朱英華，鄧阿黎,2*，熊夢欣，余小瑩

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢；2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，湖北 武漢)

0 引言

宮腔粘連(Intrauterine adhesion，IUA)又稱Asherman綜合征，多繼發(fā)于宮腔創(chuàng)傷性手術(shù)操作和術(shù)后宮腔感染，隨著宮腔手術(shù)的增加呈逐年增長趨勢[1]，已成為婦科常見病和多發(fā)病，嚴(yán)重影響女性生殖生理及身心健康。其主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)量少、痛經(jīng)、閉經(jīng)、不孕及流產(chǎn)等。目前宮腔鏡下粘連分離術(shù)(Transcervical resection of adhesions,TCRA)已成為治療宮腔粘連的首選方法，具有針對(duì)性的治療效果。然而IUA患者經(jīng)宮腔鏡術(shù)后常出現(xiàn)再次粘連，復(fù)發(fā)率為3.1%-23.5%。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，重度宮腔粘連TCRA術(shù)后再粘連高達(dá)20%～62.5%[2]，如何促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)和預(yù)防再次粘連成為治療IUA的重要環(huán)節(jié)。目前治療使用方法較多，如人工周期、球囊支架、防粘連劑等均取得一定臨床療效，但加強(qiáng)治療效果不佳，再粘連機(jī)率較高，使用何種干預(yù)措施能夠有效降低復(fù)發(fā)率是目前醫(yī)學(xué)界研究的重要課題[3]。有研究表明中醫(yī)藥治療宮腔粘連術(shù)后療效優(yōu)于單純?nèi)斯ぶ芷诏煼ǎ鄶?shù)文獻(xiàn)研究僅針對(duì)兩兩藥物對(duì)比的療效分析，尚未有對(duì)同一臨床試驗(yàn)進(jìn)行不同中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)措施臨床療效的比較。鑒于此，本研究旨在運(yùn)用網(wǎng)狀Meta分析方法，整合直接與間接比較關(guān)系的臨床相關(guān)證據(jù)，對(duì)中西醫(yī)結(jié)合不同干預(yù)措施治療宮腔粘連臨床療效的相關(guān)證據(jù)體匯總后進(jìn)行綜合統(tǒng)計(jì)分析并排序，篩選出不同治療方案之間療效的優(yōu)劣性，得出最佳選擇方案，進(jìn)而為臨床優(yōu)化選擇治療方案提供參考價(jià)值與循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

運(yùn)用計(jì)算機(jī)檢索CNKI, VIP, Wan-Fang Data, CBM, Baidu Xueshu, Pubmed, Embase, Cochrane Library, Web of Science文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中有關(guān)中西醫(yī)結(jié)合宮腔粘連的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。中文檢索詞主要包括：宮腔粘連、宮腔鏡手術(shù)后、子宮內(nèi)膜損傷、月經(jīng)過少、不孕癥、中西醫(yī)結(jié)合、中藥周期治療、中成藥、中藥子宮內(nèi)灌注、中藥灌腸、腹部理療、中醫(yī)藥、隨機(jī)對(duì)照等。英文檢索詞主要包括：Asherman's syndrome, Intrauterine adhesions,Infertility, Trauma to the endometrium, Amenorrhea, Integrated Chinese-Western medicine therapy, Hysteroscopy, Chinese medicine, Randomized Controlled Trial等。除外補(bǔ)充檢索會(huì)議論文資源、相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析，追查相關(guān)文獻(xiàn)引用參考，檢索時(shí)間均從建庫至2020年6月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型

納入國內(nèi)外關(guān)于中西醫(yī)結(jié)合治療宮腔粘連的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)。

1.2.2 研究對(duì)象

1)所有患者均有宮腔粘連的癥狀和體征。2)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中醫(yī)婦科常見病診療指南》、《中醫(yī)婦科學(xué)》等相關(guān)診斷；西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《婦產(chǎn)科學(xué)》、《中華婦產(chǎn)科學(xué)》及《現(xiàn)代宮腔鏡診斷治療學(xué)》等相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。3)有流產(chǎn)、診刮術(shù)、子宮肌瘤摘除術(shù)等宮腔操作史或?qū)m腔感染史；宮腔鏡檢查確診為宮腔粘連。

1.2.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

臨床總有效率(中醫(yī)證候積分、月經(jīng)恢復(fù)情況)；宮腔粘連評(píng)分；妊娠率等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)宮腔粘連診斷不明確或合并有其他疾??；非隨機(jī)、無對(duì)照試驗(yàn)的研究；綜述、摘要、個(gè)案報(bào)道、數(shù)據(jù)不完整、有誤和重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)及可用的結(jié)局指標(biāo)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等基礎(chǔ)研究。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取

采用NoteExpress軟件進(jìn)行重復(fù)題錄信息的查找并刪除；合并不同數(shù)據(jù)庫中的文獻(xiàn)檢索結(jié)果，由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行閱讀標(biāo)題及摘要，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)文獻(xiàn)，建立信息數(shù)據(jù)庫并下載全文；然后采用事先設(shè)計(jì)的表格提取資料，完成“單個(gè)文獻(xiàn)信息采集表”，提取的文獻(xiàn)信息包括第一作者、發(fā)表雜志、研究樣本量、病例數(shù)、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等，采取交叉核對(duì)并予以審核，如意見不統(tǒng)一，則討論并由第3位評(píng)價(jià)員協(xié)商決定。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1版中針對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，將納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)指標(biāo)有：1)隨機(jī)方法；2)盲法；3)分配隱藏；4)有無失訪或退出；5)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性；6)隨訪；7)意向性分析；8)基線可比性。完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚可能性最小，為A級(jí)；部分滿足者，發(fā)生偏倚可能性中度，為B級(jí)，發(fā)生偏移可能性最大，為C級(jí)，由研究者進(jìn)行判讀并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[4]。

1.6 數(shù)據(jù)錄入

將不同的中西醫(yī)干預(yù)措施分別用數(shù)字代替：1=人工周期+中藥湯劑，2=人工周期+補(bǔ)腎活血中藥周期序貫，3=人工周期+單一中成藥，4=人工周期+中成藥周期序貫，5=人工周期+中藥宮腔灌注，6=人工周期+中藥保留灌腸，7=人工周期+腹部外敷或理療，8=僅人工周期序貫治療，9=人工周期+綜合治療(如中藥+灌腸+腹部理療+針灸)，10=僅中藥治療，11=宮內(nèi)灌注欣可聆。根據(jù)原始文獻(xiàn)及數(shù)據(jù)提取成Excel表格，運(yùn)用ADDIS1.16.8軟件依次錄入所有納入研究的基本特征、研究時(shí)間、治療措施、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)及基線特征。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用ADDIS1.16.8軟件和Stata15.0軟件network安裝包及相關(guān)命令對(duì)治療措施進(jìn)行分析及數(shù)據(jù)處理，ADDIS軟件通過相關(guān)指令調(diào)用基于貝葉斯MCMC(馬爾可夫鏈-蒙特卡羅)算法進(jìn)行隨機(jī)效應(yīng)模型的數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估與處理，二分類資料以優(yōu)勢比(OR值)和95%置信區(qū)間(CI值)來作為療效分析統(tǒng)計(jì)量，采用節(jié)點(diǎn)分析進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)，若差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，采用一致性模型進(jìn)行分析。PSRF(Potential Scale Reduced Factor,潛在尺度縮減因子)反映收斂性，接近于1或等于1時(shí)，則說明已達(dá)到較好的收斂效能，一致性模型分析結(jié)果可信度高。結(jié)合累計(jì)排序概率圖對(duì)干預(yù)措施優(yōu)劣排序，同時(shí)繪制出不同干預(yù)措施的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖以及梯形表[5,6]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢索文獻(xiàn)428篇，經(jīng)過逐級(jí)篩選最終納入62個(gè)臨床對(duì)照研究，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入62篇研究中文文獻(xiàn)，涉及8種中西醫(yī)結(jié)合不同干預(yù)措施，3種其他干預(yù)措施，最早發(fā)表的于2005年[7]，最近發(fā)表的于2020年[8]，所有研究均采用隨機(jī)分組方法。4篇文獻(xiàn)為三臂研究[9-12]，其余均為雙臂研究[7,8,13-68]。納入宮腔粘連診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《婦產(chǎn)科學(xué)》《中華婦產(chǎn)科學(xué)》《實(shí)用婦科內(nèi)鏡學(xué)》及《現(xiàn)代宮腔鏡診斷治療學(xué)》，宮腔粘連評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參考2012年美國婦

科腹腔鏡醫(yī)師學(xué)會(huì)及2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)等提出的宮腔粘連評(píng)分及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)婦科學(xué)》、《中醫(yī)診斷學(xué)》《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》及《中醫(yī)婦科常見病診療指南》等。共納入5461例患者，治療周期介于2-12個(gè)月，樣本量范圍為40-253例，納入研究關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)主要為：臨床總有效率、中醫(yī)證候積分、宮腔粘連評(píng)分、月經(jīng)恢復(fù)情況、妊娠率等。有29篇記錄了隨訪，其中21篇[8,11,13-31]研究完整記錄了妊娠率及妊娠結(jié)局，有4篇[16,23,30,31]記錄了脫落與剔除，并具體描述了原因，有18篇[10-13,16,20-23,28,32-39]記錄了是否存在不良事件的發(fā)生及具體事件。整體納入文獻(xiàn)質(zhì)量尚可，納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖2、圖3。

2.3 網(wǎng)狀Meta分析

2.3.1 一致性模型下臨床總有效率的網(wǎng)狀Meta分析

62項(xiàng)研究報(bào)道總有效率以O(shè)R為效應(yīng)量，不同干預(yù)措施的網(wǎng)狀關(guān)系分析結(jié)果見圖4，圖中點(diǎn)與點(diǎn)間連線說明對(duì)應(yīng)的兩種干預(yù)措施間有直接比較關(guān)系，無連線表明研究間無直接比較關(guān)系，可采用間接比較關(guān)系進(jìn)行網(wǎng)狀關(guān)聯(lián)分析比較，線條越寬則表示兩個(gè)干預(yù)措施對(duì)比研究頻率越多[69]。針對(duì)納入研究中臨床有效率指標(biāo)進(jìn)行的一致性分析，收斂性檢驗(yàn)顯示，經(jīng)過20000次迭代PSRF趨近于1，說明結(jié)果的穩(wěn)健性較好，故使用一致性隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：中西醫(yī)結(jié)合治療IUA對(duì)比單純?nèi)斯ぶ芷谥委熢谂R床總有效率方面顯示出優(yōu)越性(P＜0.05)；益真膠囊等中成藥周期聯(lián)合西藥療效最顯著[5.08(1.63,18.90)]，其次為單一中成藥聯(lián)合西藥治療[4.37(2.70,8.15)]、補(bǔ)腎活血等中藥周期聯(lián)合西藥治療[3.98(2.79,5.52)]、單一中藥湯劑聯(lián)合西藥治療[3.91(3.09,4.94)]和針?biāo)幘C合治療[1.40(0.40,6.37)]，中藥宮內(nèi)灌注、中藥保留灌腸以及腹部理療聯(lián)合西藥治療療效較次之。中藥周期分段療法聯(lián)合西藥較其他干預(yù)具有提高妊娠率、降低不良妊娠結(jié)局的療效(P＜0.05)。不同干預(yù)措施比較結(jié)果見表1。

2.3.2 發(fā)表偏倚

針對(duì)臨床總有效率、妊娠率指標(biāo)繪制漏斗圖，如圖5所示。在兩個(gè)結(jié)局指標(biāo)的漏斗圖中，圖5-A納入的有效率研究點(diǎn)基本呈對(duì)稱分布，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較??；圖5-B納入的妊娠率研究點(diǎn)分布不均勻，漏斗尖部不明顯，說明研究中缺乏高質(zhì)量大樣本文章，提示存在一定的發(fā)表偏倚。

圖2 納入研究偏倚評(píng)價(jià)圖

圖3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)匯總

3 討論

近年來宮腔粘連的發(fā)病率逐年遞增，其發(fā)病機(jī)制和治療方式的研究也越來越多，目前多認(rèn)為IUA的發(fā)生與宮腔操作不當(dāng)及感染有關(guān)[1]。主要治療方法是宮腔鏡下粘連分離術(shù)，術(shù)后配合人工周期等治療方法，旨在恢復(fù)宮腔的正常形態(tài)，預(yù)防粘連復(fù)發(fā)，促進(jìn)損傷內(nèi)膜再生，盡可能恢復(fù)子宮的生殖功能。但宮腔粘連術(shù)后子宮內(nèi)膜仍處于創(chuàng)傷期，在此期間治療不當(dāng)復(fù)發(fā)率高，再次手術(shù)費(fèi)用昂貴，加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[70]，而術(shù)后人工周期激素使用的劑量及療程仍有爭議，傳統(tǒng)方案多選擇低劑量的雌激素(2-3mg/d)治療，近年來有學(xué)者認(rèn)為短期大劑量雌激素修復(fù)子宮內(nèi)膜的療效優(yōu)于小劑量雌激素[71]，但連續(xù)3個(gè)月的大劑量雌激素可使體內(nèi)外源性高雌激素的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)增加，不良反應(yīng)明顯高于低、中劑量，且尚無遠(yuǎn)期數(shù)據(jù)對(duì)其安全性進(jìn)行驗(yàn)證。應(yīng)用宮內(nèi)節(jié)育器、球囊導(dǎo)尿管植入、血管擴(kuò)張劑、透明質(zhì)酸鈉、羊膜制品、干細(xì)胞治療等手段，療效不一，難形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一項(xiàng)來自于Kuan-HaoTsui等人針對(duì)宮腔粘連綜合治療的回顧性分析研究表明[72]，多種治療措施的聯(lián)合使用可獲得更好的療效和妊娠結(jié)局。近年來多項(xiàng)研究表明中西醫(yī)結(jié)合的多種干預(yù)治療宮腔粘連均取得了較好的臨床療效，尤其針對(duì)有生育要求的患者，具有提高妊娠率等作用[73]，為推進(jìn)中醫(yī)藥在IUA中的治療應(yīng)用，尋求更加理想可行的治療方案，將多種中西醫(yī)聯(lián)合干預(yù)措施進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)薈萃分析，以期形成相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的治療體系，提高臨床總體治療效果。

圖4 不同干預(yù)措施有效率的網(wǎng)狀關(guān)系

根據(jù)宮腔粘連臨床癥狀可將其歸屬于祖國醫(yī)學(xué)“不孕”、“閉經(jīng)”、“月經(jīng)過少”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎為天癸之源、沖任之本、氣血之根，腎氣充盛，使得子宮氣血滿盈，月經(jīng)得以來潮，而腎氣衰弱，天癸漸竭，則月經(jīng)停閉；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)諸多宮腔操作手術(shù)均能使胞宮與沖任二脈受損，導(dǎo)致胞宮與胞脈氣血運(yùn)行失常，瘀血留滯，引發(fā)諸證。周璐等[48]認(rèn)為宮腔粘連術(shù)后以腎精虧虛為本，瘀血留滯為標(biāo)，且具有周期性規(guī)律，對(duì)癥補(bǔ)腎活血治療的同時(shí)，應(yīng)針對(duì)整個(gè)月經(jīng)周期腎精陰陽消長、氣血盈虧的變化，在月經(jīng)后期、月經(jīng)前期以及月經(jīng)期不同階段選用不同的治則和方藥，以調(diào)整“腎-天癸-沖任-胞宮”間的平衡，從而調(diào)整婦女月經(jīng)、生殖問題。張?jiān)频萚74]在研究活血化瘀法防治IUA復(fù)發(fā)機(jī)理中發(fā)現(xiàn)，損傷的子宮內(nèi)膜修復(fù)過程中經(jīng)歷炎癥反應(yīng)、組織形成、組織重塑和血管形成四個(gè)不同的階段，結(jié)果表明活血化瘀方藥是防治宮腔粘連再形成的關(guān)鍵，補(bǔ)虛方藥是促進(jìn)子宮內(nèi)膜恢復(fù)的根本。劉思南[11]總結(jié)導(dǎo)師治療宮腔粘連的經(jīng)驗(yàn)以“消積活血調(diào)周”為法，自擬消積活血調(diào)周方，按照月經(jīng)周期調(diào)整用藥，結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合周期治療組總有效率93.33%，單用人工周期治療組60.00%，治療組總體療效優(yōu)于對(duì)照組。張蔚苓等[75]采用補(bǔ)腎活血周期療法，經(jīng)后期以補(bǔ)腎填精為主，采用女貞子、菟絲子、覆盆子、沙苑子等補(bǔ)腎填精；經(jīng)前期，陽長陰消，以補(bǔ)腎陽為主，常用熟地、巴戟天補(bǔ)腎助陽，桂枝溫陽通經(jīng)；經(jīng)期，祛瘀生新，因勢利導(dǎo)，以活血祛瘀生新為法，常用當(dāng)歸、川芎、桃仁、路路通、蒲黃等化瘀通絡(luò)。治療3個(gè)周期，能顯著降低中醫(yī)癥候積分及粘連評(píng)分，改善子宮內(nèi)膜厚度。劉玲[23]分析劉麗薈教授補(bǔ)腎活血驗(yàn)方總結(jié)應(yīng)用仙子、仙芪益真膠囊對(duì)術(shù)后子宮內(nèi)膜修復(fù)治療，其有效性及安全性結(jié)果顯示研究組總有效率為90%，對(duì)照組總有效率為70%，在增加患者月經(jīng)量、改善月經(jīng)色質(zhì)、改善中醫(yī)癥候、降低患者宮腔粘連評(píng)分、增加子宮內(nèi)膜厚度、降低子宮動(dòng)脈血流阻力指數(shù)、降低不良反應(yīng)等方面均優(yōu)于僅使用人工周期療法 (P＜0.05)。

圖5 不同干預(yù)治療宮腔粘連療效比較漏斗圖

綜合網(wǎng)狀Meta分析所有納入的文獻(xiàn)結(jié)果顯示中西醫(yī)聯(lián)合干預(yù)措施對(duì)于治療IUA患者均有一定療效，總有效率方面多優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表1分析表明使用中西醫(yī)周期療法均較其他方案治療療效顯著，效應(yīng)量分別為[5.08(1.63,18.90)]、[3.98(2.79,5.52)]。是否能恢復(fù)子宮的生殖功能，提高妊娠率是臨床醫(yī)師所關(guān)心的，本研究中有21篇文獻(xiàn)，以2年內(nèi)妊娠率為結(jié)局指標(biāo)隨訪并記錄數(shù)據(jù)，其結(jié)果與張苗苗等[76]對(duì)1035例患者中西醫(yī)結(jié)合治療IUA術(shù)后妊娠結(jié)局的Meta分析結(jié)果較一致。補(bǔ)腎活血中藥序貫聯(lián)合人工周期治療較其他干預(yù)具有顯著提高妊娠率、降低不良妊娠結(jié)局的療效(P＜0.05)，表明中西醫(yī)結(jié)合改善IUA術(shù)后患者妊娠結(jié)局可能與中藥序貫治療具有促進(jìn)卵泡發(fā)育、改善卵細(xì)胞質(zhì)量、改善子宮內(nèi)膜容受性、改善盆腔微循環(huán)的作用有關(guān)，從而可整體上調(diào)理子宮和卵巢功能，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的生長修復(fù)和月經(jīng)周期的恢復(fù)[77]。

本研究廣泛收集相關(guān)文獻(xiàn)，通過對(duì)文獻(xiàn)梳理及數(shù)據(jù)挖掘分析，得出中成藥周期療法結(jié)合人工周期治療宮腔粘連術(shù)后臨床療效最顯著的結(jié)論，但未分析具體病證及用藥，納入的文獻(xiàn)質(zhì)量中等，高質(zhì)量研究較少可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生偏倚，還需醫(yī)者參考治療方案時(shí)結(jié)合患者自身情況辨證施治，同時(shí)以后在原始試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)時(shí)參考中醫(yī)藥RCT試驗(yàn)CONSORT報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)，使研究內(nèi)容規(guī)范化及標(biāo)準(zhǔn)化，從根本上避免中醫(yī)藥臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，為指導(dǎo)中醫(yī)藥臨床提供更加可靠的循證依據(jù)[78]。

表1 不同干預(yù)措施比較結(jié)果