劉菲婷 孟凡良

上皮性卵巢癌是婦科惡性腫瘤中處理最為棘手的腫瘤之一，雖然大多數(shù)患者對初級治療有反應(yīng)，但仍有高達(dá)70%的復(fù)發(fā)率［1］，腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移是卵巢癌最常見的轉(zhuǎn)移途徑，其中主要以腹膜轉(zhuǎn)移的形式出現(xiàn)［2］。針對原發(fā)性晚期卵巢癌的治療目前比較成熟，通常是盡量滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合以鉑類為主的化療，而對于復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者的處理目前尚存在爭議。部分患者需要行二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（secondary cytoreductive surgery，SCS）或全身化療（systemic chemotherapy）的方法進(jìn)行治療，但仍然無法達(dá)到治愈的效果［3］。近年來，隨著抗血管生成藥物（例如貝伐單抗、貝伐珠單抗）及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（polyadenosine diphosphate ri?bose polymerase，PARP）抑制劑（例如奧拉帕利、奧拉帕利）等新靶向藥物的應(yīng)用，為延長復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的生存時間提供了新的有效方法［4］。

一、PARP抑制劑在復(fù)發(fā)性卵巢癌中的應(yīng)用

抑制DNA修復(fù)途徑是治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的一種策略。乳腺癌1號（breast cancer type 1，BRCA）蛋白功能的降低減少了雙鏈DNA斷裂的修復(fù)機(jī)會，這些腫瘤細(xì)胞必須依賴其他途徑來修復(fù)DNA 的損傷，尤其是PARP 途徑，它可以通過檢測單鏈斷裂并激活相關(guān)效應(yīng)蛋白來啟動DNA 的修復(fù)。因此，PARP在單鏈DNA斷裂的修復(fù)當(dāng)中起著堿基切除修復(fù)和復(fù)制叉穩(wěn)定的作用［5］。抑制PARP 會導(dǎo)致單鏈斷裂的積累，而單鏈斷裂的積累又會導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂的積累。此外，PARP 抑制劑可以在單鏈斷裂位點捕獲PARP1和PARP2，從而抑制DNA 復(fù)制［6］。BRCA1和BRCA2基因突變存在于大約15%的高級別漿液性上皮性卵巢癌中［7］。已有研究表明，在高級別漿液性上皮性卵巢癌的婦女中，生殖細(xì)胞和體細(xì)胞中BRCA1和BRCA2突變的幾率是19%到30%，而這其中接近50%有同源重組缺陷［8］。因此，PARP 抑制劑在BRCA突變患者中具有很好的研究前景。

目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已經(jīng)批準(zhǔn)三種PARP 抑制劑用于治療復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌。其中，奧拉帕利和盧卡帕利可用于復(fù)發(fā)性BRCA突變卵巢癌及鉑類藥物治療后復(fù)發(fā)性鉑敏感性卵巢癌的治療，尼拉帕利對后者的治療也有一定的效果［9］。

1.PARP抑制劑治療復(fù)發(fā)性卵巢癌

PARP 抑制劑的抗腫瘤效果是在對復(fù)發(fā)性卵巢癌的研究中被發(fā)現(xiàn)的。2014年，奧拉帕利被批準(zhǔn)用于BRCA突變的晚期卵巢癌，主要依據(jù)是多個實體腫瘤和生殖系統(tǒng)腫瘤BRCA1或BRCA2突變患者的多中心Ⅱ期臨床研究。奧拉帕利的批準(zhǔn)主要基于對298例惡性或疑似惡性生殖系統(tǒng)BRCA突變相關(guān)癌癥患者的開放、非隨機(jī)臨床實驗，其中包括193 例卵巢癌患者。患者每天口服奧拉帕利兩次，每次400 mg，直到病情進(jìn)展或?qū)χ委煵荒褪転橹?。實驗結(jié)果顯示：卵巢癌組、乳腺癌組、胰腺癌組和前列腺癌組的中位無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）分別為7 個月、3.7 個月、4.6 個月和7.2 個月，6 個月無進(jìn)展的比例分別為54.6%、29.0%、36.4%和62.5%，中位生存率分別為16.6 個月、11 個月、9.8 個月和18.4 個月。該研究表明，在針對生殖系統(tǒng)BRCA1/2突變腫瘤的研究中，腫瘤對奧拉帕利的反應(yīng)與腫瘤類型無明顯相關(guān)性，無論組織器官來源如何，均具有抗腫瘤活性。PARP 抑制劑可以在BRCA1/2突變生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中應(yīng)用［10］。

目前，對符合上述FDA 批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)的患者，可以同時使用奧拉帕利或盧卡帕利。治療方案的選擇取決于醫(yī)生對患者情況的評估，包括患者對藥物副作用的耐受度及相關(guān)臨床試驗的結(jié)論。目前，尚無相關(guān)研究比較奧拉帕利與盧卡帕利在復(fù)發(fā)性卵巢癌中的療效。

2.復(fù)發(fā)卵巢癌癌中PARP抑制劑的維持治療

2017年FDA首次批準(zhǔn)奧拉帕利用于復(fù)發(fā)性高級別漿液性卵巢癌患者的維持治療，其主要理論依據(jù)是2016 年NOVA/ENGOT-OV16 發(fā)表的實驗數(shù)據(jù)，這是一項Ⅲ期、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照試驗，研究對象為復(fù)發(fā)性、鉑敏感性、高級別漿液性卵巢癌患者。553 例患者被納入研究，并隨機(jī)以2∶1 的比例給予尼拉帕利和安慰劑進(jìn)行治療，主要觀測節(jié)點為PFS。在553 例入組患者中，有203 例患者在BRCA突變隊列中（其中138 例為尼拉帕利，65 例為安慰劑），有350 例患者在非BRCA突變隊列中（其中234 例為尼拉帕利，而116 例為安慰劑）。與安慰劑組相比，尼拉帕利組患者的無進(jìn)展生存期中位數(shù)顯著更長，在553 例入組患者中，有203 例在BRCA突變隊列中（其中138 例為尼拉帕利，65 例為安慰劑），有350 例患者在非BRCA突變隊列中（其中234 例為尼拉帕利，而116 例為安慰劑）。與安慰劑組相比，尼拉帕利組患者的無進(jìn)展生存期中位數(shù)顯著更長，尼拉帕利組中報告的最常見的3 級或4 級不良事件是血小板減少癥（占33.8%），貧血（占25.3%）和中性粒細(xì)胞減少（占19.6%），可以通過調(diào)整劑量來控制［11］。

此外，奧拉帕利被FDA 批準(zhǔn)用于對鉑類藥物化療完全或部分反應(yīng)的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者的維持治療，這主要建立在一項Ⅱ期試驗的數(shù)據(jù)之上。2012年，在一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期試驗中，有265 名鉑類敏感性、復(fù)發(fā)性、高級別漿液性卵巢癌患者接受了治療，研究證明使用奧拉帕利的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者PFS 有顯著改善［12］。但在2016 年發(fā)表的隨訪數(shù)據(jù)中并沒有顯示總體生存率有顯著改善［13］。2017年，奧拉帕利用于維持治療中的卵巢癌Ⅲ期試驗納入了BRCA1或BRCA2基因突變的鉑敏感性高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌患者，參與者之前至少接受過兩種化療方案，并且對最近的治療方案有完全或部分的反應(yīng)?；颊唠S機(jī)以2:1 的比例接受奧拉帕利或安慰劑治療，主要終點是PFS，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受奧拉帕利治療的女性PFS 明顯長于接受安慰劑的女性（19.1 個月vs5.5 個月），生活質(zhì)量指標(biāo)無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。在藥物副作用方面，奧拉帕利組中罹患3 級或更高級別貧血的患者更常見，但3 級或更高級別的中性粒細(xì)胞減少癥或血小板減少癥在兩組中沒有明顯差異［14］。

2017 年，《柳葉刀·腫瘤學(xué)》上發(fā)表了關(guān)于盧卡帕利作為維持治療藥物的相關(guān)研究。這是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，研究對象為高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌患者。參與者之前至少接受過兩種鉑類藥物治療方案，并且對最后一次治療有部分或完全的反應(yīng)。無論BRCA突變狀況如何，患者均被納入研究，但隨機(jī)化的分層是根據(jù)BRCA1/BRCA2突變與否?；颊弑浑S機(jī)分為兩組，分別為盧卡帕利組和安慰劑組，治療必須在最后一劑鉑類藥物化療后8 周內(nèi)開始，主要結(jié)局指標(biāo)為PFS。與安慰劑組相比，盧卡帕利的中位PFS 顯著改善（10.8 個月vs5.4 個月）?；谇捌谂R床研究數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA于2018年批準(zhǔn)盧卡帕利用于對鉑類化療有完全或部分反應(yīng)的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的維持治療［15］。

3.PARP抑制劑聯(lián)合治療

鑒于PARP 抑制劑單獨應(yīng)用在延長患者生存中的效果，有研究開展了PARP 抑制劑聯(lián)合其他藥物在復(fù)發(fā)卵巢癌中的療效評估。奧拉帕利與脂質(zhì)體多柔比星聯(lián)合應(yīng)用于Ⅰ期試驗表明，兩者的聯(lián)合應(yīng)用是可耐受的，參與試驗的44 名患者中有28 名卵巢癌患者，發(fā)現(xiàn)最大耐受劑量時25%（3/12）鉑耐藥患者和71.4%（10/14）鉑敏感患者有完全或部分的反應(yīng)［16］。此后，Kummar S等在卵巢癌的隨機(jī)Ⅱ期試驗中研究了維利帕利聯(lián)合口服環(huán)磷酰胺的療效。他們發(fā)現(xiàn)藥物聯(lián)合應(yīng)用并不明顯優(yōu)于單獨口服環(huán)磷酰胺，并且由于缺乏改善療效的方案，該研究被提前終止［17］。此外，有一項隨機(jī)Ⅱ期試驗評估了卡鉑、紫杉醇和奧拉帕利的聯(lián)合應(yīng)用，之前接受最多三種藥物治療的、對鉑敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者被納入研究，隨機(jī)分為卡鉑/紫杉醇/奧拉帕利組和卡鉑/紫杉醇組。主要結(jié)果是PFS，患者不需要有BRCA突變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)含奧拉帕利組PFS 明顯延長，中位數(shù)分別為12.2個月和9.6個月，這種差異在BRCA突變的亞組中更為明顯［18］。

Matulonis UA 等最近發(fā)表了一項關(guān)于PI3K 通路抑制劑BKM120 聯(lián)合奧拉帕利的I 期研究。這項研究包括46 名卵巢癌患者（其中26 位患者對鉑耐藥）和24名乳腺癌患者。在有BRCA突變的28名卵巢癌患者中，29%患者有部分反應(yīng)，46%患者病情達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。而在BRCA野生型的8 名卵巢癌患者中也觀察到了治療反應(yīng)，分別有12%和62%的患者有部分反應(yīng)或病情穩(wěn)定［19］。

抗血管生成藥物西地尼布與奧拉帕利聯(lián)合用于復(fù)發(fā)性高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌的隨機(jī)Ⅱ期研究中，有90 名女性隨機(jī)參與試驗，按BRCA突變狀態(tài)（突變型vs野生型vs未知）進(jìn)行分層，中期分析發(fā)現(xiàn)，與單獨接受奧拉帕利治療組的PFS（9 個月）相比，聯(lián)合治療組的PFS（17.7 個月）明顯改善。值得注意的是，在評估BRCA野生型或未知患者的亞分析中，聯(lián)合用藥的PFS 為16.5 個月，而奧拉帕利單獨用藥的PFS為5.7個月。這種PFS差異明顯大于BRCA突變的患者（聯(lián)合治療PFS19.4個月vs奧拉帕利治療16.5個月）［20］。

4.PARP抑制劑的前景

PARP 抑制劑在治療卵巢癌中具有應(yīng)用前景。首先，在已經(jīng)受益于PARP 抑制的人群中，必須使PARP 抑制劑才可以獲得更好的療效。但是，在治療前需要充分評估患者的情況，尋找更好的生物標(biāo)志物、最優(yōu)組合或新的用藥方法，來保持對PARP抑制劑的敏感性。其次，針對藥物容易產(chǎn)生耐藥的問題，尋找克服PARP 抑制劑耐藥性的方法。最后，必須尋找更加有效的預(yù)防措施來應(yīng)對PARP 抑制劑所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，確?；颊吣軌蛟趹?yīng)用PARP 抑制劑期間內(nèi)接受合適的藥物劑量。這些問題的解決將為PARP 抑制劑在復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療上提供更好的應(yīng)用前景。

二、聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星

Blake EA 等對鉑敏感性復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者接受聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星（pegylated liposomal doxorubicin，PLD）維持治療的患者進(jìn)行回顧性分析，其主要觀察指標(biāo)是鉑敏感性復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者化療后PLD 維持治療的PFS，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中位PFS 為14.5 個月，中位隨訪時間為30.5 個月，開始PLD 維持后的總生存期為51.2 個月，患者出現(xiàn)的藥物毒性反應(yīng)主要包括黏膜炎、口腔炎、掌跖感覺異常和骨髓抑制等，3 級毒性事件很少（20%），沒有4～5級毒性事件發(fā)生［21］。雖然PLD 長期耐受性良好，但已有多篇報道在PLD 維持治療的患者中，部分患者有口腔鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生［22］?？偟膩碚f，對鉑敏感的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者，可以選用PLD 作為新型靶向藥物，但應(yīng)該慎重評估藥物的毒副作用。

三、抗血管生成藥物、抗代謝藥物及腹腔熱灌注化療的應(yīng)用

貝伐單抗是一種抑制血管內(nèi)皮生長因子a 的單克隆抗體，自2013年起，日本已經(jīng)將貝伐單抗與其他聯(lián)合應(yīng)用于卵巢癌的抗癌治療方案中。Ⅲ期OCEANS 試驗比較了單獨化療與化療聯(lián)合貝伐單抗治療鉑敏感性復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效。其中，對照組給予吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療，實驗組給予卡鉑聯(lián)合貝伐單抗治療。結(jié)果表明，采用卡鉑聯(lián)合貝伐單抗治療后，PFS 明顯改善。中位PFS 在實驗組為12.4個月，對照組為8.4個月［23］。

美國國家癌癥研究所進(jìn)行了一項針對9 例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者接受了細(xì)胞腫瘤減滅術(shù)聯(lián)合腹腔內(nèi)高溫化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的治療和隨訪的描述性研究。納入對象標(biāo)注為為狀態(tài)良好、肝腎功能正常的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者。隨訪過程中，有2 例死亡，1 例復(fù)發(fā)，6例患者過程順利，中位隨訪時間為39 個月（29 個月到47 個月），總體生存中位數(shù)為42 個月。然而，這類治療需要進(jìn)一步的評估和更大規(guī)模的研究，以便更好地評估潛在的益處和可能的并發(fā)癥［24］。

四、小結(jié)與展望

雖然卵巢癌的化療經(jīng)典方案在過去十年中沒有太大的變化，但作為后續(xù)維持治療和靶向治療目前正在研發(fā)中，這種的新型治療主要針對患者的分子標(biāo)志或遺傳亞群，這就使的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者的治療方案有了更多選擇。當(dāng)涉及到鉑類化療復(fù)發(fā)卵巢癌復(fù)發(fā)情況下的維持治療時，抗血管生成藥物、PARP抑制劑和PLD等都是可供選項。

考慮到復(fù)發(fā)性卵巢癌選擇治療方案的復(fù)雜性。在選擇最佳治療方案時，必須考慮患者的身體因素和家庭因素，如復(fù)發(fā)情況、身體狀態(tài)、藥物毒性、分子結(jié)構(gòu)、既往治療反應(yīng)、經(jīng)濟(jì)水平、家庭情況等多個方面。隨著對上皮性卵巢癌分子機(jī)制認(rèn)識的不斷深入，新的治療方法也將不斷發(fā)展。例如，目前正在研究的PD-1/PD-L1 抑制劑等免疫調(diào)節(jié)劑，可能在復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌的治療中發(fā)揮作用。此外，隨著新型藥物的不斷涌現(xiàn)，臨床醫(yī)生應(yīng)該更加傾向于通過臨床試驗來獲取最重要的臨床數(shù)據(jù)和結(jié)論，并且通過調(diào)整治療方法和選擇治療方案實現(xiàn)療效的不斷改善，從而為復(fù)發(fā)性卵巢癌患者取得最大的生存獲益。