(yōu)化治療,但還需要更多的研究數(shù)據(jù),以進(jìn)一步確定最佳藥物濃度和抗藥物抗體閾值.

3 術(shù)后管理與監(jiān)測

盡管CD的藥物治療取得了醫(yī)學(xué)上的進(jìn)步,但大約71%的患者在確診后10年內(nèi)需要手術(shù)切除.50%的患者可能需要第二次侵入性手術(shù)[5].CD患者術(shù)后處理面臨多重挑戰(zhàn).目前在這種情況下的適應(yīng)癥藥物包括:抗生素、氨基水楊酸鹽、免疫調(diào)節(jié)劑和生物制劑[35].每種藥物都有固有的風(fēng)險(xiǎn)和益處,最佳方案仍不清楚[36].為了降低術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度而開始或繼續(xù)進(jìn)行藥物治療稱為“預(yù)防”.使用預(yù)防性治療的決定和這種治療的選擇,應(yīng)該以患者早期CD復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)為指導(dǎo).高?；颊甙ù┩感约膊』颊?、既往兩次或兩次以上手術(shù)、主動(dòng)吸煙、從診斷到手術(shù)之間的時(shí)間不到10年、確診時(shí)年齡較小、廣泛的腸道受累以及先前免疫調(diào)節(jié)劑或生物制劑治療失敗.所有吸煙的患者都應(yīng)該被強(qiáng)烈建議戒煙[14,37].研究指出,高?；颊咝枰獜?qiáng)有力的免疫抑制治療,應(yīng)在手術(shù)后、復(fù)發(fā)疾病活動(dòng)開始時(shí)立即開始治療.在預(yù)防和改善CD術(shù)后內(nèi)鏡復(fù)發(fā)方面,硫嘌呤的療效高于美沙拉嗪或咪唑類抗生素,但抗腫瘤壞死因子越來越被認(rèn)為是最有效的藥物[38].與對(duì)照組相比,IFX預(yù)防CD術(shù)后復(fù)發(fā)是有效的[39].IFX減少臨床和內(nèi)窺鏡疾病的活躍度.IFX預(yù)防性給藥可以降低回結(jié)腸切除后血清學(xué)、內(nèi)窺鏡和組織學(xué)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn).與硫嘌呤相比,IFX在有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的高危患者中,回結(jié)腸切除后的組織復(fù)發(fā)率顯著降低.高危CD患者應(yīng)考慮在術(shù)后即刻進(jìn)行IFX,還有研究指出,對(duì)于高?；颊?最好在術(shù)后4 wk內(nèi)開始生物制劑治療.為了防止復(fù)發(fā)和維持內(nèi)鏡緩解,需要進(jìn)行長期的維持治療.ADA在減少高危CD患者的內(nèi)鏡檢查和臨床術(shù)后復(fù)發(fā)方面是安全有效的.在降低高危CD患者切除后內(nèi)鏡和臨床復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面,預(yù)防性ADA治療優(yōu)于硫嘌呤和美沙拉嗪.當(dāng)ADA與IFX進(jìn)行比較時(shí),組織學(xué)、內(nèi)窺鏡和臨床復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)相等[14,35,40].研究表明,對(duì)于術(shù)前抗腫瘤壞死因子治療失敗的患者,術(shù)后重新開始抗腫瘤壞死因子治療的療效有限,應(yīng)考慮不同的生物制劑治療[14].Candia等[41]評(píng)估術(shù)后處理是否應(yīng)該基于單獨(dú)的生物制劑治療或聯(lián)合硫嘌呤,以及治療是否應(yīng)該在手術(shù)后立即開始,或者在內(nèi)鏡或臨床復(fù)發(fā)的指導(dǎo)下進(jìn)行.結(jié)果顯示,對(duì)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的克羅恩病患者,術(shù)后立即應(yīng)用硫嘌呤,并在內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)的指導(dǎo)下加用生物制劑是最佳的術(shù)后處理策略.術(shù)后2-4 wk使用抗腫瘤壞死因子治療似乎是安全的,但2 wk內(nèi)使用的安全性尚不清楚.Christine等[42]評(píng)估了CD患者腹部手術(shù)后2 wk內(nèi)開始抗腫瘤壞死因子治療的效果.對(duì)術(shù)后2 wk內(nèi)或2-4 wk內(nèi)接受抗腫瘤壞死因子治療的患者與未接受抗抗腫瘤壞死因子治療的患者的感染性和非感染性并發(fā)癥進(jìn)行χ2和回歸分析,結(jié)果提示,腹部手術(shù)后2 wk內(nèi)或2-4 wk內(nèi)早期應(yīng)用抗腫瘤壞死因子治療不會(huì)增加CD患者術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn).

雖然生物制劑是最有效的,但也有許多潛在和嚴(yán)重的不良反應(yīng),因此,將其推薦為所有患者的術(shù)后治療可能并不合適.以預(yù)防性方式開始治療,還是先用最有效的藥物治療,還是升級(jí)治療,這都是有爭議的.但患者風(fēng)險(xiǎn)分層和通過預(yù)定的回結(jié)腸鏡進(jìn)行定期監(jiān)測是最佳術(shù)后復(fù)發(fā)管理的基石[43].目前建議是對(duì)有術(shù)后早期復(fù)發(fā)高危因素的患者宜盡早(術(shù)后2 wk)積極干預(yù); 術(shù)后半年、1年以及之后定期行結(jié)腸鏡復(fù)查,根據(jù)內(nèi)鏡復(fù)發(fā)與否及其程度給予或調(diào)整藥物治療[5,35,44].治療指南指出所有患者,無論其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)如何,內(nèi)鏡檢查是診斷術(shù)后復(fù)發(fā)的金標(biāo)準(zhǔn).這些發(fā)現(xiàn)定義了病變的嚴(yán)重程度,并有助于預(yù)測臨床病程.建議在術(shù)后6-12 mo進(jìn)行內(nèi)鏡評(píng)估,以幫助指導(dǎo)治療決策[45].對(duì)于術(shù)后監(jiān)測結(jié)腸鏡檢查無復(fù)發(fā)的患者(Rutgeerts評(píng)分為i0或i1,即手術(shù)部位回腸或結(jié)腸小糜爛少于5個(gè))應(yīng)繼續(xù)定期結(jié)腸鏡監(jiān)測.復(fù)發(fā)性疾病(Rutgeerts’s評(píng)分i2或更高)的患者應(yīng)該開始進(jìn)行有效的治療或優(yōu)化目前的治療方案[14].此外,超聲可評(píng)估CD病變并發(fā)癥、術(shù)后復(fù)發(fā)情況.CT小腸造影和磁共振小腸造影是診斷CD復(fù)發(fā)的有效方法,并與內(nèi)鏡評(píng)分相一致.這些技術(shù)對(duì)預(yù)測術(shù)后CD的臨床病程有一定的參考價(jià)值[46-48].FC在評(píng)估腸道炎癥和治療反應(yīng)方面表現(xiàn)出很高的準(zhǔn)確性,有助于識(shí)別內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)或術(shù)后復(fù)發(fā)的高?；颊?有助于監(jiān)測疾病活動(dòng)性,并預(yù)測CD手術(shù)后的未來臨床進(jìn)程[6].有研究表明[49],FC可以預(yù)測CD術(shù)后內(nèi)鏡復(fù)發(fā),但并不優(yōu)于CRP聯(lián)合Harvey-Bradshaw指數(shù).

以上研究表明,抗腫瘤壞死因子被認(rèn)為是手術(shù)高?；颊咦钣行У乃幬?其他生物制劑的有效性還需研究.目前高危CD患者應(yīng)考慮盡早在術(shù)后進(jìn)行抗腫瘤壞死因子治療,但是否預(yù)防性給藥,以及何時(shí)使用仍存在爭議.手術(shù)后早期應(yīng)用抗腫瘤壞死因子治療不會(huì)增加CD患者術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn).術(shù)后6-12 mo以及之后定期行結(jié)腸鏡復(fù)查.炎癥標(biāo)志物、超聲,CT小腸造影和磁共振小腸造影等檢查對(duì)預(yù)測術(shù)后CD的臨床病程有一定的參考價(jià)值.

4 結(jié)論

近幾十年來,CD的治療目標(biāo)有了很大的發(fā)展,已經(jīng)從關(guān)注臨床反應(yīng)轉(zhuǎn)向黏膜愈合.在這種情況下,CD的管理是一個(gè)挑戰(zhàn),加強(qiáng)CD患者的監(jiān)測顯得格外重要.在早期CD患者中,根據(jù)臨床癥狀和炎癥標(biāo)志物及時(shí)調(diào)整治療方案,比單純根據(jù)癥狀做出決定,有助于對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測,能獲得更好的臨床和內(nèi)鏡治療效果.但內(nèi)窺鏡檢查和影像學(xué)成像應(yīng)在優(yōu)化治療前進(jìn)行.組織學(xué)緩解并不是臨床的目標(biāo).結(jié)腸鏡檢查評(píng)估黏膜炎癥的研究已經(jīng)比較清楚,然而,當(dāng)無法通過結(jié)腸鏡檢查評(píng)估黏膜炎癥時(shí),影像學(xué)檢查是一個(gè)有用的工具.目前還沒有足夠的證據(jù)來推薦僅考慮炎癥標(biāo)志物的治療優(yōu)化方案.對(duì)于藥物監(jiān)測,TDM已被用于改善硫嘌呤的治療,對(duì)MTX中的TDM的作用仍是有限的.與被動(dòng)性TDM相比,用于IFX和ADA主動(dòng)的TDM可以提高生物治療的成本效益和安全性.目前的建議是抗腫瘤壞死因子藥物的監(jiān)測應(yīng)從被動(dòng)性轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲃?dòng)性,從而提高臨床實(shí)用性.被動(dòng)性TDM適用于所有藥物,但主動(dòng)的TDM對(duì)于優(yōu)化非抗腫瘤壞死因子生物制劑的效用仍有待描述.對(duì)CD的術(shù)后管理而言,炎癥標(biāo)志物對(duì)預(yù)測術(shù)后CD的臨床病程有一定的參考價(jià)值,術(shù)后6-12 mo以及之后定期行結(jié)腸鏡復(fù)查.高危CD患者應(yīng)考慮盡早在術(shù)后進(jìn)行抗腫瘤壞死因子治療,但非抗腫瘤壞死因子生物制劑在術(shù)后預(yù)防性給藥中的作用還需研究,抗腫瘤壞死因子預(yù)防性給藥的最佳時(shí)間尚無統(tǒng)一意見,且預(yù)防性給藥與術(shù)后復(fù)發(fā)采取早期治療的有效性比較還需要進(jìn)一步研究.目前CD患者的治療目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)臨床/癥狀緩解和內(nèi)鏡緩解,在治療前對(duì)患者進(jìn)行疾病評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)分層設(shè)定治療目標(biāo),在治療后1-3 mo對(duì)臨床癥狀、炎癥標(biāo)志物及藥物濃度進(jìn)行監(jiān)測;在治療3-9 mo后進(jìn)行內(nèi)鏡復(fù)查,根據(jù)內(nèi)鏡結(jié)果判斷是否已達(dá)黏膜愈合.治療中通過設(shè)定嚴(yán)格的治療目標(biāo),按設(shè)定的時(shí)間密切監(jiān)測目標(biāo)是否實(shí)現(xiàn),調(diào)整治療方案以實(shí)現(xiàn)目標(biāo).達(dá)標(biāo)者予藥物維持或降級(jí)治療,未達(dá)標(biāo)者繼續(xù)調(diào)整方案監(jiān)測病情變化至達(dá)標(biāo),對(duì)疾病進(jìn)行長程管理、降低并發(fā)癥、改變自然病程.然而,CD是一種異質(zhì)性疾病,可能需要根據(jù)疾病類型設(shè)定不同程度的治療目標(biāo).要認(rèn)識(shí)到,在某些類型的患者中,目標(biāo)本身可能無法實(shí)現(xiàn).此外,在臨床實(shí)踐過程中,需讓患者相信實(shí)現(xiàn)特定目標(biāo)的益處,并鼓勵(lì)堅(jiān)持強(qiáng)化治療和監(jiān)測方案.