朱 亮， 陳幼祥

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 南昌 330006

遠端膽管狹窄(distal biliary strictures, DBS)是臨床較為常見的膽管病變，病因可為良性疾病，也可為惡性疾病。盡管目前DBS主要采用消化內(nèi)鏡技術(shù)處理，但仍對其缺乏全面認(rèn)識，在診斷(包括影像學(xué)和病理學(xué))以及治療(包括適應(yīng)證、操作方法選擇以及預(yù)后)等方面尚有未解決的問題?；诖?，近日亞洲胰膽疾病介入治療專家小組通過文獻回顧以及國際專家討論發(fā)布了《遠端膽管狹窄內(nèi)鏡管理的國際共識意見》[1]。筆者對共識意見中的一些重點內(nèi)容進行梳理及解讀，以期為臨床實踐提供參考。

1 共識制訂方法

本共識意見由亞洲膽胰疾病介入治療專家小組擬定。專家小組通過搜索Medline、Cochrane library 以及 Embase等數(shù)據(jù)庫，擬定臨床問題，網(wǎng)絡(luò)討論修改，面對面會議進一步討論和修訂，所有與會專家投票表決通過了若干項共識推薦意見。將所有推薦意見按照參考文獻[2]的方法進行證據(jù)水平、推薦力度劃分高(A)、中(B)、低(C)、極低(D)證據(jù)水平，推薦強度分為強推薦和弱推薦，個別意見因證據(jù)不足或仍存在爭議，未給出推薦強度。

2 DBS的定義

目前，關(guān)于DBS的文獻報道較多，對其解剖學(xué)定義也各有不同。本共識意見將DBS定義為肝外膽管遠端1/2的狹窄。

3 共識意見解讀

3.1 診斷 DBS的診斷依賴于膽管狹窄的病因、患者的臨床特征、肝臟生化指標(biāo)和(或)斷層成像(如CT、MRI)(證據(jù)水平D，強推薦)。首先應(yīng)詳細(xì)采集病史并仔細(xì)行體格檢查，如既往有惡性疾病病史，出現(xiàn)無痛性黃疸伴有Courvoisier征以及相應(yīng)的肝酶受損，則提示惡性膽管狹窄可能。CA19-9有助于胰腺癌和膽管癌的診斷，但敏感度低，也存在假陽性可能。IgG4水平升高有助于診斷自身免疫性胰腺炎所致DBS。共識推薦行侵入性手術(shù)之前應(yīng)采用增強CT或MRI對DBS患者進行初步評估。增強CT或MRI有助于對腫塊的檢測、定性并確定惡性病變是否可手術(shù)切除(證據(jù)水平A，強推薦)。有關(guān)獲取組織病理的最佳方法，共識意見推薦在需要膽道引流的情況下，應(yīng)嘗試在經(jīng)內(nèi)鏡逆行膽胰管造影術(shù)(ERCP)引導(dǎo)下獲取組織病理；當(dāng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫塊或ERCP引導(dǎo)下獲取組織病理失敗時，首選超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺吸引活檢術(shù)(EUS-FNA)(證據(jù)水平A，強推薦)。如患者需要行膽道引流，可考慮在ERCP操作過程中進行組織病理學(xué)診斷。ERCP引導(dǎo)下組織病理獲取的常規(guī)方法包括細(xì)胞刷檢和經(jīng)乳頭膽管內(nèi)活檢。薈萃分析[3]顯示，兩者診斷的特異度較好，均可達99%以上，但敏感度低，均未超過50%。膽管狹窄的病因也可能影響診斷率。內(nèi)源性狹窄和外源性狹窄ERCP引導(dǎo)下組織取樣的準(zhǔn)確度分別為81.8%和67.8%，兩者有統(tǒng)計學(xué)差異[4]。由于大多數(shù)DBS可導(dǎo)致阻塞性黃疸或者膽管炎，因此，需要經(jīng)乳頭膽道引流緩解癥狀。共識意見推薦在ERCP操作過程中行經(jīng)乳頭膽管活檢，后置入膽管支架引流，而當(dāng)該法不能診斷或者不需要早期膽道引流時，推薦使用EUS-FNA進行病理診斷，尤其合并腫塊時。EUS-FNA相較于CT或MRI對胰腺腫塊診斷的敏感度和特異度均更高。研究[5]報告顯示，ERCP放置膽管支架后并不會影響EUS-FNA的診斷率。值得一提的是，EUS和ERCP可在一次操作中完成，在EUS-FNA提供高敏感度的組織病理學(xué)診斷的同時，可立即行ERCP實現(xiàn)膽道引流。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，目前對DBS有更為先進的內(nèi)鏡檢查技術(shù)。共識意見推薦使用經(jīng)口膽道鏡 (per-oral cholangioscopy,POCS)和膽管腔內(nèi)超聲檢查(intraductal ultrasonography,IDUS)可能有助于DBS的定性(證據(jù)水平C，弱推薦)。有研究[6]顯示，POCS引導(dǎo)下活檢敏感度和準(zhǔn)確度均較細(xì)胞刷檢和常規(guī)活檢鉗活檢顯著升高。共識意見推薦在考慮POCS之前應(yīng)優(yōu)先行EUS-FNA，因為后者在胰腺腫塊所致外源性狹窄中有更好的診斷率。IDUS的優(yōu)勢在于對膽管狹窄定性的同時可觀察膽管周圍淋巴結(jié)，有利于疾病的分期并探討能否行外科手術(shù)治療。然而，有關(guān)IDUS和POCS的大多數(shù)研究所涉及的膽管狹窄都同時包含肝門部和遠端膽管，因而無法具體評估它們在DBS中的作用。據(jù)報道[7]，基于探針的共聚焦激光內(nèi)鏡檢查可在ERCP操作中提供體內(nèi)成像，可用于診斷不明原因的膽管狹窄，但由于研究人員之間無法達成共識以及成本昂貴，其在臨床實踐中的作用仍未確定。

3.2 內(nèi)鏡引流 并非所有的DBS患者都需要膽道引流。對于自身免疫性胰腺炎或淋巴瘤所致黃疸患者，通過藥物治療有希望完全緩解，則可能不需要膽道引流。膽道引流有多種方式可供選擇：手術(shù)旁路、經(jīng)皮經(jīng)肝膽道引流(percutaneous transhepatic biliary drainage, PTBD)、ERCP經(jīng)乳頭路徑或EUS引導(dǎo)下的膽道引流(EUS-guided biliary drainage, EUS-BD)。一般認(rèn)為內(nèi)鏡下膽道引流侵入性較小，患者生存質(zhì)量高，且無液體或電解質(zhì)丟失。共識意見推薦對膽管炎或膽道梗阻的患者采用內(nèi)鏡下膽道引流(證據(jù)水平A，強推薦)。當(dāng)有膽道引流指征時，ERCP支架置入術(shù)是首選方案，其適應(yīng)證在良性和惡性病因之間有所不同：對于良性膽管狹窄(benign biliary stricture, BBS)，如膽管術(shù)后瘢痕狹窄以及慢性胰腺炎合并膽管狹窄，ERCP置入膽管支架有利于緩解膽汁淤積并可擴張狹窄段。而對于手術(shù)無法切除的惡性膽管狹窄(malignant biliary stricture, MBS)患者，內(nèi)鏡膽道支架置入術(shù)的作用主要是緩解膽道梗阻，屬于姑息性治療。因此，共識意見推薦內(nèi)鏡下支架置入術(shù)是良性膽管狹窄的主要治療方法，而對于手術(shù)無法切除的惡性膽管狹窄，內(nèi)鏡下支架置入是首選治療方法(證據(jù)水平A，強推薦)。然而，ERCP操作中有10%存在膽管插管困難，其ERCP相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險也更高[8]。此外，如存在十二指腸梗阻或者手術(shù)后解剖結(jié)構(gòu)改變，則ERCP在技術(shù)上可能不具備可行性，長期以來對于這部分患者PTBD一直是備選的非內(nèi)鏡引流方法，但其創(chuàng)傷較大，存在膽汁和電解質(zhì)丟失、穿刺部位疼痛等缺點，而EUS-BD則克服了上述的缺點，是一種侵入性較小的治療方法。因此，共識意見推薦ERCP經(jīng)乳頭支架置入術(shù)是膽道引流的主要手段，當(dāng)無法行ERCP時，EUS-BD是一種備選方案(證據(jù)水平A，強推薦)。需注意的是，EUS-BD可能出現(xiàn)膽漏和支架移位等不良事件，需由經(jīng)驗豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師完成。當(dāng)EUS-BD技術(shù)不成熟時，建議仍將PTBD作為ERCP失敗后的標(biāo)準(zhǔn)治療。共識意見推薦當(dāng)技術(shù)條件允許時，在以下情況下可選擇EUS-BD進行膽道引流：(1)ERCP失??；(2)手術(shù)后解剖結(jié)構(gòu)改變；(3)膽管插管困難(證據(jù)水平B，強推薦)。

3.3 BBS的處理 目前，內(nèi)鏡治療被認(rèn)為是BBS的一線治療方案，其與手術(shù)和經(jīng)皮路徑相比更安全，療效更好，且侵入性更小。研究[9]顯示，僅球囊擴張或者放置單根塑料支架不足以治療BBS，置入多根塑料支架是標(biāo)準(zhǔn)治療方法。最近研究[10]表明，單根全覆膜自膨脹式金屬支架(self-expandable metallic stents, SEMS)治療BBS與置入多根塑料支架相比成功率相似，但操作次數(shù)少，操作時間短。需注意的是，治療結(jié)束后應(yīng)按計劃移除全覆膜SEMS(一般為4～6個月)，以防止覆膜的降解以及增生性組織向內(nèi)生長造成支架堵塞。綜上所述，共識意見推薦治療BBS患者可選擇多根塑料支架或單根全覆膜SEMS(證據(jù)水平A，強推薦)。

相較于塑料支架，SEMS口徑更大且一般來說通暢期更長。在BBS中，覆膜SEMS優(yōu)于非覆膜SEMS，因為覆膜SEMS在膽管狹窄解除后可移除。然而，支架移位是覆膜SEMS的短板，共識意見推薦使用部分覆膜SEMS或具有特殊防移位設(shè)計的全覆蓋SEMS以降低移位風(fēng)險(證據(jù)水平C，弱推薦)。

3.4 MBS的處理 有研究[11]表明，對于胰腺癌所致MBS擬行早期手術(shù)的患者行術(shù)前膽道引流，圍手術(shù)期并發(fā)癥增加。而當(dāng)計劃行新輔助化療或預(yù)計手術(shù)會延期時，患者合并膽管炎的風(fēng)險增加，應(yīng)行內(nèi)鏡下膽管支架置入。關(guān)于選擇支架的種類，在手術(shù)延期或行新輔助化療的MBS患者置入塑料支架可能過早出現(xiàn)堵塞，而全覆膜SEMS較塑料支架擁有更長的支架通暢期，圍手術(shù)期不良事件發(fā)生率更低，干預(yù)次數(shù)更少，成本-效益也更高[12-13]。因此，共識意見不建議外科手術(shù)前常規(guī)行膽道引流，膽道引流僅適用于存在膽管炎、計劃進行新輔助化療或預(yù)計手術(shù)會延期的患者(證據(jù)水平A，強推薦)。對于術(shù)前需要內(nèi)鏡膽道引流或者手術(shù)無法切除的MBS患者，單根SEMS優(yōu)于單根塑料支架(證據(jù)水平A，強推薦)。SEMS可分為覆膜SEMS和非覆膜SEMS，目前的隨機對照臨床試驗(RCT)對于兩者有效性和安全性的分析結(jié)果仍有爭論，但針對胰腺癌所致MBS，有多項RCTs[14-16]結(jié)果一致顯示，覆膜SEMS較非覆膜SEMS通暢期更長，而兩者不良事件發(fā)生率相當(dāng)。因此，共識意見認(rèn)為對于手術(shù)無法切除的胰腺癌患者，覆膜SEMS可能優(yōu)于非覆膜SEMS(證據(jù)水平B，強推薦)。

有關(guān)化療對膽管支架預(yù)后影響的數(shù)據(jù)有限。從理論上講，化療引起的中性粒細(xì)胞減少可導(dǎo)致細(xì)菌過度生長并繼發(fā)膽管炎，化療還可能導(dǎo)致腫瘤縮小，膽道狹窄部分緩解，從而導(dǎo)致支架移位。有研究[17]表明，對手術(shù)無法切除的胰腺癌患者，吉西他濱化療并不增加SEMS支架堵塞等相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，但支架移位率升高。因此，共識意見認(rèn)為化療似乎不會增加膽管支架堵塞的風(fēng)險，但可能會增加支架移位的風(fēng)險(證據(jù)水平C，無推薦)。

據(jù)報道[18]，進展期胰腺癌大約30%合并MBS和胃流出道梗阻(gastric outlet obstruction, GOO)，即膽管和十二指腸雙狹窄。對于這部分患者以往多采用雙旁路手術(shù)，但手術(shù)創(chuàng)傷極大，而內(nèi)鏡干預(yù)侵入性小，且同樣能夠有效緩解梗阻。內(nèi)鏡治療步驟大致為：首先在導(dǎo)絲引導(dǎo)下置入十二指腸支架，待支架充分?jǐn)U張狹窄段使得十二指腸鏡可順利通過后再行膽管支架置入術(shù)，但在十二指腸支架存在的情況下行ERCP膽管支架置入在技術(shù)上存在難度。目前越來越多的證據(jù)[19-20]顯示，EUS-BD是合并MBS和GOO患者的備選治療方案。因此，共識意見推薦內(nèi)鏡下膽管和十二指腸雙金屬支架置入術(shù)是外科手術(shù)無法切除的膽管和十二指腸雙狹窄患者的治療選擇，而對于十二指腸已經(jīng)留置支架的患者，EUS-BD是一種有前景的治療方式(證據(jù)水平C，弱推薦)。

隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，近年來出現(xiàn)了多種針對MBS的新型內(nèi)鏡輔助治療方法。共識意見推薦膽管內(nèi)光動力療法(intra-ductal photodynamic therapy, PDT)、射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation, RFA)以及藥物洗脫膽管支架(drug eluting biliary stent, DEBS)可作為MBS的內(nèi)鏡輔助治療方法(3種輔助治療的證據(jù)水平分別為B、C、D，均為弱推薦)。PDT主要用于膽管癌患者，主要步驟是首先采用對腫瘤組織具有親和力的光敏劑，然后用特定波長的光進行膽管內(nèi)腫瘤選擇性照射，光與光敏劑之間的相互作用可形成氧自由基，進而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。據(jù)報道[21-22]，PDT可延長支架通暢期，提高患者生活質(zhì)量和生存期，主要缺點是10%患者可能發(fā)生全身光敏反應(yīng)。膽管內(nèi)RFA主要用于支架置入前對腫瘤的局部消融，可提高置入支架的通暢性，而患者生存期與PDT治療類似，但成本-效益更好，且不良反應(yīng)少，避免了患者的全身光敏反應(yīng)，也有報道[23-24]，RFA也可改善組織向內(nèi)生長或過度生長所致的支架堵塞。藥物洗脫支架通過包被于金屬支架表面的聚合物攜帶藥物，當(dāng)支架置入病變部位后，藥物從聚合物涂層中通過洗脫方式有控制地釋放而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，其已廣泛應(yīng)用于冠狀動脈疾病。近年來越來越多的研究將非血管性載藥支架應(yīng)用于膽道惡性梗阻的治療中，支架表面的抗腫瘤藥物通過單純擴散至膽管黏膜及黏膜下層, 使腫瘤微環(huán)境藥物濃度達到最大, 降低非腫瘤區(qū)域的藥物毒性。同時, 通過支架表面的抗腫瘤藥物抑制腫瘤細(xì)胞增殖、黏膜增生, 降低腫瘤向內(nèi)生長的風(fēng)險, 增加支架通暢率[25]。目前，對DEBS研究最廣泛的是紫杉醇洗脫支架，其已在細(xì)胞和動物實驗[26-27]中證實安全有效。然而，有關(guān)紫杉醇洗脫支架的臨床研究非常有限。有研究[28]證實，紫杉醇載藥覆膜支架可安全應(yīng)用于人體，但與普通覆膜支架相比，支架的通暢時間和患者生存時間均無明顯差異。近期亦有研究[29]證實，索拉非尼洗脫支架具有抑制膽管癌細(xì)胞增殖、侵襲及血管生成的作用。

3.5 支架置入相關(guān)不良事件和隨訪 內(nèi)鏡下支架置入的不良事件包括胰腺炎、膽囊炎、非阻塞性膽管炎、出血、潰瘍、穿孔及支架堵塞或移位等。支架堵塞可能與腫瘤因素相關(guān)(如腫瘤內(nèi)生長、過度生長)，也可能與非腫瘤因素(如膽泥、黏膜增生、食物繼發(fā)感染、膽道扭曲等)有關(guān)，這些因素均可使支架失效，進而導(dǎo)致膽管炎，患者出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛、黃疸，即Chacot三聯(lián)征，甚至發(fā)展成休克、中樞神經(jīng)抑制等Reynolds五聯(lián)征，危及生命。這種支架置入后出現(xiàn)黃疸和(或)膽管炎復(fù)發(fā)稱為復(fù)發(fā)性膽道梗阻(recurrent biliary obstruction, RBO)。預(yù)防和發(fā)現(xiàn)早期RBO，并及時行醫(yī)療干預(yù)至關(guān)重要。有關(guān)支架置入后的內(nèi)鏡干預(yù)共識意見提出了兩個方案，即按計劃內(nèi)鏡干預(yù)和按需內(nèi)鏡干預(yù)。所有的BBS患者均可按計劃更換或移除支架。對于已置入塑料支架的MBS患者，如無法進行密切的臨床隨訪和(或)預(yù)期壽命大于3個月，也可考慮按計劃更換支架。按需內(nèi)鏡干預(yù)是置入SEMS的MBS患者隨訪的首選策略。已置入塑料支架的MBS患者如果能進行密切的臨床隨訪和(或)患者的預(yù)期壽命少于3個月，也可以考慮按需更換支架。按需內(nèi)鏡干預(yù)的前提是臨床的密切隨訪，包括門診就診、詳細(xì)的體格檢查以及肝功能和影像學(xué)檢查(如腹部平片可評估支架位置以及膽道是否積氣，如不存在膽道積氣，則提示可能存在支架堵塞)。需要強調(diào)的是，如無法做到臨床隨訪或患者不了解膽管炎的臨床表現(xiàn)且復(fù)診不及時，則不建議采用按需內(nèi)鏡干預(yù)，因為干預(yù)不及時會導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。因此，共識意見推薦對于BBS患者，推薦按計劃更換或移除支架(證據(jù)水平C，弱推薦)。對于已置入SEMS的MBS患者，可按需進行內(nèi)鏡干預(yù)(證據(jù)水平C，弱推薦)；對于置入塑料支架的MBS患者，可按計劃或按需進行內(nèi)鏡干預(yù)(證據(jù)水平C，弱推薦)。如留置膽管支架的患者發(fā)生膽管炎的表現(xiàn)則可能提示RBO，需及時進行內(nèi)鏡干預(yù)(證據(jù)水平C，強推薦)。

膽管支架置入后如患者出現(xiàn)腹痛，應(yīng)注意排除支架相關(guān)的延遲并發(fā)癥，包括支架堵塞、移位，也可合并膽道梗阻、急性胰腺炎、消化道穿孔等。共識意見推薦留置膽管支架的患者出現(xiàn)無法解釋的腹痛應(yīng)考慮采用CT評估病情(證據(jù)水平C，弱推薦)。CT能夠準(zhǔn)確定位膽管支架，確定是否存在膽管擴張，同時檢測膽道積氣(如無膽道積氣提示支架堵塞可能)以及腹腔或腹膜后游離氣體(提示消化道穿孔可能)的敏感度高。增強CT可以更好地確定支架與周圍器官和血管的位置關(guān)系，并可顯示除了支架失效以外引起腹痛的其他病因(如血管栓塞所致的腸系膜缺血)。相比于CT，腹部平片敏感度太低，并且無法檢測到腹膜后穿孔，因此不推薦。如果常規(guī)的影像檢查未確定腹痛的病因，則需要考慮支架相關(guān)的黏膜潰瘍可能，應(yīng)行內(nèi)鏡檢查。

當(dāng)出現(xiàn)RBO以及支架堵塞、移位等相關(guān)并發(fā)癥時，應(yīng)該盡快移除或更換支架(證據(jù)水平C，強推薦)。移除SEMS，特別是非覆膜SEMS在技術(shù)上可能很困難。當(dāng)非覆膜SEMS因腫瘤內(nèi)生長發(fā)生堵塞時，建議在其腔內(nèi)置入覆膜SEMS(支架內(nèi)套支架技術(shù))。對于完全堵塞的覆膜SEMS，最好的處理方式就是將其移除并置入新的覆膜SEMS，不建議采用支架內(nèi)套支架技術(shù)或者用球囊清理。如前述，全覆膜SEMS是BBS的治療選擇之一，而非覆膜SEMS可能因膽管壁組織過度增生穿過支架網(wǎng)孔導(dǎo)致支架堵塞，非覆膜SEMS置入一周后就可能很難移除，因此，BBS的治療不推薦使用非覆膜SEMS。共識意見建議如在BBS患者體內(nèi)誤置非覆膜SEMS，應(yīng)考慮盡快內(nèi)鏡下移除(證據(jù)水平C，強推薦)。如無法移除可考慮采用在非覆膜SEMS中套全覆膜SEMS的方法避免非覆膜SEMS短期內(nèi)出現(xiàn)堵塞。

4 總結(jié)和展望

隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，目前內(nèi)鏡治療已成為BBS的一線治療方法以及MBS的主要姑息性治療方案。較傳統(tǒng)的手術(shù)治療，通過消化內(nèi)鏡置入膽管支架治療DBS具有創(chuàng)傷小、患者恢復(fù)快、可反復(fù)進行的優(yōu)點。更值得一提的是，在DBS治療前可通過內(nèi)鏡下刷檢、活檢、POCS以及IDUS等內(nèi)鏡診斷技術(shù)明確DBS的性質(zhì)，為之后治療方案的選擇提供寶貴的病理學(xué)依據(jù)。但目前，DBS仍存在一些問題有待進一步明確，如大多數(shù)研究POCS和IDUS在膽管狹窄中的應(yīng)用都同時包含肝門部和遠端膽管，POCS和IDUS在DBS診斷中的具體作用如何？在手術(shù)無法切除的MBS中，覆膜SEMS和非覆膜SEMS相比較，有效性、安全性、成本-效應(yīng)比如何？如何開發(fā)新型的覆膜SEMS以降低其移位和堵塞的風(fēng)險？對比傳統(tǒng)的內(nèi)鏡治療，新型內(nèi)鏡輔助治療方法對DBS治療有效性和安全性如何？這些問題都需要今后更多的RCT研究進一步探討。