磁共振成像技術(shù)在非酒精性脂肪性肝病肝脂肪定量中的應(yīng)用

2020-12-14 10:37陸倫根

臨床肝膽病雜志 2020年6期

穆容，陸倫根

上海交通大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，上海 200025

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) 是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，疾病譜包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、NASH相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。隨著生活方式和飲食習(xí)慣的改變，NAFLD已成為中國(guó)乃至全球慢性肝病的首要病因，其全球患病率約為25%，中國(guó)城市人口患病率已達(dá)到27%[2]。在排除過(guò)量飲酒等其他病因后，臨床上可通過(guò)彌漫性肝細(xì)胞脂肪變的影像學(xué)或組織學(xué)證據(jù)診斷NAFLD、評(píng)估肝脂肪變性程度[3]。肝脂肪變性程度與肝細(xì)胞炎癥損傷及纖維化密切相關(guān)，是診斷疾病、評(píng)估病情、預(yù)測(cè)并發(fā)癥和肝外疾病風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)[4]。肝活組織檢查是定量檢測(cè)脂肪變性程度的金標(biāo)準(zhǔn)，但存在侵入性、取樣誤差、觀(guān)察者誤差、可重復(fù)性差等缺點(diǎn)。超聲檢查、CT和MRI等影像學(xué)技術(shù)也已被應(yīng)用于NAFLD的臨床診斷與研究中。腹部超聲和CT作為經(jīng)典檢查手段應(yīng)用廣泛，但對(duì)肝輕度脂肪變?cè)\斷的靈敏度和特異度不高，且無(wú)法準(zhǔn)確定量[3]。基于瞬時(shí)彈性超聲(FibroScan和FibroTouch)的受控衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter, CAP)能夠檢出5%以上的肝脂肪變，可較準(zhǔn)確區(qū)分輕度與中-重度肝脂肪變，但對(duì)輕度脂肪肝定量檢測(cè)的可靠性相對(duì)較差[5]。MRI具有安全無(wú)創(chuàng)、準(zhǔn)確性高、穩(wěn)定性好、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，諸多研究證實(shí)了其在肝脂肪變性評(píng)估與定量中的作用，歐洲肝病學(xué)會(huì)也肯定了磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy, MRS)、MRI質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(proton density fat fraction, PDFF)與組織活檢的一致性[6]。本文就MRI在NAFLD肝脂肪定量的研究進(jìn)展作一綜述。

1 脂肪抑制技術(shù)

常規(guī)SE序列掃描時(shí)，正常肝組織的T1WI和T2WI表現(xiàn)為均勻的中等信號(hào)，信號(hào)強(qiáng)度異常升高提示肝內(nèi)脂肪含量增加，但其對(duì)輕度脂肪變不敏感，且無(wú)法準(zhǔn)確量化脂肪。通過(guò)脂肪抑制技術(shù)對(duì)其處理可獲得壓脂后圖像，進(jìn)而計(jì)算出脂肪信號(hào)強(qiáng)度在組織中的占比即脂肪分?jǐn)?shù)(fat fraction, FF)，得到肝脂肪含量。常用的脂肪抑制技術(shù)主要有頻率選擇飽和法與短時(shí)反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列。Cotler等[7]研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)頻率選擇飽和法獲得的FF與組織活檢得到的脂肪含量高度相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為0.93，提示該方法可用于脂肪定量。但該方法受磁場(chǎng)強(qiáng)度及均勻度影響大，局部磁場(chǎng)不均勻會(huì)導(dǎo)致脂肪抑制失敗。短時(shí)反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列有更好的脂肪抑制效果，且對(duì)場(chǎng)強(qiáng)和磁場(chǎng)勻度要求不高，但特異性低，對(duì)脂肪的量化分析結(jié)果可靠性較低[8]。

2 化學(xué)位移編碼成像技術(shù)(chemical-shift-encodedMRI, CSE-MRI)

不同分子中的同一原子核因所處化學(xué)環(huán)境不同，周?chē)碾娮釉泼芏燃捌帘涡?yīng)存在差異，進(jìn)而產(chǎn)生不同的局部磁場(chǎng)強(qiáng)度，導(dǎo)致共振頻率偏移的現(xiàn)象稱(chēng)為化學(xué)位移?；诖嗽?， CSE-MRI采集不同回波時(shí)間的磁共振圖像，將共振頻率差異轉(zhuǎn)換為信號(hào)差異，通過(guò)相應(yīng)數(shù)學(xué)模型可換算出對(duì)應(yīng)化合物的含量。臨床上最常用的CSE-MRI是水脂分離法，最早是由Dixon提出的兩點(diǎn)式Dixon技術(shù)，或稱(chēng)同反相位法。根據(jù)化學(xué)位移原理，脂肪和水分子的氫質(zhì)子回波存在獨(dú)立而明確的頻率差異。兩點(diǎn)式Dixon技術(shù)假設(shè)主磁場(chǎng)均勻，采集兩個(gè)特定回波時(shí)間下的信號(hào)，分別獲得脂肪與水質(zhì)子的同相位(in-phase, IP)和反相位(out-of-phase， OP)圖像，測(cè)量?jī)烧咝盘?hào)強(qiáng)度(signal intensity, SI)可計(jì)算出基于信號(hào)強(qiáng)度的脂肪分?jǐn)?shù)FF=|SIIP-SIOP|/(2SIIP)，進(jìn)而得到肝脂肪含量。該方法能夠測(cè)定肝細(xì)胞內(nèi)異常堆積的甘油三酯含量，且不受膽固醇、神經(jīng)鞘磷脂、磷脂等干擾，F(xiàn)F與組織學(xué)顯著相關(guān)，敏感度和特異度也較高，但只適用于小于50%的肝脂肪變性，且受靜磁場(chǎng)不均勻性、鐵沉積所致的T2*衰減等影響較大。三點(diǎn)式Dixon技術(shù)在兩點(diǎn)式的基礎(chǔ)上多采集一個(gè)同相位回波信號(hào)，能一定程度上矯正T2*衰減，獲得信號(hào)強(qiáng)度和相位信息，得到基于復(fù)雜信息的FF，測(cè)量范圍為0～100%的脂肪變。但上述方法獲得的FF易受多種混淆因素影響，包括T1誤差、T2*衰減、脂質(zhì)多峰性、噪聲誤差、J耦聯(lián)效應(yīng)、渦電流、磁場(chǎng)差異等，其準(zhǔn)確性和可重復(fù)性不足以成為肝脂肪定量的可靠指標(biāo)廣泛應(yīng)用于臨床和科研[9]。

通過(guò)采集更多回波，使用更先進(jìn)的采集方式和優(yōu)化后處理算法可有效降低誤差。當(dāng)混淆因素的影響被最小化時(shí)，甘油三酯和水分子信號(hào)強(qiáng)度能夠直接反映二者質(zhì)子含量，此時(shí)可得到PDFF，即組織中脂肪質(zhì)子密度與總質(zhì)子密度的比值，從而準(zhǔn)確、定量的表示組織的脂肪含量。有研究者[10]采用非對(duì)稱(chēng)采集技術(shù)和迭代最小二乘水脂分離算法對(duì)三點(diǎn)式Dixon技術(shù)進(jìn)行改良，設(shè)計(jì)出IDEAL(iterative decomposition of water and fat with echo asymmetry and least squares estimation)。IDEAL能減少磁場(chǎng)差異干擾，并得到感興趣區(qū)域(region of interest, ROI)純水像和純脂肪像信號(hào)強(qiáng)度值與肝臟PDFF。研究證明，IDEAL獲得的PDFF與肝組織活檢相關(guān)性良好，且已在NAFLD相關(guān)疾病的評(píng)估中有所應(yīng)用。采集更多回波也可以提高數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，但需要更長(zhǎng)的采集時(shí)間和更復(fù)雜的設(shè)備，六回波序列具有較高的準(zhǔn)確性與可行性[11]，在近期研究中使用較多，且逐漸出現(xiàn)一些商業(yè)化序列，如GE的IDEAL-IQ、飛利浦的mDixon等。IDEAL-IQ又稱(chēng)T2*修正梯度多回波水脂分析脂肪定量技術(shù)，在IDEAL基礎(chǔ)上運(yùn)用多回波信號(hào)的變化去除干擾并對(duì)混淆因素進(jìn)行矯正，測(cè)得的肝脂肪含量更接近真實(shí)值。這些六回波序列縮短了檢測(cè)時(shí)間，具有較高分辨率，能矯正多種混淆因素，使MRI信號(hào)強(qiáng)度為組織中質(zhì)子密度所決定。

大量數(shù)據(jù)證實(shí)，MRI-PDFF與組織活檢、MRS及肝甘油三酯高度相關(guān)，敏感度和特異度均較高，能夠客觀(guān)、準(zhǔn)確的量化肝脂肪含量[12]。MRI-PDFF 診斷 NAFLD 脂肪變分級(jí)的閾值分別為：6.5%、17.5%、22.2%，對(duì)應(yīng)組織活檢的5%、33%、66%。與組織活檢或腹部超聲相比，MRI-PDFF具有無(wú)創(chuàng)，成功率高，取樣誤差小，不受人為因素、檢查時(shí)刻、患者飲食和病理生理因素影響等優(yōu)點(diǎn)，可提供全肝各部位的脂肪含量信息，且在不同場(chǎng)強(qiáng)、不同廠(chǎng)商的MRI儀器及不同重建方法間具有很好的一致性[13]。Noureddin等[14]發(fā)現(xiàn)與組織活檢相比，MRI-PDFF對(duì)肝脂肪含量的增減更敏感，能作為連續(xù)變量客觀(guān)評(píng)價(jià)肝脂肪含量變化，可作為臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)[15]。現(xiàn)在許多NAFLD的藥物研發(fā)已將MRI-PDFF作為療效的縱向隨訪(fǎng)指標(biāo)。此外，Patel 等[16]證明肝MRI-PDFF相對(duì)下降29%與NASH組織學(xué)反應(yīng)有關(guān)，或可作為NASH治療反應(yīng)標(biāo)志物。Ajmera等[17]發(fā)現(xiàn)高PDFF者肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，可通過(guò)MRI-PDFF預(yù)測(cè)NAFLD的進(jìn)展。借助CSE-MRI，研究者們還發(fā)現(xiàn)肝脂肪并非均勻分布，肝臟不同區(qū)域的平均PDFF值和變異度不同，其中右葉的平均PDFF較高且變異度較小[18]，且NAFLD患者的肝脂肪分布與正常人有差異[19]，治療后肝臟各區(qū)域脂肪含量的變化也不同[20]。這些研究對(duì)于探尋NAFLD的病因、發(fā)病機(jī)制、疾病發(fā)展過(guò)程和治療方案有著一定意義。

然而MRI-PDFF的測(cè)量受限于目前的MRI技術(shù)，對(duì)于不能配合呼吸及身體有金屬物植入等情況者不適用，且對(duì)MRI設(shè)備的軟硬件配置有一定要求，檢測(cè)成本較高。有新的研究[21]顯示MRI-PDFF的準(zhǔn)確性可能會(huì)受到纖維化和嚴(yán)重脂肪變性的影響，更適用于較輕的NAFLD患者。近期還有文獻(xiàn)[22]提示不同的序列和儀器間MRI-PDFF再現(xiàn)性不高，縱向隨訪(fǎng)時(shí)建議使用相同的序列和成像儀。

3 MRS分析

MRS是目前唯一能無(wú)創(chuàng)性活體檢測(cè)組織生化、代謝物的成像方法。其原理是通過(guò)射頻脈沖激勵(lì)被檢物質(zhì)的原子核，產(chǎn)生磁共振信號(hào)轉(zhuǎn)換為頻率在化合物固有的波譜位置上顯示。研究[23]表明無(wú)論是正常人群還是脂肪肝患者，MRS測(cè)量肝脂肪含量準(zhǔn)確性、可重復(fù)性均很高，對(duì)肝脂肪變性的診斷最接近于肝臟病理檢查。

MRS在肝臟研究方面應(yīng)用較多的是磷譜和氫譜，磷譜能評(píng)估復(fù)雜的能量代謝，多應(yīng)用于肝硬化、脂肪性肝炎、梗阻性黃疸等，氫譜能夠評(píng)估肝甘油三酯含量，現(xiàn)多用氫質(zhì)子磁共振波譜成像(1H-MRS)定量肝脂肪。1H-MRS是一種能夠精準(zhǔn)量化動(dòng)物和人肝脂肪含量的非侵入性方法，與組織活檢具有良好的一致性和相關(guān)性[24]。根據(jù)水和脂肪的氫質(zhì)子共振頻率不同，1H-MRS不僅可以觀(guān)察脂肪肝時(shí)肝臟脂質(zhì)代謝變化，還可觀(guān)察到水峰、脂肪峰，直接比較脂肪峰和水峰面積可獲得FF。但與基于MRI的量化技術(shù)一樣，在MRS中考慮混淆因素后獲得PDFF更能準(zhǔn)確的表示組織內(nèi)脂肪含量[25]。

研究[26]表明，MRS-PDFF可有效診斷肝臟輕度脂肪變，能分辨出1%的脂肪變化，對(duì)脂肪含量的微小變化比組織活檢更敏感。1H-MRS能夠精準(zhǔn)檢測(cè)活體組織代謝及病理生理變化，具有低變異性和組織學(xué)高相關(guān)性，其結(jié)果不受肝硬化、鐵沉積、高脂飲食等影響，可取代組織活檢作為NAFLD診斷金標(biāo)準(zhǔn)[6]。MRS現(xiàn)常應(yīng)用于流行病學(xué)和觀(guān)察性研究，以及作為MRI-PDFF、CAP等量化肝脂肪方法的評(píng)價(jià)指標(biāo)[27]。Cao等[28]通過(guò)MRS-PDFF、CT得到的肝臟體積密度計(jì)算了肝內(nèi)脂肪的總質(zhì)量。他們還發(fā)現(xiàn)模型動(dòng)物肝臟密度與肝內(nèi)水占比是相對(duì)穩(wěn)定的數(shù)值，在正常小鼠和脂肪肝小鼠中無(wú)明顯差異，提示使用1H-MRS和CT無(wú)創(chuàng)計(jì)算肝內(nèi)總脂肪量具有可能。

雖然MRS被認(rèn)為是定量評(píng)估肝脂肪最準(zhǔn)確的非侵入性工具，但其空間覆蓋范圍有限，無(wú)法避免采樣誤差，且掃描時(shí)間長(zhǎng)，后續(xù)處理復(fù)雜，對(duì)設(shè)備和操作人員要求高，難以在臨床上廣泛使用[6]。

4 彌散加權(quán)成像(diffusionweightedimaging, DWI)

DWI是磁共振功能成像的一種，通過(guò)反映水分子的運(yùn)動(dòng)來(lái)體現(xiàn)組織生理及病理狀態(tài)。DWI的表觀(guān)彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)主要反映水分子運(yùn)動(dòng)能力，可以定性定量反應(yīng)組織病理變化[29]。當(dāng)肝脂肪變程度大于5%時(shí)，ADC顯著降低，與肝脂肪含量呈負(fù)相關(guān)[30]，其原理主要是脂肪變性使肝細(xì)胞體積增大，細(xì)胞間隙減小，導(dǎo)致水分子擴(kuò)散受限。但ADC受血流灌注、炎癥和纖維化影響較大，不能準(zhǔn)確量化肝臟脂肪。

擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)在DWI的基礎(chǔ)上從多個(gè)方向施加擴(kuò)散梯度場(chǎng)，可以度量擴(kuò)散的大小及方向性，準(zhǔn)確反映組織與水分子之間相互作用時(shí)的結(jié)構(gòu)環(huán)境。Lee等[31]發(fā)現(xiàn)除了ADC外，DTI的各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy, FA)也與脂肪含量相關(guān)。磁共振擴(kuò)散峰度成像(diffusional kurtosis imaging, DKI)是DTI技術(shù)的擴(kuò)展，除了可得到常規(guī)DTI、DWI的信息外，還可以產(chǎn)生峰度信息，反映生物組織中水分子非高斯擴(kuò)散特性。Li等[32]進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NAFLD的進(jìn)展與DKI平均擴(kuò)散峰度(mean kurtosis, MK)呈正相關(guān)，與平均擴(kuò)散率(mean diffusion，MD)和ADC均呈負(fù)相關(guān)，單純脂肪變的肝臟ADC、MD低于正常組，F(xiàn)A、MK高于正常組，并且與DWI相比，DKI可以更準(zhǔn)確地區(qū)分NASH和單純脂肪變。然而，目前DTI與DKI應(yīng)用于NAFLD肝脂肪變的研究較少，相關(guān)參數(shù)易受肝纖維化影響，與脂肪變程度的關(guān)系還需更多實(shí)驗(yàn)探索。

體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion, IVIM)是基于傳統(tǒng)DWI進(jìn)一步分析組織內(nèi)分子運(yùn)動(dòng)情況的技術(shù)，可同時(shí)描述水分子的真性擴(kuò)散及毛細(xì)血管微循環(huán)灌注的假性擴(kuò)散，較ADC能更真實(shí)評(píng)估組織情況，可定量研究組織灌注對(duì)DWI采集信號(hào)的影響。Joo等[33]發(fā)現(xiàn)NAFLD兔的灌注分?jǐn)?shù)f明顯低于正常組，隨著NAFLD嚴(yán)重程度的增加，f進(jìn)一步降低。Murphy等[34]對(duì)89例NAFLD患者行肝活檢和IVIM檢查，認(rèn)為f主要與纖維化有關(guān)，真實(shí)水分子擴(kuò)散系數(shù)D與肝脂肪變性程度負(fù)相關(guān)，且未發(fā)現(xiàn)ADC與任何組織學(xué)特征相關(guān)。Shin等[35]對(duì)123例懷疑肝脂肪變性或纖維化的兒童進(jìn)行IVIM檢查，發(fā)現(xiàn)肝脂肪含量與f呈正相關(guān)，肝硬度與假性擴(kuò)散系數(shù)D*呈負(fù)相關(guān)，D和ADC與肝脂肪含量無(wú)明顯相關(guān)性。IVIM目前在肝腫瘤和纖維化研究中運(yùn)用較多，它存在空間分辨率低，易受儀器、人為因素和生物學(xué)因素的影響等局限性，在肝脂肪變?cè)u(píng)估中的作用需要更多的數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證。

5 小結(jié)與展望

在磁共振技術(shù)中，脂肪抑制技術(shù)和DWI可用于定性評(píng)估肝脂肪，但目前還不能準(zhǔn)確量化，尚需進(jìn)一步研究與改進(jìn)。MRS是最精準(zhǔn)的量化肝脂肪的技術(shù)，被認(rèn)為是磁共振技術(shù)中的金標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)在常作為肝脂肪定量的評(píng)價(jià)指標(biāo)，卻存在人員儀器要求高、后續(xù)處理復(fù)雜等局限性，只能讀取有限的肝臟區(qū)域，且存在操作誤差。CSE-MRI獲得的PDFF被證實(shí)與組織學(xué)、MRS有高度一致性，敏感度和特異度均較高，能夠客觀(guān)、準(zhǔn)確的量化肝脂肪含量，具有無(wú)創(chuàng)、誤差小、操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，有良好的再現(xiàn)性，現(xiàn)已大量應(yīng)用于臨床與研究。CSE-MRI的一些商業(yè)序列能獲得整個(gè)肝臟的PDFF并形成PDFF圖像，可讀取任意ROI區(qū)域的脂肪含量，但選取哪些區(qū)域、多大采樣面積最有臨床意義，目前并沒(méi)有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，包括肝穿刺活檢、MRS、CAP也是經(jīng)驗(yàn)性的選取采樣位置，期待未來(lái)能夠通過(guò)全肝的PDFF分布獲得相應(yīng)規(guī)律。