嚴興科,馬重兵,賈 靜

嚴興科,馬重兵,賈靜, 甘肅中醫(yī)藥大學針灸推拿學院 甘肅省蘭州市 730101

0 引言

2019-12以來,湖北省武漢市報告了多例由新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease-2019,COVID-19)病例.近四個月來,隨著疫情的持續(xù),目前在國內(nèi)確診病例超過8萬人,死亡病例達到4600余人; 在國外200多個國家或地區(qū)累計報告COVID-19病例已超過470多萬,死亡病例超過31萬,給民眾的身心健康和生命安全帶來嚴重損害和威脅[1].中國政府及各省市相關(guān)部門迅速采取了一系列有力防控及治療措施,國內(nèi)疫情防控和臨床防治均取得價段性勝利,湖北等重點地區(qū)疫情傳播也得到根本遏制,生產(chǎn)生活秩序恢復良好.但由于現(xiàn)階段國外疫情的大爆發(fā),境外輸入風險加大,總體防控形勢依然相當嚴峻[2].

COVID-19由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)感染引起,SARS-CoV-2屬于β冠狀病毒,主要通過細胞受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶II (angiotensin converting enzyme II,ACE2)進入宿主細胞,最新研究發(fā)發(fā)現(xiàn),ACE2也是SARSCoV-2的受體.ACE2不僅在肺泡細胞高表達,在食管,回腸,結(jié)腸上皮細胞中也有較高表達,因此SARS-CoV-2也可能與消化道黏膜上皮細胞的ACE2受體結(jié)合,進而累及消化道,表明消化系統(tǒng)也可能是SARS-CoV-2感染的潛在途徑之一[3].COVID-19以發(fā)熱,干咳,乏力為主要表現(xiàn),少數(shù)患者伴有鼻塞,流涕,咽痛,肌痛和腹瀉等癥狀[1],但有關(guān)COVID-19的臨床報告發(fā)現(xiàn),部分感染SARS-CoV-2的患者,臨床表現(xiàn)不一定僅以發(fā)熱、乏力、干咳為主,還伴有明顯的消化道癥狀,主要表現(xiàn)為納差,惡心,嘔吐,腹痛及腹瀉,部分患者甚至以消化道癥狀為主或者為首發(fā)表現(xiàn),或病程中出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀,預示消化道也可能是新冠病毒的感染的靶器官之一.其部分原因可能與新型冠狀病毒感染所致的應(yīng)激與全身炎癥反應(yīng)有關(guān),部分原因可能與原有基礎(chǔ)疾病的激發(fā)和加重有關(guān)[4].本文對SARS-CoV-2感染后消化系統(tǒng)損傷表現(xiàn)及其機制進行了綜述,以期為新型冠狀病毒肺炎所致消化系統(tǒng)損傷的防治提供依據(jù).

1 新型冠狀病毒感染后的消化系統(tǒng)異常癥狀表現(xiàn)

消化系統(tǒng)癥狀可能是COVID-19不典型的初發(fā)癥狀[5],新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)中指出,感染后少數(shù)患者伴有腹瀉等癥狀,部分兒童及新生兒表現(xiàn)為嘔吐,腹瀉等消化道癥狀[1],少量重癥患者并發(fā)消化道出血[5].

一項早期的臨床大樣本(1099例)回顧性研究表明,患有惡心,嘔吐癥狀者約5.0%,腹瀉癥狀者約3.7%[6].隨著對疾病臨床表現(xiàn),病理認識的深入和診療經(jīng)驗的積累,各地對病程中消化道癥狀的報道不同.現(xiàn)有的研究中北京地區(qū)90例新型冠狀病毒肺炎患者中,納差29例(32.2%),惡心,嘔吐7例(7.7%),腹痛,腹瀉5例(5.5%)[7]; 天津地區(qū)88例新型冠狀病毒肺炎患者中,惡心2例(2.3%),腹痛3例(3.4%),腹瀉5例(5.7%)[8]; 重慶地區(qū)223例新型冠狀病毒肺炎患者中,腹瀉12例(6.7%)[9]; 甘肅地區(qū)60例普通型新型冠狀病毒肺炎患者中,食欲不振7例(11.7%),腹瀉9例(15.0%),便秘7例(11.7%)[10]; 山東地區(qū)537例新型冠狀病毒肺炎患者中,腹瀉21例(3.9%)[11]; 安徽地區(qū)144例新型冠狀病毒肺炎患者中,納差52例(36.11%),腹瀉23例(15.97%),嘔吐6例(4.17%)[12]; 江西地區(qū)49例新型冠狀病毒肺炎患者中,腹瀉4例(4.1%)[13]; 湖南地區(qū)918例新型冠狀病毒肺炎患者中,腹瀉52例(5.66%)[14].湖北地區(qū),武漢市55例新型冠狀病毒肺炎患者中,腹瀉1例(1.8%)[15],武漢科技大學附屬武漢市普仁醫(yī)院76例新型冠狀病毒肺炎患者中,惡心嘔吐及納差17例(22.37%)[16];長江航運總醫(yī)院96例新型冠狀病毒肺炎患者中,腹瀉11例(11.5%)[17]; 華中科技大學附屬協(xié)和江南醫(yī)院/江夏區(qū)第一人民醫(yī)院120例新型冠狀病毒肺炎患者中,腹瀉2例(1.7%)[18]; 十堰市49例新型冠狀病毒肺炎患者中,腹瀉3例(6.12%)[19].

WHO中國新冠狀病毒聯(lián)合調(diào)查團報告中指出,SARS-CoV-2疾病患者腸道癥狀中腹瀉約占4%-14%,惡心或嘔吐占5%; 目前國外對于新冠肺炎消化道癥狀研究中,新加坡一項研究表明,18例新型冠狀病毒肺炎患者中,17%的患者報告有腹瀉,8例患者中有4例患者糞便中檢測到病毒[20].

綜上,SARS-CoV-2感染后消化系統(tǒng)表現(xiàn)中以腹瀉發(fā)病率最高,其次為惡心,嘔吐,納差等,且部分感染者的糞便中檢測到病毒核酸[21].從年齡階段來看,兒童患者易出現(xiàn)消化道癥狀; 從疾病程度來看,重癥患者消化道癥狀發(fā)生比例較高; 從地域角度分析,武漢地區(qū)消化道癥狀發(fā)生率明顯高于其他地區(qū).

此外,部分患者在病程進展及藥物治療過程中患者出現(xiàn)了不同程度的肝功能異常,主要表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)與天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)值分別高出正常水平約28%和35%,甚至有一例患者發(fā)生了嚴重的肝損傷(ALT 7950 U/L,AST 1445 U/L)[22].

根據(jù)目前有限的尸檢和穿刺結(jié)果顯示,患者消化道和消化腺同時存在嚴重損傷[1],表現(xiàn)為患者食管,胃和腸管黏膜上皮不同程度變性,壞死,脫落; 肝臟體積增大,暗紅色; 肝細胞變性,灶性壞死伴中性粒細胞浸潤;肝血竇充血,匯管區(qū)見淋巴細胞和單核細胞細胞浸潤,微血栓形成,膽囊高度充盈等[1].

2 SARS-CoV-2感染后消化系統(tǒng)損傷的機制

SARS-CoV-2感染后消化系統(tǒng)損傷出現(xiàn)的機制主要可能與SARS-CoV-2感染導致消化系統(tǒng)損傷,治療藥物不良反應(yīng)及急性應(yīng)激反應(yīng)有關(guān).

2.1 SARS-CoV-2感染導致消化系統(tǒng)損傷 COVID-19是由感染SARS-CoV-2引起,SARS-CoV-2可以進入表達血管緊張素轉(zhuǎn)化酶II(ACE2)的細胞,SARS-CoV-2 S蛋白與ACE2之間具有很強的結(jié)合親和力,ACE2對于SARSCoV-2進入細胞是必需的[23].研究表明,ACE2在腎臟,心血管和胃腸道廣泛分布,特別是腸道系統(tǒng)[24],且ACE2多存在于食管,回腸和結(jié)腸細胞中,COVID-19的腸道癥狀可能與侵襲表達ACE2的腸上皮細胞有關(guān),這可能是COVID-19導致消化道損傷的主要機制[25].

SARS-CoV-2感染激活人體免疫系統(tǒng),免疫系統(tǒng)對新的,高致病的病原體產(chǎn)生的過激反應(yīng),導致炎癥因子在體內(nèi)的不受調(diào)控的過度釋放,從而引起“炎癥風暴”[26],其中,促炎細胞因子中的腫瘤壞死因子,白細胞介素18可導致肝臟,肌肉,心臟和腎臟等多器官損傷[27],這可能是COVID-19導致肝損傷的主要機制.

2.2 治療藥物的不良反應(yīng) COVID-19患者出現(xiàn)消化系癥狀時有發(fā)生,但不同人群的發(fā)生率報道差異較大,具體分析時尚應(yīng)排除藥物相關(guān)性消化系不良反應(yīng).在國家衛(wèi)建委《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》中,抗病毒治療主要選用α-干擾素霧化吸入治療,洛匹那韋/利托那韋,利巴韋林等,同時也明確指出:“要注意洛匹那韋/利托那韋相關(guān)腹瀉,惡心,嘔吐,肝功能損害等不良反應(yīng)”,表明在抗病毒治療過程中可能發(fā)生藥源性消化道癥狀,提示在用藥過程中,需要藥學監(jiān)護,保證病人的安全合理用藥[28].

在國家衛(wèi)建委《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》(第3-7版)中列出了“中醫(yī)治療”項,并給出了相應(yīng)的辨證分型和推薦處方,與純化學藥治療組相比,中西醫(yī)結(jié)合療法治療COVID-19療效更加顯著[29],但目前推薦的中成藥尚未有明顯的肝臟毒性作用記載和藥物警戒信息,但處方中有一些目前明確有肝毒性的藥味,如蒼術(shù)等.臨床用藥規(guī)律研究表明,在COVID-19初期蒼術(shù)與麻黃合用的頻次最高,在藥物使用頻次方面蒼術(shù)排名第8[30].蒼術(shù)藥物不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為肝細胞性肝炎,同時伴有胸痛,嘔吐,低血糖,最終發(fā)展為肝腎功能衰竭[31].目前認為,除病毒本身可能導致肝損傷外,全身炎癥反應(yīng),缺血缺氧再灌注損傷和藥物因素均可能是導致肝損傷的重要原因[4].

2.3 急性應(yīng)激反應(yīng) 此外,COVID-19患病后會引起患者體內(nèi)嚴重應(yīng)激反應(yīng),強烈的應(yīng)激反應(yīng)在抵抗炎性反應(yīng)對機體造成的傷害的同時,也出現(xiàn)一系列生化反應(yīng)又破壞了機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,使得機體出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征和急性呼吸窘迫綜合征,進一步誘發(fā)機體缺氧,導致細胞代謝障礙,繼而誘發(fā)更多的細胞損傷,壞死,不僅導致肺損傷,也可引起消化道,肝,心,腎等多器官功能異常等[32].

3 結(jié)論

COVID-19是一種新型傳染病,傳播速度極其迅速,嚴重威脅民眾身體健康和生命安全.消化系統(tǒng)異常癥狀或損傷在COVID-19合并癥中較為常見,但當前對于SARS-CoV-2感染后引起消化系統(tǒng)損傷的機制尚無明確的結(jié)論,現(xiàn)有的研究資料基本可以明確SARS-CoV-2感染后可以出現(xiàn)病毒感染性消化系統(tǒng)異常癥狀,因此,對于COVID-19引起的消化道表現(xiàn)的深入研究對于COVID-19的診斷和治療具有重要臨床意義.部分患者首發(fā)癥狀出現(xiàn)于消化系統(tǒng),或病程中出現(xiàn)消化系統(tǒng)表現(xiàn),提示消化道和消化腺可能是新型冠狀病毒感染的靶器官,因此需要更加關(guān)注以消化系統(tǒng)異常癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的不典型患者,防止隱匿性傳播; 此外,部分感染者的糞便中檢測到病毒核酸或拭肛因子核酸檢測呈陽性,提示潛在存在糞口傳播途徑的可能,但COVID-19是否真正可能通過消化系統(tǒng)感染以及其感染機制仍缺乏有力的研究依據(jù).

上述均有利于COVID-19的診斷和醫(yī)務(wù)工作者的防護.在治療過程中,在積極治療原發(fā)病COVID-19的同時,應(yīng)合理地重視和治療包括消化系統(tǒng)等基礎(chǔ)疾病,適度精簡治療藥物,同時檢測消化系統(tǒng)相關(guān)指標.但目前對于COVID-19合并消化系統(tǒng)表現(xiàn)研究仍存在一些問題,如消化系統(tǒng)表現(xiàn)的定義及診斷標準,其明確的病因及發(fā)病機制,其臨床特點及預后等.對于防治COVID-19后消化系統(tǒng)損傷,仍需通過臨床及實驗進一步深入研究.