韋群躍，陳俊偉，馬立鵬，馬浩棟

（浙江中控技術(shù)股份有限公司，杭州 310053）

0 引言

2011 年1 月17 日，衛(wèi)生部發(fā)布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》，規(guī)范中要求生產(chǎn)企業(yè)必須記錄每批藥品的生產(chǎn)全過程，記錄并調(diào)查產(chǎn)生的偏差，生成可追溯的、與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的批記錄信息，并妥善保存，便于查閱[1]。

2015 年5 月19 日，國務(wù)院發(fā)布《中國制造2025》，強(qiáng)調(diào)在食品、藥品等領(lǐng)域?qū)嵤└采w產(chǎn)品全生命周期的質(zhì)量管理和質(zhì)量追溯制度[2]。

2018 年7 月15 日，長春長生公司被指在生產(chǎn)人用凍干狂犬病疫苗過程中存在記錄造假[3]，引起社會(huì)廣泛關(guān)注，一時(shí)間人們對于藥品質(zhì)量的質(zhì)疑聲甚囂塵上。

藥品質(zhì)量的關(guān)鍵在于對生產(chǎn)過程中工藝參數(shù)的控制，每一批藥品的生產(chǎn)過程中，需要產(chǎn)生大量地需要準(zhǔn)確記錄的人、機(jī)、料、法、環(huán)、測等相關(guān)信息[4]。然而，國內(nèi)部分的藥品生產(chǎn)企業(yè)還在使用手工填表的方式記錄數(shù)據(jù)，效率十分低下，容易出錯(cuò)，難以追溯和復(fù)核審查，存在數(shù)據(jù)造假的時(shí)間和空間條件。

使用電子批記錄系統(tǒng)可以實(shí)時(shí)記錄生產(chǎn)過程中所有相關(guān)的人、機(jī)、料、法、環(huán)、測等數(shù)據(jù)，質(zhì)管部門可以對生產(chǎn)的質(zhì)量狀況進(jìn)行實(shí)時(shí)審查，真正做到了“邊生產(chǎn)邊記錄邊審查”。

1 電子批記錄系統(tǒng)概述

電子批記錄系統(tǒng)（EBR）不是簡單的文檔管理，也不僅僅是生產(chǎn)控制設(shè)備自動(dòng)采集的數(shù)據(jù)記錄，EBR 記錄了產(chǎn)品在生產(chǎn)、包裝、檢驗(yàn)、審核、放行等生產(chǎn)過程中所有涉及的“人、機(jī)、料、法、環(huán)”，并將之加工整理后以電子文檔的形式存儲(chǔ)歸檔。

電子批記錄系統(tǒng)（EBR）既可以是制造執(zhí)行系統(tǒng)（MES）的一個(gè)核心套件，也可以是一個(gè)獨(dú)立產(chǎn)品。電子批記錄系統(tǒng)主要用于記錄產(chǎn)品在整個(gè)生產(chǎn)過程中所有相關(guān)的人、機(jī)、料、法、環(huán)、測等數(shù)據(jù)，并形成可視化的報(bào)表（即：批記錄），它強(qiáng)調(diào)了批記錄的實(shí)時(shí)性、真實(shí)性、可追溯性。質(zhì)量管理部門可在任意時(shí)刻調(diào)取任意批生產(chǎn)任務(wù)的批記錄，復(fù)核生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的偏差信息，審查所有的操作記錄，從而加強(qiáng)了對生產(chǎn)現(xiàn)場的監(jiān)控和產(chǎn)品質(zhì)量的控制。

電子批記錄系統(tǒng)（EBR）通常包括以下功能模塊：

1）人員及權(quán)限管理

根據(jù)人員的角色和職能分配相應(yīng)的權(quán)限，不同的角色具有不同的權(quán)限，但一個(gè)人可以同時(shí)具有不同的角色。無權(quán)限的人無法訪問某些數(shù)據(jù)或者無法執(zhí)行某些操作。例如，張三既是操作工又是值班長，他可以進(jìn)行稱量、投料等操作，可以對其他操作工的操作進(jìn)行復(fù)核簽名，但是他無法訪問配方數(shù)據(jù)，無法修改工藝流程。

2）設(shè)備管理

生產(chǎn)過程中所使用設(shè)備是否及時(shí)清潔，是否出現(xiàn)故障，臺(tái)秤等測量設(shè)備是否經(jīng)過校準(zhǔn)等是影響產(chǎn)品質(zhì)量的重要要素。電子批記錄系統(tǒng)通過設(shè)備管理模塊，記錄設(shè)備的清潔、更新、校準(zhǔn)、維修等維護(hù)信息。

3）物料及倉庫管理

物料和成品應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)的現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。必要時(shí)，中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品也應(yīng)當(dāng)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[1]。電子批記錄系統(tǒng)通過物料管理模塊記錄物料的有效時(shí)間、復(fù)檢時(shí)間、檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、存放標(biāo)準(zhǔn)、效價(jià)等物理特性，通過倉庫管理模塊記錄物料的供應(yīng)商、生產(chǎn)商，是否經(jīng)檢驗(yàn)、檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)，是否在有效期和復(fù)檢期內(nèi)等質(zhì)量特性。

4）配方管理

電子批記錄系統(tǒng)通過配方管理模塊記錄工藝參數(shù)和物料配比。每個(gè)產(chǎn)品均有一個(gè)配方，該配方一般具有固定的物料配比。生產(chǎn)過程中，根據(jù)產(chǎn)品的目標(biāo)產(chǎn)量和配方即可計(jì)算出所需的物料量。比如，制作1kg 大米飯需要1kg 大米和1.1kg 的水，生產(chǎn)10kg 大米飯時(shí)，投入10kg 大米和11kg 水即可。

5）程序管理[5]

電子批記錄系統(tǒng)通過程序管理模塊控制生產(chǎn)的工藝過程，通常由工藝設(shè)計(jì)師編寫基于SOP 或者基于S88 標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)過程控制程序模板。程序模板中包含了完成產(chǎn)品生產(chǎn)的所有步驟，如生產(chǎn)前檢查、工藝參數(shù)下載、記錄工藝參數(shù)、操作簽名、設(shè)備選擇、物料稱量、物料集中、投料、完成后清場、物料平衡驗(yàn)證等。

6）工單管理

電子批記錄系統(tǒng)通過工單管理模塊，根據(jù)指定的程序模板和配方創(chuàng)建批生產(chǎn)指令單，調(diào)度子系統(tǒng)根據(jù)程序模板描述的操作步驟，拆分成一個(gè)個(gè)的子任務(wù)并推送給相關(guān)的操作工進(jìn)行處理。

7）設(shè)備通訊

電子批記錄系統(tǒng)通過設(shè)備通訊模塊實(shí)時(shí)采集下位機(jī)數(shù)據(jù)，形成報(bào)表。比如，生產(chǎn)中需要對保溫過程進(jìn)行監(jiān)控，要求每30min 記錄當(dāng)前的溫度和壓力數(shù)據(jù)，電子批記錄系統(tǒng)能夠自動(dòng)采集整個(gè)保溫過程的溫度和壓力數(shù)據(jù)并形成統(tǒng)計(jì)報(bào)表。

8）偏差處理[5]

批生產(chǎn)過程中會(huì)不可避免地產(chǎn)生不符合期望的偏差。電子批記錄系統(tǒng)必須記錄所有的偏差以及對偏差的處理信息；質(zhì)量管理部門對批記錄進(jìn)行審核時(shí)，需要對偏差的處理記錄進(jìn)行審核和追溯。

9）電子簽名

電子批記錄系統(tǒng)通過電子簽名確保所有與人有關(guān)的操作均有跡可循。電子簽名不僅支持單人簽名，也支持操作工/復(fù)核人簽名等多級簽名。為簡化操作工的簽名動(dòng)作，提升簽名安全性，電子批記錄系統(tǒng)還支持使用指紋等生物識別技術(shù)進(jìn)行身份驗(yàn)證。

10）物料族譜

電子批記錄系統(tǒng)可以通過產(chǎn)品或中間品追溯生產(chǎn)中涉及的原料、人員、批生產(chǎn)記錄、設(shè)備、偏差信息等，也可以通過原料追溯所有使用該原料生產(chǎn)的中間品和產(chǎn)品信息，以及生產(chǎn)中涉及的人員、批生產(chǎn)記錄、設(shè)備、偏差信息等。

11）批記錄審核

電子批記錄系統(tǒng)按照預(yù)定的簽名路徑，通知具有相關(guān)權(quán)限的人員依次對批記錄進(jìn)行審核。相關(guān)人員進(jìn)行審核時(shí)，可以查看完整的批記錄內(nèi)容、偏差信息、關(guān)鍵工藝參數(shù)等，只有通過審核的批產(chǎn)品才可放行。

2 電子批記錄系統(tǒng)在制藥行業(yè)的應(yīng)用

藥品質(zhì)量追溯體系通常涉及原料倉庫、原料藥車間、制劑車間、成品倉庫和運(yùn)輸?shù)? 個(gè)環(huán)節(jié)。因此，電子批記錄系統(tǒng)需要對藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)中涉及的所有“人、機(jī)、料、法、環(huán)、測”等信息進(jìn)行記錄和跟蹤。

2.1 原料/成品倉庫

電子批記錄系統(tǒng)需要對接部署在原料/成品倉庫的倉庫系統(tǒng)，記錄入庫原料的入庫日期、供應(yīng)商、生產(chǎn)廠家、有效期、數(shù)量、批號、復(fù)檢期等信息；記錄入庫成品的入庫日期、生產(chǎn)日期、數(shù)量、批號、有效期、復(fù)檢期等信息；記錄出庫原料/成品的出庫日期、出庫數(shù)量、批號、出庫目的等信息，如圖1 所示。

圖1 電子批記錄系統(tǒng)在原料/成品倉庫中的應(yīng)用示意圖Fig.1 Schematic diagram of the application of the electronic batch record system in the raw material/finished product warehouse

圖2 電子批記錄系統(tǒng)在原料藥車間的應(yīng)用示意圖Fig.2 Application schematic diagram of electronic batch recording system in API workshop

電子批記錄系統(tǒng)應(yīng)能實(shí)時(shí)記錄倉庫中的存儲(chǔ)條件，如溫度、濕度、原料/成品的存儲(chǔ)區(qū)域等信息。

電子批記錄系統(tǒng)還應(yīng)能對接檢驗(yàn)系統(tǒng)，獲取并記錄接收的原料/成品的檢驗(yàn)結(jié)果。

2.2 原料藥車間

原料藥車間屬于流程制造，電子批記錄系統(tǒng)需要對接部署在生產(chǎn)現(xiàn)場的DCS 系統(tǒng)，實(shí)時(shí)記錄流程制造過程中的各項(xiàng)工藝參數(shù)。

如圖2 所示，電子批記錄系統(tǒng)托管了生產(chǎn)指令的調(diào)度，由“EBR 工單管理子系統(tǒng)”創(chuàng)建并發(fā)布工單，然后由“EBR生產(chǎn)調(diào)度子系統(tǒng)”接收工單發(fā)布命令并生成一個(gè)個(gè)的待辦任務(wù)，如圖2所示的任務(wù)分別有：生成前檢查-->工藝參數(shù)下載-->DCS 自動(dòng)化控制-->采集數(shù)據(jù)-->生產(chǎn)后清場。任務(wù)間具有依賴關(guān)系，比如，必須先完成“生產(chǎn)前檢查”后，才能進(jìn)行“工藝參數(shù)下載”。操作工執(zhí)行每個(gè)任務(wù)時(shí)，電子批記錄系統(tǒng)可以實(shí)時(shí)生成電子批記錄。每個(gè)任務(wù)均可實(shí)時(shí)與“DCS 控制系統(tǒng)”進(jìn)行通訊，發(fā)送控制命令或者采集反饋數(shù)據(jù)。

電子批記錄系統(tǒng)在流程制造的每一個(gè)任務(wù)中均采用了邊執(zhí)行邊記錄的方式，因此可在任意時(shí)刻查看指定生產(chǎn)批次的電子批記錄。

2.3 制劑車間

制劑車間屬于離散制造，生產(chǎn)線通常是由各個(gè)獨(dú)立的單體設(shè)備（如制粒機(jī)、干燥機(jī)、總混機(jī)和壓片機(jī)等）組成，各個(gè)工序的設(shè)備通常處于獨(dú)立的潔凈區(qū)房間。工藝師可以通過電子批記錄系統(tǒng)創(chuàng)建指導(dǎo)操作工進(jìn)行操作的程序模板，每步操作均需進(jìn)行簽名。然后，通過“EBR 工單管理子系統(tǒng)”選擇指定的程序模板和配方來創(chuàng)建并發(fā)布工單，由“EBR 生產(chǎn)調(diào)度子系統(tǒng)”接收工單發(fā)布命令并生成一個(gè)個(gè)的待辦任務(wù)。

如圖3 所示，電子批記錄系統(tǒng)生成了“生產(chǎn)前檢查”“稱量”“選擇設(shè)備”“投料”“總混”“保溫”“壓片”“干燥”等任務(wù)。每個(gè)任務(wù)均按照標(biāo)準(zhǔn)的操作規(guī)程執(zhí)行，每個(gè)任務(wù)執(zhí)行完成時(shí)均需要進(jìn)行簽名確認(rèn)；每個(gè)任務(wù)執(zhí)行時(shí)，電子批記錄系統(tǒng)均可以實(shí)時(shí)生成電子批記錄。

針對潔凈區(qū)環(huán)境的應(yīng)用場景，可將電子批記錄系統(tǒng)部署在PAD 等移動(dòng)設(shè)備上，操作工可以在移動(dòng)設(shè)備上執(zhí)行任務(wù)。操作工可以使用移動(dòng)設(shè)備的條碼掃描功能，通過掃描條碼的方式來減少輸入操作。比如“生產(chǎn)前檢查”時(shí)，掃描房間二維碼確認(rèn)房間是否清潔；“選擇設(shè)備”時(shí)，掃描設(shè)備條碼確認(rèn)設(shè)備是否可用；“稱量”時(shí)，掃描臺(tái)秤條碼確認(rèn)臺(tái)秤是否已經(jīng)校準(zhǔn)；“投料”時(shí)，掃描物料條碼確認(rèn)物料信息。

電子批記錄系統(tǒng)在離散制造的任務(wù)中采用了邊操作邊記錄的方式，不僅規(guī)范了操作工的行為，更可在任意時(shí)刻查看指定生產(chǎn)批次的電子批記錄。

2.4 運(yùn)輸管理

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定：物料和產(chǎn)品的運(yùn)輸應(yīng)當(dāng)能夠滿足其保證質(zhì)量的要求，對運(yùn)輸有特殊要求的，其運(yùn)輸條件應(yīng)當(dāng)予以確認(rèn)。對不符合貯存和運(yùn)輸要求的退貨，應(yīng)當(dāng)在質(zhì)量管理部門監(jiān)督下予以銷毀[1]。

圖3 電子批記錄系統(tǒng)在制劑車間的應(yīng)用示意圖Fig.3 Application schematic diagram of electronic batch recording system in preparation workshop

電子批記錄系統(tǒng)應(yīng)能夠記錄物料和產(chǎn)品在運(yùn)輸過程中的環(huán)境數(shù)據(jù)，如溫濕度變化、光線變化、震動(dòng)變化、運(yùn)輸時(shí)長等。

電子批記錄系統(tǒng)可在物料裝載運(yùn)輸車時(shí)，記錄運(yùn)輸車的識別碼和人員信息，通過在運(yùn)輸車內(nèi)配置溫濕度傳感器、光敏傳感器、震動(dòng)傳感器、GPS 定位系統(tǒng)等，實(shí)時(shí)采集相關(guān)數(shù)據(jù)并通過GPRS 通信模塊遠(yuǎn)程發(fā)送回電子批記錄系統(tǒng)，完成對運(yùn)輸過程中的質(zhì)量監(jiān)測記錄。

3 電子批記錄系統(tǒng)在制藥行業(yè)中的應(yīng)用特點(diǎn)

1）按操作步驟記錄。制藥生產(chǎn)流程中大部分任務(wù)都是需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牟僮鞑襟E的，電子批記錄系統(tǒng)需要確保按操作步驟記錄生產(chǎn)流程中涉及的“人、機(jī)、料、法、環(huán)、測”等信息。

2）實(shí)時(shí)記錄。操作工每進(jìn)行一次操作，電子批記錄系統(tǒng)均立即進(jìn)行記錄；電子批記錄系統(tǒng)還可以實(shí)時(shí)監(jiān)測并記錄生產(chǎn)過程中的設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)信息和環(huán)境監(jiān)測信息，從而確保了記錄數(shù)據(jù)的精確性、真實(shí)性、實(shí)時(shí)性。

3）實(shí)時(shí)審查。電子批記錄系統(tǒng)實(shí)時(shí)記錄的特性可以對正在生產(chǎn)中的批產(chǎn)品生成批記錄，因此可以對當(dāng)前批產(chǎn)品的生產(chǎn)流程和質(zhì)量狀況進(jìn)行實(shí)時(shí)審查。

4）便捷安全的電子簽名。制藥生產(chǎn)中的所有與質(zhì)量相關(guān)的操作均需要電子簽名的，操作工大部分的操作就是確認(rèn)數(shù)據(jù)，然后簽名。因此，需要方便快捷的電子簽名，電子批記錄系統(tǒng)提供了指紋識別等生物識別模式，通過識別指紋即可驗(yàn)證身份進(jìn)行簽名，避免了密碼的輸入動(dòng)作，減少了密碼泄露的風(fēng)險(xiǎn)。

5）詳細(xì)的權(quán)限控制。對每個(gè)批記錄的使用者可分配不同的權(quán)限，僅具有權(quán)限的人員才能進(jìn)行相應(yīng)的操作，如進(jìn)入系統(tǒng)，電子簽名、審查、放行等。

6）完善的移動(dòng)前端。制藥生產(chǎn)中有許多生產(chǎn)車間對環(huán)境要求很嚴(yán)格，不方便配置PC 機(jī)，需要在功能完善的PAD 上操作批生產(chǎn)指令。

7）多批同時(shí)生產(chǎn)。企業(yè)為了提高生產(chǎn)效能，同一個(gè)生產(chǎn)線上需要支持多批次同時(shí)生產(chǎn)，多批次間不能相互影響。

8）設(shè)備競爭問題。多批同時(shí)生產(chǎn)時(shí)不可避免地會(huì)有設(shè)備競爭的問題，正在使用的設(shè)備不能被另一個(gè)批次使用。

9）強(qiáng)大的批記錄查詢功能。需要根據(jù)產(chǎn)品、時(shí)間、批號、物料、操作人、復(fù)核人、偏差、關(guān)鍵工藝參數(shù)、檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)結(jié)果等多維度提取批記錄。

4 電子批記錄系統(tǒng)的發(fā)展前景

藥品質(zhì)量追溯體系要求能夠追溯藥品的整個(gè)生命周期，包括物料的采購與存儲(chǔ)、生產(chǎn)過程、成品存儲(chǔ)、運(yùn)輸?shù)拳h(huán)節(jié)。然而，藥品質(zhì)量問題可能還受原料的生長環(huán)境、藥品經(jīng)營等環(huán)節(jié)的影響。未來的電子批記錄系統(tǒng)可能會(huì)向藥品生產(chǎn)的兩端進(jìn)行延伸和對接，向上加強(qiáng)對原料的質(zhì)量控制，如關(guān)注原料的種植質(zhì)量，對原料的種子質(zhì)量、土壤環(huán)境、氣候環(huán)境等進(jìn)行記錄；向下加強(qiáng)對成品經(jīng)營銷售時(shí)的質(zhì)量管理，比如將《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》納入電子批記錄系統(tǒng)的業(yè)務(wù)范圍之內(nèi)。