張槿，滕堯樹，李锃亮，王梓合，朱瑾

鼻、咽、喉作為呼吸道的起始段，連接著與空氣接觸面積最大的氣管、支氣管等部位，形成完整的人體氣道。當(dāng)呼吸系統(tǒng)進(jìn)行氣體交換時(shí)，黏附在空氣細(xì)顆粒物上的粉塵、外源性致敏原、金屬顆粒物等有害物質(zhì)均能夠與鼻、咽、喉及氣管、支氣管黏膜表面充分接觸，甚至沉積在肺泡腔中，通過多種毒理機(jī)制，引發(fā)上、下呼吸道疾??；高溫及惡劣天氣等氣候變化則可通過改變大氣污染物、變應(yīng)原的濃度、播散方式及理化性質(zhì)，進(jìn)而加重?fù)p害呼吸道功能，尤其對(duì)過敏性氣道疾病的發(fā)病、表現(xiàn)和季節(jié)性變化的影響更為顯著。

1 氣候變化對(duì)過敏性氣道疾病發(fā)病的影響

過去50年里，在經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展的同時(shí)，一些生態(tài)環(huán)境的破壞和能源的過度開發(fā)利用以及人們生活方式的改變，被認(rèn)為是引起氣候變化的重要因素。大氣中溫室氣體濃度的增加，尤其是二氧化碳(CO2)，造成了旱澇、雷暴和高溫等極端氣候頻發(fā)，這些氣候變化已嚴(yán)重危及了公眾的呼吸道健康，其中對(duì)過敏性氣道疾病發(fā)病的影響尤為突出[1-2]。

1.1 氣溫、風(fēng)速及濕度對(duì)過敏性氣道疾病發(fā)病的影響

氣候變化能改變大氣污染物中化學(xué)和生物物質(zhì)的成分和播散方式，特別是引起花粉和孢子等吸入性變應(yīng)原的濃度增加，以及花粉季節(jié)風(fēng)速和風(fēng)型對(duì)花粉播散范圍產(chǎn)生影響[3]。全球變暖影響花粉季節(jié)的開始、持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度，以及花粉的致敏性。關(guān)于氣象變量與過敏性氣道疾病發(fā)作的關(guān)系，Kim等[4]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，韓國春季溫度變化與空氣中樹木花粉濃度以及致敏患者醫(yī)院就診率呈正相關(guān)。另一波蘭研究發(fā)現(xiàn)，空氣中青蒿花粉水平與日平均溫度呈正相關(guān)，而與相對(duì)濕度呈負(fù)相關(guān)，青蒿花粉水平升高可使患者血清IgE升高，變應(yīng)性鼻炎、支氣管哮喘等疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[5]。濕度的增加給真菌提供了良好的繁殖環(huán)境，風(fēng)速的提高改變了空氣中真菌等變應(yīng)原的濃度及傳播方式。正如Sheffield等[6]研究證實(shí)，室外真菌如枝孢的濃度上升受到空氣溫度和濕度雙重影響?？諝庵墟咦訚舛鹊脑黾硬粌H與哮喘入院和急診就診率呈正相關(guān)，還與哮喘藥物零售量、哮喘癥狀嚴(yán)重程度正相關(guān)[7]。在雷雨天氣，濕度增加能使空氣中孢子濃度增加1倍，兒童哮喘急診入院率增加15%以上。加利福尼亞一項(xiàng)社區(qū)兒童的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，24個(gè)月以下的兒童中，霉菌的孢子以及花粉濃度與氣道變態(tài)反應(yīng)密切相關(guān)[6]?？梢?，氣象變化可通過影響真菌等空氣變應(yīng)原濃度引起甚至加重哮喘發(fā)作。

有證據(jù)表明，氣溫每升高1 ℃，呼吸道疾病患者的過早死亡風(fēng)險(xiǎn)最高為普通人群的6倍，呼吸道疾病死亡率(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn))的增加大于總死亡率或心血管死亡率的增加[8]。高溫天氣可通過刺激熱敏性支氣管肺纖維神經(jīng)，迅速增加氣道阻力，引發(fā)哮喘癥狀。中國香港的一項(xiàng)時(shí)間序列研究表明，高溫天氣，當(dāng)每日平均氣溫上升超過27 ℃時(shí)，哮喘住院的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加[9]。澳大利亞布里斯班的研究發(fā)現(xiàn)，高溫與兒童哮喘急診就診率的上升存在顯著相關(guān)[10]。除了高溫能對(duì)哮喘發(fā)病產(chǎn)生影響外，低溫氣候亦是氣道過敏性疾病發(fā)病的危險(xiǎn)因素。冷空氣進(jìn)入氣道后，能刺激氣道黏膜肥大細(xì)胞釋放組胺、緩激肽和前列腺素(prostaglandin-D2，PGD2)引發(fā)鼻高反應(yīng)性、氣管平滑肌收縮、肺循環(huán)和肺灌注減少，從而誘發(fā)過敏性氣道疾病[11-12]。在英國等地區(qū)針對(duì)低溫暴露造成急性疾病影響的研究表明，低溫能增加呼吸道疾病和其他疾病的死亡率，并且在北愛爾蘭，冬季氣溫每下降1 ℃，成年人因呼吸道疾病死亡的比例顯著上升[13]。一項(xiàng)關(guān)于加拿大女運(yùn)動(dòng)員的研究發(fā)現(xiàn)，在冷空氣中鍛煉將加劇哮喘發(fā)作的癥狀[14]。芬蘭的一項(xiàng)研究亦證實(shí)，寒冷天氣能增加哮喘和變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis，AR)患者的呼吸道癥狀[15]。近年來，由于高溫天氣的影響，空調(diào)高頻率使用已成為過敏性氣道疾病的新危險(xiǎn)因素。當(dāng)人們進(jìn)入空調(diào)房間時(shí)，溫度驟降，冷空氣吸入過快導(dǎo)致支氣管收縮引發(fā)支氣管哮喘，而密閉空間將導(dǎo)致室內(nèi)致敏原濃度增加，亦可引發(fā)過敏性氣道疾病的發(fā)作[16]。

1.2 極端天氣對(duì)過敏性氣道疾病發(fā)病的影響

在過去的30余年，全球范圍內(nèi)關(guān)于雷暴相關(guān)嚴(yán)重哮喘發(fā)作事件的報(bào)道逐年增加，主要集中于澳大利亞、英國[17]。這種因雷暴極端天氣導(dǎo)致的哮喘發(fā)作或加重多幾乎發(fā)生于花粉高峰季節(jié)[18]。引起雷暴哮喘(thunderstorms asthma，TA)發(fā)作的機(jī)制，目前普遍認(rèn)為，在雷暴天氣時(shí)，局地性的強(qiáng)對(duì)流天氣造成大量雷擊、閃電，強(qiáng)降雨使得花粉顆粒發(fā)生溶脹、崩解，并釋放出大量具有變應(yīng)原性的碎片，使空氣中變應(yīng)原濃度短時(shí)間內(nèi)驟然升高，氣道高反應(yīng)個(gè)體暴露后即可出現(xiàn)哮喘發(fā)作[18]。在雷暴天氣里，花粉或霉菌過敏的AR、哮喘患者是TA發(fā)病的高危人群[19]。然而，雷暴天氣后低滲水蒸汽、空氣濕度增大等是否引起霉菌數(shù)量上升，從而誘發(fā)哮喘的發(fā)作，亦待進(jìn)一步證實(shí)。迄今為止，最大范圍的一場(chǎng)災(zāi)難性TA事件發(fā)生于2016年澳大利亞墨爾本，急救中心共接到2 332次電話，3 365例患者因呼吸系統(tǒng)癥狀就診于急診，是往年同期平均就診量的6.7倍，其中476例哮喘患者收住院，為往年同期平均住院量的9.9倍。此次事件中因TA致死的病例高達(dá)9例之多[20]。此外，進(jìn)一步研究中發(fā)現(xiàn)，TA患者中，AR尤其是季節(jié)性AR的患病率非常高，且70%表現(xiàn)為中-重度AR[19]。由此推測(cè)，中-重度變應(yīng)性鼻炎患者是TA易感人群，給予充分抗過敏藥物治療，有可能降低TA的發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。幾乎所有觀察到的TA均發(fā)生在花粉濃度高峰的季節(jié)，因此，普遍認(rèn)為，雷雨天氣能夠在短時(shí)間內(nèi)使空氣中花粉濃度驟升，從而導(dǎo)致花粉癥患者暴露于極高濃度的變應(yīng)原而誘發(fā)哮喘、AR等過敏性氣道疾病。目前還無法準(zhǔn)確確定哪些花粉過敏患者會(huì)發(fā)展為雷暴哮喘，干預(yù)性研究指出，舌下特異性免疫療法治療花粉過敏癥和雷暴期間吸入糖皮質(zhì)激素可降低此類人群對(duì)風(fēng)暴哮喘的易感性和嚴(yán)重程度，然而，雷暴季節(jié)佩戴口罩以減少花粉吸入，能否有效降低雷暴哮喘的發(fā)病率和嚴(yán)重程度，尚待進(jìn)一步探討[21]。

海平面上升和強(qiáng)降雨天氣造成的氣候變化使得洪澇災(zāi)害發(fā)生的頻率和強(qiáng)度增加。在嚴(yán)重的洪澇災(zāi)害后，通常會(huì)觀察到房屋中微生物和霉菌生長水平以及大氣中霉菌孢子濃度增加。正如美國的一項(xiàng)研究表明，颶風(fēng)引發(fā)洪災(zāi)造成房屋水淹、室內(nèi)濕度大幅度上升，從而導(dǎo)致空氣中真菌孢子濃度和繁殖速度增強(qiáng)，加重了由真菌引發(fā)的變應(yīng)性鼻炎、鼻竇炎和哮喘的臨床癥狀[22]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在潮濕和霉菌暴露的校園環(huán)境，兒童喘息、咳嗽等氣道過敏反應(yīng)癥狀顯著增加，而室內(nèi)潮濕和霉菌污染居家環(huán)境里，居住者氣道疾病發(fā)病率可增加30%～50%[23-24]?？梢姡闉?zāi)可導(dǎo)致霉菌、真菌等變應(yīng)原濃度的增加，可引發(fā)過敏性氣道疾病發(fā)病。

干旱和荒漠化的加劇，導(dǎo)致沙塵暴頻發(fā)。雖然沙塵暴的粗顆粒被認(rèn)為毒性較小，但其可破壞氣道上皮屏障功能，促發(fā)氣道變應(yīng)性炎性反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，沙粒在其表面或基質(zhì)中攜帶大量變應(yīng)原，其中塵螨、花粉、氣態(tài)和礦物污染物、真菌孢子這些都能增強(qiáng)哮喘患者的氣道高反應(yīng)性[25]。在2009年澳大利亞悉尼的沙塵暴中，沙塵暴地區(qū)哮喘的急診率明顯高于非沙塵暴地區(qū)[26]。此外，免疫系統(tǒng)不成熟的兒童最容易受到沙塵暴的影響。在科威特，一項(xiàng)針對(duì)沙塵暴天氣里，哮喘患者入院年齡分層的時(shí)間序列分析發(fā)現(xiàn)，0～14歲兒童是唯一具有重大風(fēng)險(xiǎn)的群體[27]。

因此，充分認(rèn)識(shí)氣候變化，尤其極端天氣對(duì)過敏性氣道疾病發(fā)生、發(fā)展的影響，將有助于提高公眾對(duì)氣道過敏性疾病急性發(fā)作的防范意識(shí)，也將為公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)建立氣道過敏性疾病人群急性發(fā)作突發(fā)事件預(yù)警系統(tǒng)和臨床醫(yī)生及時(shí)、有效及全面地開展氣道過敏性疾病預(yù)防性干預(yù)措施提供新的客觀依據(jù)。

2 大氣污染對(duì)過敏性氣道疾病的影響

近年來，由于社會(huì)大眾環(huán)保意識(shí)的增強(qiáng)以及新能源的推廣，大氣污染種類正由傳統(tǒng)型逐步向現(xiàn)代型過渡。前者主要包括了二氧化硫(sulfur dioxide，SO2)、總懸浮顆粒物(total suspended particles，TSP)和粉塵等工業(yè)污染；后者主要指氮氧化物(nitrogen oxides，NOx)、極細(xì)微顆粒狀物(ultrafine particles，UFP)、揮發(fā)性有機(jī)化合物(volatile organic compounds，VOCs)等。目前我國城市室外污染物主要有顆粒物(particulate matter，PM)、臭氧(ozone，O3)、SO2、NOx，室內(nèi)污染物主要有甲醛和煙草。

大氣污染影響過氣道變應(yīng)性疾病發(fā)病的分子機(jī)制已有較多深入研究，目前國內(nèi)外研究認(rèn)為，大氣污染主要通過炎癥與替代性過敏途徑、氧化應(yīng)激及DNA損傷機(jī)制、表觀遺傳調(diào)控和Toll樣受體途徑(Toll-like receptor，TLRs)等機(jī)制參與過敏性氣道疾病發(fā)病[28]。

2.1 室外大氣污染物

一項(xiàng)歐洲多中心的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，14～16歲人群哮喘發(fā)病與大氣NO2和PM暴露密切相關(guān)[29]。最近的一項(xiàng)Meta分析研究亦認(rèn)為，兒童哮喘與交通污染有關(guān)(OR值為1.03～1.08)[30]。深入研究發(fā)現(xiàn)，PM 2.5 每增加10 μg/m3，調(diào)整混雜因素后的哮喘患病風(fēng)險(xiǎn)增加1.05倍(95%可信區(qū)間:1.01，1.08)[31]。Tecer等[32]也發(fā)現(xiàn)，PM(10～2.5)每增加10 μg/m3，兒童哮喘入院率提高18%。目前研究發(fā)現(xiàn)，SO2、NOX、可吸入顆粒物為代表的室外大氣污染物作為變應(yīng)原佐劑，通過其運(yùn)載作用使氣道內(nèi)變應(yīng)原易沉積，增加變應(yīng)原與氣道上皮間的接觸概率，破壞氣道上皮屏障，過敏原、微生物等易通過損傷的屏障激活巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞的抗原呈攝取能力，增加促炎因子分泌，促進(jìn)Th細(xì)胞向Th2分化，加重氣道炎癥性反應(yīng)，引發(fā)哮喘、AR以及多重污染物過敏反應(yīng)[33]。正如多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，上述污染物暴露可提高氣道內(nèi)白細(xì)胞介素-4(interleukin-4，IL-4)、IL-5、IL-6和IL-1β的mRNA轉(zhuǎn)錄水平，并降低血清γ-干擾素(interferon-γ，IFN-γ)濃度，減弱Th1功能，進(jìn)而轉(zhuǎn)向Th2/Th7反應(yīng)[34-35]。SO2、可吸入顆粒物、臭氧、氮氧化物等大氣污染物還通過誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞釋放活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)，增加肺泡灌洗液中ROS水平。Lucas等[36]研究還發(fā)現(xiàn)，大氣污染物可通過觸發(fā)TLR-4途徑，增加機(jī)體內(nèi)ROS和活性氮(reactive nitrogen species，RNS)產(chǎn)生，引起氧化和氮化應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致哮喘、糖尿病等TLR相關(guān)疾病的發(fā)病。因此，拮抗機(jī)體內(nèi)自由基產(chǎn)生，靶向抑制TLR途徑，阻止Th細(xì)胞向Th2分化將為防治室外大氣污染引發(fā)的過敏性氣道疾病提供新的研究思路。

Li等[37]首次發(fā)現(xiàn) PM 2.5暴露可增加CD4+T 細(xì)胞 IFN-γ 基因啟動(dòng)子中的 DNA 甲基化，加重小鼠變應(yīng)性鼻炎表現(xiàn)。Shi 等[38]研究表明，大氣中細(xì)顆粒物可誘導(dǎo)過敏性氣道疾病相關(guān)基因的 CpG 位點(diǎn)DNA 甲基化改變；Zahiruddin等[39]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，細(xì)顆粒物、臭氧等可通過改變DNA甲基化、組蛋白修飾和微小RNA定位，調(diào)節(jié)TLR-4、TLR-2、IL-12、IL-6、誘導(dǎo)型一氧化氮基因(iNOS)、細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)表達(dá)，加重過敏性氣道疾病。以上所述可以看出，大氣污染可通過影響DNA或蛋白質(zhì)修飾及非編碼RNA表達(dá)等表觀遺傳機(jī)制，參與氣道過敏性疾病的發(fā)病。

2.2 室內(nèi)空氣污染物

由于人類生活習(xí)慣及居住環(huán)境的變化，作為“現(xiàn)代型”污染類型中VOCs主要成分的甲醛和煙草，已成為室內(nèi)主要空氣污染物。研究發(fā)現(xiàn)，孕期煙草暴露會(huì)導(dǎo)致兒童出生后罹患哮喘風(fēng)險(xiǎn)增加21%～85%[40]。且與未暴露的兒童相比，母親在孕期吸煙或者有煙草暴露史，其兒童出現(xiàn)喘息等氣道過敏性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加1.11倍[41]。此外，室內(nèi)VOCs的暴露將使哮喘的患病率提高2.6倍[42]。

目前研究發(fā)現(xiàn)，甲醛、煙草這類室內(nèi)空氣污染物雖不能直接誘使機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)它們的特異性IgE，但可以活化Th2系統(tǒng)介導(dǎo)炎性反應(yīng)。正如韓國的一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，居住在甲醛污染嚴(yán)重的仁川地區(qū)，兒童因哮喘發(fā)作的住院率明顯高于污染較輕的濟(jì)州島地區(qū)[43]。香煙燃燒釋放的各種有害物質(zhì)可造成全身各個(gè)系統(tǒng)的損害，尤其是對(duì)呼吸系統(tǒng)的危害最為嚴(yán)重。例如，吸煙患者總IgE、特異性IgE及IL-23 均較不吸煙者水平高，并且吸煙會(huì)增加患者對(duì)變應(yīng)原的敏感性[44]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，暴露在煙草中的小鼠，其氣道嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量上升且黏液細(xì)胞分泌增加，加重了小鼠過敏性氣道疾病的癥狀[45]。大鼠實(shí)驗(yàn)證明，在氣態(tài)甲醛暴露22周后，大鼠鼻黏膜上皮出現(xiàn)屏障功能受損，其完整性破壞，黏膜上皮中的杯狀細(xì)胞肥大、基底膜退行性變且上皮細(xì)胞明顯增殖，鼻黏膜細(xì)胞間連接復(fù)合體中E-cadherin、occludin等蛋白下調(diào)，其對(duì) NF-κB信號(hào)通路的抑制作用減弱，從而促進(jìn)炎性反應(yīng)偏向Th2 優(yōu)勢(shì)分化，進(jìn)而加重過敏癥狀[46]。此外，另有研究發(fā)現(xiàn)，室內(nèi)煙草和甲醛引起組織損害可直接或間接激活并放大TLR-4信號(hào)通路，活化的TLR-4與LPS結(jié)合后，可與氣道平滑肌細(xì)胞膜上CD14、MD2結(jié)合形成受體復(fù)合體，該復(fù)合物的胞內(nèi)段與髓系分化因子MyD88結(jié)合，激活MyD88依賴性NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通道，促進(jìn)環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)依賴的前列腺素2(prostaglandin E-2，PGE-2)的表達(dá)，誘導(dǎo)IL-6、TNF-α、ROS等促炎性介質(zhì)釋放，作用氣道上皮并引發(fā)AR發(fā)病[47]。

由此可見，甲醛和香煙、顆粒物、SO2等大氣污染通過多種機(jī)制影響過敏性氣道疾病，且各種污染物之間可能存在一定的毒性協(xié)同效應(yīng)。因此，明確大氣污染物的毒性作用及其毒理機(jī)制，將為過敏性氣道疾病的臨床治療提供干預(yù)靶點(diǎn)，也將為制定該類疾病的防治策略提供理論依據(jù)。

3 氣候變化與大氣污染協(xié)同作用于過敏性氣道疾病發(fā)病

氣候變化與大氣污染關(guān)系密切，氣候變化可影響大氣污染事件的嚴(yán)重程度和頻率，從而共同影響過敏性氣道疾病的發(fā)病與嚴(yán)重程度。全球氣溫上升驅(qū)動(dòng)的大氣環(huán)流變化將增加大氣停滯，從而減弱大氣污染物的消散，導(dǎo)致霧霾加重[48]。升高的溫度和太陽輻射能增強(qiáng)光化學(xué)反應(yīng)，使得大氣中O3濃度上升[49]。森林火災(zāi)與沙塵暴等極端天氣增加了PM的自然排放，并且城市中人群為了適應(yīng)極端天氣，提高了空調(diào)以及暖氣的使用，能源的消耗將增加溫室氣體及顆粒物的進(jìn)一步排放。流行病學(xué)組合模型-代表性濃度模型4.5預(yù)測(cè)，大氣停滯和高溫天氣等將導(dǎo)致國內(nèi)PM 2.5和O3濃度分別上升68%和14%，而過量的PM 2.5和O3可引起哮喘發(fā)病和癥狀惡化[50-51]。此外，風(fēng)型的變化會(huì)增加大氣污染物和花粉的濃度以及長距離遷移。

高CO2濃度和溫度促使植物表現(xiàn)出更好的光合作用和生殖效應(yīng)，使得城市空氣中作為變應(yīng)原的豚草，其生物量以及花粉濃度比農(nóng)村明顯增多[52]。Singer等[53]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，大氣CO2濃度的上升還可以直接增強(qiáng)豚草花粉對(duì)氣道的致敏性，從而增加季節(jié)性過敏性氣道疾病的患病率和嚴(yán)重程度。在一項(xiàng)花粉癥研究中，高O3環(huán)境人群接觸樺樹花粉比低O3環(huán)境人群更容易引起血液中嗜中性粒細(xì)胞遷移效率和IL-12抑制效應(yīng)，這表明，高濃度O3環(huán)境能增加花粉在人群的致敏性，而O3的形成需要強(qiáng)紫外線以及高溫的共同協(xié)同[54]。由此推斷，在高溫地區(qū)，O3濃度升高將使花粉過敏的變應(yīng)性鼻炎及過敏性哮喘的發(fā)病率上升。

現(xiàn)有的流行病學(xué)調(diào)查主要局限于部分大氣污染物與溫度、CO2之間的協(xié)同作用參與過敏性氣道疾病的發(fā)病研究，而更多的污染物與氣溫、濕度、雷暴、降雨和沙塵暴等諸多氣候因素是否對(duì)過敏性氣道疾病的發(fā)病存在協(xié)同作用，尚待進(jìn)一步研究。

綜上所述，雖然大量研究已明確大氣污染以及氣候變化對(duì)過敏性氣道疾病的影響可通過多種機(jī)制進(jìn)行解釋，但與整體環(huán)境暴露的毒性效應(yīng)研究相比，氣候變化對(duì)過敏性氣道疾病影響機(jī)制的研究尚待進(jìn)一步明確。因此，除了繼續(xù)從流行病學(xué)角度調(diào)查氣候變化及大氣污染對(duì)過敏性氣道疾病發(fā)病的影響外，基于基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)及代謝組學(xué)等研究手段系統(tǒng)分析氣候變化及大氣污染對(duì)過敏性氣道疾病發(fā)病的環(huán)境理化毒性效應(yīng)機(jī)制，已成為目前研究的當(dāng)務(wù)之急，這將為過敏性氣道疾病的全球防治工作帶來新的思路和理論依據(jù)。